CN105163718B - 通过耳麻醉脑神经治疗疾病的方法 - Google Patents

Abstract

在此披露用于治疗多种疾病的方法，该方法包括执行迷走神经、面神经、三叉神经或舌咽神经或其组合的耳麻醉。包含一种镇痛剂和一种麻醉剂的一种药用组合物被施用至需要这种治疗的一位受试者的一个耳道。还提供了可用于所传授方法中的多种组合物。

Description

通过耳麻醉脑神经治疗疾病的方法

相关申请及交叉引用

本申请要求2013年5月3日提交并且享有该申请日的优先权的托马斯M.克鲁斯(Thomas M.Crews)的美国临时申请号61/819,023的权益和优先权。本说明书、附图以及美国临时申请号的61/819,023的完整披露出于所有目的通过具体引用结合在此。

技术领域

本披露涉及用于通过耳麻醉第五对脑神经(三叉神经)、第七对脑神经(面神经)、第九对脑神经(舌咽神经)以及第十对脑神经(迷走神经)治疗多种疾病的方法。

背景技术

迷走神经、又称脑神经X，是十二对脑神经中的第十对并且是这些脑神经中最长的。在离开延髓锥体与小脑下脚之间的髓质时，迷走神经延伸穿过颈静脉孔，随后进入颈内动脉与颈内静脉之间上起颅底下至颈部、胸部以及腹部的颈动脉鞘，其中迷走神经促进内脏的神经支配。图1和图2中示出迷走神经的解剖结构。

在离开颈静脉孔时，迷走神经形成颈静脉神经节和结状神经节或迷走神经上神经节和下神经节。颈静脉神经节由来自舌咽神经的岩神经节的多根纤丝联合。当迷走神经从颈静脉窝的侧壁进入乳突小管时，迷走神经的耳支还具有来自第十对的颈静脉神经节和舌咽神经的岩神经节的连接。轻抚颞骨，迷走神经的耳支离开鼓乳裂并分裂成两条支路；一条结合耳后神经，并且另一条分布至耳朵后面的皮肤以及外听道(external acousticmeatus)后部。

迷走神经将关于身体器官的状态的感觉信息传送至中枢神经系统。迷走神经中近似80％的神经纤维是将内脏的状态传达至大脑的传入或感觉神经，而剩余的20％是传出或功能神经。

迷走神经负责调节许多身体机能，包括但不限于呼吸、言语、出汗、在呼吸过程中促进喉头打开的保持、监测和调节心脏跳动以及消化胃中的食物，连同许多其他生理机能。

因此，操纵迷走神经并随后改变其正常生理机能可以对与迷走神经调节相关联的各式各样的人类微恙具有深刻影响。然而，本领域中可供用于改变迷走神经的机能的目前程序具有高度侵略性。这些当前程序经常依赖于将人造机械装置植入一位患者的身体内。除了是具有高度侵略性的外科手术之外，这些方法是非常昂贵的。

例如，美国食品与药品管理署在20世纪90年代之末认可用于治疗部分癫痫发病的被称为迷走神经刺激(VNS)的一种手术。VNS作为一项外科手术被执行以将一个起搏器样装置安装至经受癫痫发作的一位受试者。植入一位患者的颈部区域内的该装置用于发送多个轻微电脉冲穿过迷走神经。该装置是用电池作电源的，并且具有一个电脉冲发生器。在该装置被植入之后，具有绝缘塑料的多个电极由该患者的颈部上的皮肤下面进入迷走神经中。通过每隔几秒打开并随后关闭，脉冲被设定成交替地操作。

研究人员还开始调查在肥胖患者的胃中利用这些起搏器样装置以阻断迷走神经的机能、以便抑制食欲的可能性。同样，这些程序具有高度侵略性并且涉及将人造装置植入一位患者的身体内。

一些外科医师甚至已执行迷走神经切断手术已治疗肥胖症。在这些程序中，外科医师完全切断一位患者的迷走神经。虽然这些程序成功地允许这些受试者减少体重，但是应当明白，这种侵略性的且永久的外科手术对于许多患者来说是有问题的。

第七对脑神经或面神经是十二对脑神经中的一对(参见图3)。第七对脑神经或面神经这样命名是因为其主要机能是向面部的肌肉供应运动神经支配。第七对脑神经或面神经所神经支配的其他肌肉是颈阔肌、二腹肌的后腹以及镫骨肌。面神经的感觉和副交感部分在中间神经中行进并提供以下组成部分：(1)到舌头前三分之二的味觉；(2)到泪腺、鼻和鼻窦、口腔的粘液腺以及下颌下和舌下唾液腺的分泌和血管舒缩纤维；以及(3)来自外耳道和耳朵后面的多个区域的皮肤感觉脉冲。还应当认为，从中间神经到蝶腭神经节、到鼻和副鼻窦的粘膜和黏膜下层的一个副交感脉冲确定它们的静脉容量和堵塞水平。

第七对脑神经的副交感部分的起点在脑干中的涎核中并且进入与面神经的运动分支分开的内听道。邻近膝神经节，副交感部分与面神经结合。这些纤维通过岩浅大神经离开膝神经节，并且由大岩深神经联合以形成翼管神经或翼管的神经，在此处，它们一起向前移动至蝶腭神经节神经中的突触。它们在那里对眼睛、鼻、鼻窦、腭、咽以及唾液腺提供副交感神经支配。膝神经节经由迷走神经的耳支及其与第七对脑神经的连接来接收来自外耳道(external auditory canal)的一般躯体传入纤维。膝神经节中的一般躯体感觉传入纤维突触。

三叉神经或第五脑神经是十二对脑神经中的第五对并且是所有这些脑神经中最大的(参见图4)。三叉神经或第五脑神经是面部、头皮、耳道、黏膜以及头部的其他内部结构的感觉大神经。三叉神经或第五脑神经还起到咀嚼肌的运动神经支配的功能并且含有多根本体感受纤维。三叉神经或第五脑神经进一步利用其不同支路运载来自大脑的硬脑膜的感觉神经支配。第五对脑神经是相当广泛的。感觉主核从脑桥延伸至上脊髓。该核接收其来自新月形神经节、又称三叉神经节或加塞氏神经节的传入纤维。三叉神经节含有用于其三个主分支的感觉纤维的胞体。三叉神经节接收三大感觉分支：眼分支、上颌分支以及下颌分支。这些感觉根纤维向后离开神经节以将它们的插入物传到脑桥中。

舌咽神经、又称脑神经，是十二对脑神经中的第九对，被称为鼓室神经并且既具有感觉纤维又具有分泌纤维(参见图5和图6)。该神经是一根混合的感觉和运动神经。感觉部分由向咽的黏膜以及舌头的扁桃体区域和后面供应知觉的躯体传入纤维组成。舌咽神经从脑干开始的浅表起点在位于橄榄体与下脚之间的沟中的三个或四个根丝附近。舌咽神经通过颈静脉孔离开头骨并且向前在颈内动脉与颈内静脉之间延伸。在离开颈静脉孔时，舌咽神经形成一对神经节肿大：上或颈静脉神经节和下或岩神经节。神经节含有神经的这些感觉纤维的胞体。第九对神经与迷走神经或第十对脑神经、面神经以及交感神经节交通。

舌咽神经具有五个相异的一般机能：(1)运动(主要的内脏传出神经)供应茎突咽肌；(2)内脏运动(一般内脏传出神经)提供腮腺的副交感神经支配；(3)内脏感觉(一般内脏传入神经)运载来自颈动脉窦和颈动脉体的内脏感觉信息；(4)一般感觉(一般躯体传出神经)提供来自外耳皮肤、鼓膜内表面、上咽以及舌头的后三分之一的一般感觉信息。并且(5)主要的感觉(主要的传入神经)提供来自舌头的后三分之一、包括轮廓乳头的味觉知觉。

因此，医学界非常需要不依赖于通过多种侵略性外科手术或人造装置改变迷走神经或其他脑神经的机能的、治疗迷走神经和其他脑神经相关联的疾病的方法。确切地，本领域非常需要非侵略性的、安全的、有效的且经济的、改变迷走神经和其他脑神经的机能的多种程序。

发明内容

在不同的实施例中，本发明提供了一种安全且非侵略性程序，通过该程序治疗与第五对脑神经(三叉神经)、第七对脑神经(面神经)、第九对脑神经(舌咽神经)以及第十对脑神经(迷走神经)相关联的许多人类疾病及其症状。本披露提供了一种不依赖于一项侵略性的且昂贵的外科手术的扰乱神经的正常生理机能的方法。所披露的这些方法能够“阻断”经由三叉神经、面神经、舌咽神经或迷走神经传输传入和传出两种信号。这种阻断在神经上传导信号是通过一项局部耳麻醉程序来实现，一种药用组合物借助该局部耳麻醉程序被施用至一位受试者的耳道。这些神经的皮耳麻醉以及它们与它们对应神经节的特别靠近的接近度和关系允许调整它们的机能。正是该机能调整导致调整特殊疾病过程的表现。

在一个示例性实施例中，本披露提供了一种用于治疗一种疾病的多种症状的方法，包括：将包含i)一种镇痛剂和(ii)一种麻醉剂的一种药用组合物局部施用至一位受试者的耳道。在一个实施例中，该镇痛剂是选自下组的至少一种吡唑啉酮衍生物，该组由以下各项组成：氨基安替比林、安乃近、安替比林、氨基比林以及异丙安替比林。在一个优选实施例中，该镇痛剂是安替比林。在一个实施例中，该麻醉剂是选自下组的至少一项，该组由以下各项组成：苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、普罗卡因、奴佛卡因、丙美卡因、地卡因、丁卡因、阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、狄布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因，及其药学上可接受的衍生物。在一个优选实施例中，该麻醉剂是苯佐卡因。

通过所披露的方法论可治疗的疾病是众多的。与受特定神经神经支配的一个器官或身体组织相关联的任何疾病神经潜在地可以通过本发明方法治疗。特别提及通过本发明方法可治疗的以下疾病：哮喘、神经原性咳嗽、癔球症、痉挛性发声困难、胃食管返流疾病以及肥胖症。本发明方法还适用于治疗扁桃体切除术后或腺样体切除术后咽痛或口咽痛。

在又一个实施例中，由所披露的方法论可治疗的疾病包括但不限于：心脏疾病、突发性(孤立性)(迷走神经)心房颤动、反射性收缩性晕厥、直立性心动过速综合征(POTS)、过度呕反射、食管性吞咽困难、呕吐、恶心、吞咽痛、食管痛、食管神经痛、胃炎、消化不良、胆囊疾病、胆囊炎痛、腹痛、食管动力障碍或食管动力不良、痉挛性结肠、胰腺痛或痉挛、小儿疝气、直肠痉挛和痛、膀胱痉挛(膀胱过动症)、间质性膀胱炎、痛经、早产、骨盆痛、慢性骨盆痛、慢性前列腺炎痛、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、膀胱炎痛、肠易激综合症、科恩氏病、溃疡性结肠炎、反流病、胃炎、肠胃炎症状、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合症、食欲抑制、胆囊痛、食管炎、胃炎、结肠炎、肾痛(由于石、感染或肿瘤所致)、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、重流段、频繁排尿、阴道出血时间延长、抑制勃起、预防早泄、抑制出汗过多、输尿管痉挛、月经绞痛、子宫痉挛、卵巢痛和痉挛、输卵管痛和痉挛、小儿哮喘、成人哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管粘液、急性支气管炎、哮喘性支气管炎、慢性支气管炎、支气管痉挛、囊性纤维化、肺炎、肺气肿、胸膜炎性胸痛、肋间肌肉痛、神经痛、继发于插管和拔管的支气管痉挛、心绞痛、心脏迷走神经阻断、血管迷走神经反射阻断、心动过缓、低血压、起立性低血压、高血压、糖尿病、休克、感染性休克、降血糖、胰腺炎、继发于迷走神经或心脏原因的晕厥、血管迷走性晕厥、心动过缓、皮肤血管扩张、神经痛、喉痉挛、急性喉炎、喉痛、慢性喉炎、拔管插管后喉痉挛、腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、鼾症、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、炎症性息肉病(鼻)、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、哮吼、慢性疲劳综合症、纤维肌痛(慢性)、癫痫症、强迫症、恐慌发作、创伤后应激障碍、图雷特综合征、局部肌张力障碍、三叉神经痛、易饿病、焦虑、抑郁、下肢不宁综合征、家族性自主神经异常、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症、焦虑头痛、失眠或睡眠障碍、多发性硬化、网状激活系统调整、周围神经病变、失用症、颈痛和肩痛以及帕金森氏病。

因此，应当明白，本方法总体上适用于可以受益于“阻断”特定神经机能的治疗任何疾病、微恙或身体状况。也就是说，所披露的方法涵盖将受益于受阻碍的神经传输神经信号的能力的任何状况。

在在此披露的方法中，该药用组合物以一定浓度被施用至一位受试者的耳道，该浓度足以使该受试者的神经的活动相较于未被施用该药用组合物的一位受试者中的一根神经的生理活动在生理上有所改变。因此，如所披露的方法中所利用的该药用组合物能够扰乱该神经沿其长度传输神经信号的本能。本发明方法阻碍了这些信号(传入和传出两种)。

存在于该药用组合物中的镇痛剂的量可以包括从约：1至100mg/mL、10至100mg/mL、20至100mg/mL、30至100mg/mL、40至100mg/mL、50至100mg/mL、60至100mg/mL、70至100mg/mL、80至100mg/mL、90至100mg/mL或100mg/mL。在一些实施例中，所存在的镇痛剂的量是从约50至60mg/mL、或约54mg/mL、或约50至55mg/mL、或约55至60mg/mL。

存在于该药用组合物中的麻醉剂的量可以包括从约：1至100mg/mL、10至100mg/mL、20至100mg/mL、30至100mg/mL、40至100mg/mL、50至100mg/mL、60至100mg/mL、70至100mg/mL、80至100mg/mL、90至100mg/mL或100mg/mL。在一些实施例中，所存在的麻醉剂的量是从约1至20mg/mL、或约1至15mg/mL、或约5至15mg/mL、或约10至20mg/mL、或约10至15mg/mL、或约14mg/mL。

在一次剂量过程中被施用至一位患者的该药用组合物的总量可以包括从约：0.001至0.01mL溶液、或0.01至0.1mL溶液、或0.1至0.5mL溶液、或0.1至1mL溶液、或1至1.5mL溶液、或1.5至2mL溶液、或2至5mL溶液、或5至10mL溶液。给药可以包括使用在一次典型剂量过程中将溶液“滴”应用至患者的耳道的“滴”瓶。这种给药可以包括1mL≈15-20滴、0.5mL≈10滴、0.25mL≈5滴。

如在此使用的，除非另外明确地说明，所有数字、如表达值、范围、量或百分比的那些可以当作前面有字词“约”来理解，即使该术语没有明确地出现。在此所列举的任何数值范围旨在包括其中所包含的所有子范围。复数包括单数并且反之亦然；例如，单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数指代物，除非明确地且不含糊地限制于一个指代物。

在某些实施例中，通过本发明方法治疗的受试者不经历耳朵感染。此外，在某些实施例中，通过本发明方法治疗的受试者不经历耳朵疼或不经历耳朵痛。

在特定方面中，本方法不被利用于耳朵感染的患者。也就是说，在某些实施例中，本发明方法确切地排除利用于耳朵感染或与耳朵感染相关联的耳朵痛的患者。某些实施例确切地排除将该方法利用于经历耳朵疼或耳朵痛的受试者。在这些实施例中，该方法的一个第一步骤可以包括：由一位治疗医生进行耳朵检查以保证该患者不经历耳朵痛、或耳朵疼、或可能引起耳朵痛的耳朵中组织的肿大、或耳朵感染。在一些方面中，在确认一位患者不经历任何上述状况之后，可以利用所披露的药用组合物治疗该患者的耳道，在一个优选实施例中，该药用组合物包含安替比林和苯佐卡因。

本发明方法中所利用的所披露的药用组合物可以包含另外的组分，如：抗生素、血管收缩剂、甘油以及乙酸。

这些药用组合物可以包含任何药学上可接受的载体或辅助剂，并且可以被配制为：溶液、泡沫、胶体、乳膏、糊剂、洗剂、乳剂，以及上述各项的组合。

该药用组合物可以根据需要一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天七次、一天八次、一天九次、一天10至20次、或一直到全天连续地被施用。进一步地，在某些实施例中，该药用组合物在哮喘发病发作时被施用。在其他实施例中，该药用组合物在一个人感觉饥饿时被施用。这些方法的一些方面使得必须在患者在他们的咽区域中感觉疼痛时施用该药用组合物。某些实施例考虑不将所传授的组合物利用于经历耳朵痛或经历耳朵感染、或耳朵中与耳朵感染相关联的肿大的患者。在这些实施例中，所披露的治疗与迷走神经相关联的疾病的方法可以在一位患者出现耳朵痛时立即中止或停止。

有待通过所披露的方法治疗的一种特别优选的微恙是与扁桃体切除术术后或腺样体切除术术后相关联的咽痛或口咽痛。这些实施例治疗患者在上述外科手术之后所感觉到的疼痛。在这些实施例中，该药用组合物被施加至在施加该药用组合物的前168小时(或7天)、前48小时、前24小时、前12小时、前4小时内经历扁桃体切除术或腺样体切除术的一位受试者的耳道，或该药用组合物在手术后立即被施加。因此，本方法考虑医生对患者开出所披露的程序和药用组合物以在手术后在咽或口咽区域中感觉疼痛时立即利用。

有待通过所披露的方法治疗的另一种特别优选的微恙或疾病是哮喘。在某些实施例中，通过本发明方法治疗急性哮喘发病。这些实施例涉及将该药用组合物施用至目前经历急性哮喘发病的一位受试者的耳道。进一步地，这些实施例可以包括治疗在最近48、24、12、6或1小时内经历哮喘发病的一位受试者。因此，在此传授的这些方法可以与正常的支气管扩张剂和皮质激素结合使用以治疗和控制一位患者的哮喘。这些方法可以适用于对所经历的呼气流量峰值速率(PEFR)为哮喘患者的正常峰值流量读数的50％至79％、即如由美国肺脏学会分类的“黄区”的患者使用。这些方法还适用于对所经历的呼气流量峰值速率小于患者的正常峰值流量读数的50％、即“红区”的患者使用。当一位患者经历严重哮喘发病时，这些方法可以结合一个援救吸入器来利用。因此，在一些实施例中，本药用组合物是一个试剂盒的一个组成部分，其中所述试剂盒包括一个援救吸入器以及包含安替比林和苯佐卡因的一种药用组合物。该试剂盒旨在由处于经受严重哮喘发病的危险中的一位患者保管。进一步地，在一些实施例中，该药用组合物是保管在例如学校教室中的一个紧急急救盒的部分。在这些实施例中，教师可以在紧急情况时、如在一位学生经受严重哮喘发病但没有援救吸入器轻易可供使用时利用本药用组合物。

本发明方法还适用于在治疗慢性哮喘中使用。在这些实施例中，患者利用如本披露中所传授的所披露的组合物来防止急性哮喘发病的发作。在这些方法中，通过连续使用本发明方法来控制慢性哮喘。因此，在某些实施例中，哮喘患者在哮喘发病的发作之前被施用在此所提出的这些药用组合物。例如，本发明方法的某些实施例对控制做运动的患者的哮喘有效。通常，经受哮喘的患者在强体力活动时将经历降低的呼吸能力，在一些情况下，这可能导致严重哮喘发病要求使用吸入器。本发明方法允许在该受试者参加做运动之前利用包含安替比林和苯佐卡因的一种药用组合物处理一位受试者的耳道。以此方式，本发明方法对于患者来说可以是在参加体力活动之前利用以便降低经历哮喘发病的可能性的一种有效疗法。

有待通过所披露的方法治疗的另一种特别优选的状况或疾病是肥胖症。本发明方法通过提供抑制一位患者的食欲的一种机制来治疗肥胖症。通过抑制一位患者的食欲，本发明方法为医生提供在控制一位患者的体重中利用的另一种工具。因此，可以通过将所传授的药用组合物应用至一位受试者的耳道来治疗肥胖症。在一些实施例中，每当受试者经历饥饿的知觉时，利用所传授的药用组合物来治疗这些受试者。进一步地，一些实施例紧接在进餐之前、或在进餐之前的10分钟至60分钟、或在进餐之前的20至60分钟、或在进餐之前的30至60分钟、或与吃进食物同时地将所披露的药用组合物施用至受试者的耳道。因此，在一些方面中，耳麻醉迷走神经的本方法在一位患者吃任何食物之前的一小时内被利用于该患者。以此方式，该患者的食欲得到满足并且将吃进较少食物。进一步地，一些实施例在早上、优选地在该受试者吃早餐之前将所披露的药用组合物施用至该受试者的耳道，从而提供至少持续直至午餐的一种有效的食欲抑制药。

在一些实施例中，本发明药用组合物和治疗方法论是一项综合减重计划的部分，该综合减重计划不仅涉及利于该药用组合物以抑制一位患者的食欲，而且可以包括一个具体的饮食和锻炼方案。

在一些方面中，将局部药用组合物应用至一位患者的耳道的人应当具有良好的目光，以便表面地看到该患者的耳朵，以便检查任何显见的障碍，即耳垢、皮肤、感染、化脓或胀大。这个人可以温和地向外且向上地拉动耳郭，以便使耳道变直。应当将先前已经加温并且相当粘的包含所传授药用组合物的滴耳剂应用至外耳口的后侧或后壁。应当非常缓慢且谨慎地、一次一滴地应用滴剂，从而允许每一滴沿耳道缓慢移动。该患者的头部应当将其一侧停靠在一个平坦的柔软表面上，以便最佳地应用。耳道的后壁和耳鼓具有大部分的迷走神经纤维，并且因此指向这个区域的应用是所希望的。在一些方面中，小于10岁的儿童每只耳朵将需要4至8滴，而成年人和大于12岁的儿童一般需要6至10滴以进行麻醉。在一些实施例中，滴剂之后是将棉球放在外侧耳道(lateral ear canal)中持续约一小时一确保将药物维持在耳道中，从而对迷走神经提供所要求的局部麻醉。可以在一小时之后移除棉花。

出于耳麻醉迷走神经以治疗受迷走神经生理改变影响的疾病的目的而将一种药用组合物施用至一位患者的耳道在一些实施例中被称为“克鲁斯策略(Crews Maneuver)”。利用耳道作为麻醉迷走神经的导管的克鲁斯策略不受本领域中存在的缺点的危害。

通过以下说明、权利要求书、以及下文解释的附图将更好地理解本披露的实施例的这些和其他特征、方面以及优点。

附图说明

图1是迷走神经的复杂解剖结构的一个图示。注释了耳支。

图2是迷走神经的复杂解剖结构的一个图示，示出了身体一侧的副交感系的神经支配。

图3是面神经的解剖结构的一个图示。

图4是三叉神经的解剖结构的一个图示。

图5是舌咽神经的解剖结构的一个图示。

图6是舌咽神经的一个图示。

图7是人耳内部的一个图示。注释了耳道。

具体实施方式

在此提供一个或多个优选实施例的详细说明。然而，应当理解，本披露可以用不同形式来体现。因此，在此披露的具体细节不应当被解释为是限制性的，而是应当被解释为是权利要求书的一个基础以及用于传授本领域中的技术人员以任何适当的方式采用本披露的一个代表性基础。

A.扰乱神经信号沿脑神经的传导

第十对脑神经(迷走神经)与众多身体器官相关联，并且其正常生理机能的改变可以对许多人类微恙具有深刻影响。也就是说，通过“阻断”或“扰乱”或“麻木”神经信号在特定神经中的传导，人们能够影响由该神经神经支配的许多器官。因此，阻断沿该神经传输的信号的传导(不管这些信号实质上是穿入的还是传出的)将改变不同器官和组织的正常生理响应。这进而可以对治疗与受特定神经神经支配的人类器官和组织相关联的多种疾病或微恙具有深刻启示。

第七对脑神经(面神经)的皮部分的耳麻醉将信号传送回至膝神经节，副交感纤维和感觉纤维在膝神经节处被麻醉、阻断或以其他方式被调整。膝神经节的麻醉及其与蝶腭神经节的连接用于调整或阻断传出信号通过面神经的传导。这可以深刻地影响疾病过程，如但不限于：过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、炎症性鼻瘜肉、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏以及呈所有形式的鼻炎。

第五对脑神经(三叉神经)的感觉方面与来自硬脑膜、眼睛的黏膜、鼻和鼻窦的黏膜、外耳道耳鼓的皮肤的信息有关联。耳道的皮肤的耳麻醉随后经由三叉神经的下颌分支的耳颞支路向三叉神经节发信号。调整通过三叉神经节的传入信号对多种疾病过程具有深刻影响。调整来自硬脑膜、眼睛、鼻和鼻窦的这些传入信号引起调整不同疾病过程。操纵通过眼分支、上颌分支以及下颌分支的硬脑膜信号在治疗头痛和偏头痛方面具有深刻影响。操纵或调整或阻断来自三叉神经的眼分支、上颌分支的传入信号将产生已调整的来自第七对脑神经的运动分支的传出信号，这些传出信号与过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、所有形式的鼻炎、炎症性鼻瘜肉、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎以及打喷嚏有关联。

第九对脑神经(舌咽神经)的皮部分的耳麻醉及其与岩神经节的接近度和其与第七对脑神经和第十对脑神经的连接可以对某些疾病过程具有深刻影响。因为舌咽神经与第七对和第十对脑神经中的那些之间的神经连接，还可以调整特定于那些神经的疾病过程。特定于可以受局部耳麻醉影响的舌咽神经的疾病包括但不限于咽痛、扁桃体切除术后疼痛、打喷嚏以及腮腺流涎。

因此，本发明的若干实施例包括一种阻断传出信号经由迷走神经、三叉神经、面神经或舌咽神经的传导的方法。本披露的另一个实施例阻断信号vi经由迷走神经、三叉神经、面神经或舌咽神经的传入传导。本披露还提供了一种方法论，通过该方法论，传入和传出两种信号经由迷走神经、三叉神经、面神经或舌咽神经的传导被阻断。

B.药用组合物

本披露的方法利用将一种药用组合物应用至需要这种治疗的受试者的耳道。图7中示出了耳道。这些药用组合物包含一种镇痛剂和一种麻醉剂。

存在于本披露的实施例中的镇痛剂是吡唑啉酮(C₃H₄N₂O)衍生物。3-吡唑啉酮的分子结构如下：

本披露还涵盖了同分异构形式5-吡唑啉酮的衍生物。

本发明方法的具体实施例利用安替比林作为吡唑啉酮衍生物。安替比林(C₁₁H₁₂N₂O)也被称为非那宗。安替比林的分子结构如下：

存在于本披露的一些实施例中的麻醉剂是基于酯的麻醉剂。在一个具体实施例中，该麻醉剂是苯佐卡因(C₉H₁₁NO₂)，其分子式如下：

该方法的另外实施例利用基于酰胺的麻醉剂。

在本发明方法的一个优选实施例中，所披露的药用组合物包含安替比林作为镇痛剂并且包含苯佐卡因作为麻醉剂。

这些药用组合物可以按许多方式来配制，这些方式包括但不限于以下各项：溶液、泡沫、胶体、乳膏、糊剂、洗剂、乳剂，以及上述各项的组合。

此外，本披露考虑可以将该药用组合物的多种有效成分(如安替比林和苯佐卡因)注入到随后将被放置到一位患者的耳道中的材料中例如，棉纱布材料可以被组成为含有本药用组合物，所述纱布提供一种方便的应用方法，通过该应用方法，耳道暴露于本药用组合物。

C.应用药用组合物的解剖部位

本方法考虑将所披露的药用组合物应用至一位患者的耳道。已经查明，耳道充当将本药用组合物应用至其中并且实现沿迷走神经和其他脑神经扰乱神经信号的人体解剖结构中的一个方便点。也就是说，已经发现，通过将如在此描述的一种药用组合物放置到一位患者的耳道中，身体将吸收钙组合物并且迷走神经或其他脑神经将被“阻断”，这样使得将改变该神经的正常生理机能。利用耳道作为麻醉特定神经的导管的本方法论不受现有技术中存在的缺点的危害。

应用如所描述的一种药用组合物的本方法不具有侵略性，并且不造成与外科手术相关联的风险。此外，本发明方法并不依赖于将人造装置插入到患者的身体内。明显的是，本发明方法代表优于现有技术的显著进步，因为所披露的非侵略性程序能够在不需要人造装置或手术的情况下改变迷走神经或其他脑神经的机能。本发明方法还是经济的并且因此将提供治疗绝大多数人口的途径。

现在将通过引用以下实例来进一步详尽阐述一种阻断信号在迷走神经之上传导的方法的目前所披露的实施例。在这些实例中的每一个中，所披露的方法能够成功地治疗与一根特定脑神经相关联的一种人类疾病或微恙。也就是说，通过所披露的对迷走神经或其他脑神经执行耳麻醉的方法(即“克鲁斯策略”)，在以下实例中所治疗的状况能够被控制到一种临床上有效的程度。

实例

实例1：治疗扁桃体切除术后咽痛或口咽痛

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受扁桃体切除术后咽痛或口咽痛的患者的功效。

指导先前已经经历扁桃体切除术的500位患者在扁桃体切除术之后持续十天的时间、每天三次地在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

在这500位受治疗的患者中，495位患者报告咽痛和/或口咽痛显著减轻。

实例2：治疗腺样体切除术后咽痛或口咽痛

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受腺样体切除术后咽痛或口咽痛的患者的功效。

指导先前已经经历腺样体切除术的200位患者在腺样体切除术之后持续七天的时间、每天两次地在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

在这200位受治疗的患者中，200位患者报告咽痛和/或口咽痛显著减轻。

实例3：治疗哮喘

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受慢性哮喘和急性哮喘发病的患者的功效。

指导患哮喘的10位患者持续两个月在早上在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

还通过用上述药用组合物立即充满经受严重急性哮喘发病的一位患者的耳道来治疗该患者。

B.结果

在这10位受治疗的患者中，10位患者报告哮喘发病显著减少。

进一步地，经受严重哮喘发病的患者在治疗的60分钟内在达到他的肺的氧气量方面经历急剧增加。

实例4：治疗肥胖症(即，一种食欲抑制方法)

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受肥胖症的患者的功效。

指导5位超重患者持续不定周期的时间在早上在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

在这5位受治疗的患者中，5位患者都报告在利用该疗法时食欲显著减小。食欲的显著减小导致体重减轻。

实例5：治疗神经原性咳嗽

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受神经原性咳嗽的患者的功效。

指导经受神经原性咳嗽的4位患者持续七天的时间并且随后仅按需、每天两次地在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

在这4位受治疗的患者中，4位患者都报告咳嗽显著减轻。

实例6：治疗癔球症

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受癔球症的患者的功效。

指导经受癔球症的2位患者按需持续不定周期的时间、每天一次地在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

在这2位受治疗的患者中，2位患者都报告咽喉发紧显著减轻。

实例7：治疗痉挛性发音困难

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受痉挛性发音困难的患者的功效。

指导经受痉挛性发音困难的1位患者按需持续不定周期的时间、每天一次地在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

该患者报告咽喉声嘶和声带痉挛几乎在使用该疗法时立即显著减轻。

实例8：治疗喉痛

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受喉痛的患者的功效。

指导经受喉痛的2位患者按需持续不定周期的时间、每天一次地在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

在这2位受治疗的患者中，患者都报告喉痛显著减轻。

实例9：治疗胃食管返流疾病

A.方案

对本方法的一个优选实施例进行测试以评估该方法用于治疗经受胃食管返流疾病(GERD)的患者的功效。

指导经受GERD的2位患者按需持续不定周期的时间、每天一次地在每只耳朵中利用六滴包含安替比林(≈54.0mg)和苯佐卡因(≈14.0mg)的一种药用组合物。

B.结果

在这2位受治疗的患者中，2位患者都报告胃酸反流和胃灼热显著减轻。

来自上述临时实验的结果可以在以下表1中找到。

表1

通过所披露的方法论可治疗的疾病是众多的。与受特定神经神经支配的一个器官或身体组织相关联的任何疾病神经潜在地可以通过本发明方法治疗。特别提及通过本发明方法可治疗的以下疾病：哮喘、神经原性咳嗽、癔球症、痉挛性发声困难、胃食管返流疾病以及肥胖症。本发明方法还适用于治疗扁桃体切除术后或腺样体切除术后咽痛或口咽痛。

在又一个实施例中，由所披露的方法论可治疗的疾病包括但不限于：心脏疾病、突发性(孤立性)(迷走神经)心房颤动、反射性收缩性晕厥、直立性心动过速综合征(POTS)、过度呕反射、食管性吞咽困难、呕吐、恶心、吞咽痛、食管痛、食管神经痛、胃炎、消化不良、胆囊疾病、胆囊炎痛、腹痛、食管动力障碍或食管动力不良、痉挛性结肠、胰腺痛或痉挛、小儿疝气、直肠痉挛和痛、膀胱痉挛(膀胱过动症)、间质性膀胱炎、痛经、早产、骨盆痛、慢性骨盆痛、慢性前列腺炎痛、子痫、先兆子痫、HELLP综合征、膀胱炎痛、肠易激综合症、科恩氏病、溃疡性结肠炎、反流病、胃炎、肠胃炎症状、妊娠剧吐、小儿疝气、肝肾综合症、食欲抑制、胆囊痛、食管炎、胃炎、结肠炎、肾痛(由于石、感染或肿瘤所致)、遗尿、排尿困难、性交困难、大便失禁、重流段、频繁排尿、阴道出血时间延长、抑制勃起、预防早泄、抑制出汗过多、输尿管痉挛、月经绞痛、子宫痉挛、卵巢痛和痉挛、输卵管痛和痉挛、小儿哮喘、成人哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管粘液、急性支气管炎、哮喘性支气管炎、慢性支气管炎、支气管痉挛、囊性纤维化、肺炎、肺气肿、胸膜炎性胸痛、肋间肌肉痛、神经痛、继发于插管和拔管的支气管痉挛、心绞痛、心脏迷走神经阻断、血管迷走神经反射阻断、心动过缓、低血压、起立性低血压、高血压、糖尿病、休克、感染性休克、降血糖、胰腺炎、继发于迷走神经或心脏原因的晕厥、血管迷走性晕厥、心动过缓、皮肤血管扩张、神经痛、喉痉挛、急性喉炎、喉痛、慢性喉炎、拔管插管后喉痉挛、腭肌阵挛、扁桃体切除术后疼痛、鼾症、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、炎症性息肉病(鼻)、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、耳鸣、吞咽困难、哮吼、慢性疲劳综合症、纤维肌痛(慢性)、癫痫症、强迫症、恐慌发作、创伤后应激障碍、图雷特综合征、局部肌张力障碍、三叉神经痛、易饿病、焦虑、抑郁、下肢不宁综合征、家族性自主神经异常、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症、焦虑头痛、失眠、多发性硬化、网状激活系统调整、周围神经病变、失用症、颈痛和肩痛以及帕金森氏病。

具体地，超过一半的根据以上方法治疗的患者报告有所改善，其中最少5位患者的与以下疾病或障碍相关联的症状或状况得到治疗：血管迷走反射阻断、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、低血压、高血压、糖尿病、膀胱痉挛、痛经、骨盆痛、膀胱炎痛、遗尿、排尿困难、性交困难、月经大量期、频繁排尿、痉挛性发声困难、打鼾、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻塞、过敏性结膜炎、打喷嚏、打嗝、鼻炎、吞咽困难、肠易激综合征、胃炎、食欲抑制、慢性疲劳综合症、纤维肌痛、焦虑、抑郁、下肢不宁综合征、家族意向性震颤、偏头痛、自闭症、焦虑头痛、失眠、睡眠障碍、失用症以及颈痛和肩痛。从其他所列出的疾病或密切相关的疾病也看到类似积极结果(即，针对所有受治疗患者中的全部或超过一半报告的积极结果)。

虽然已经在本申请中结合不同实施例描述了这些用于治疗与迷走神经和其他脑神经相关联的不同疾病的方法，但是这些方法的范围并不旨在局限于这样披露的特定实施例。相反，这些方法旨在覆盖这类替代形式、修改以及等同物，如可以被包括在以下权利要求书的范围和精神内。

Claims (8)

1.药用组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗与一根特定脑神经相关联的疾病，其中，所述药用组合物包含 (i) 一种镇痛剂和 (ii) 一种麻醉剂，所述治疗包括将所述药用组合物施用至需要这种治疗的一位受试者的一个耳道；其中，所述药用组合物以一定浓度被施用至该受试者的该耳道，该浓度足以使该受试者的特定脑神经的活动相较于未被施用该药用组合物的一位受试者中的那根特定脑神经的生理活动在生理上有所改变；其中该镇痛剂是选自下组的至少一种吡唑啉酮衍生物，该组由以下各项组成：氨基安替比林、安乃近、安替比林、氨基比林以及异丙安替比林；其中该麻醉剂是选自下组的至少一项，该组由以下各项组成：苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、普罗卡因、奴佛卡因、丙美卡因、地卡因、丁卡因、阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、狄布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因；该特定脑神经是三叉神经、面神经、舌咽神经或迷走神经；其中所述受试者不经历耳朵感染或耳朵痛；其中该疾病是选自下组的至少一项，该组由以下各项组成：扁桃体切除术后咽痛或口咽痛、腺样体切除术后咽痛或口咽痛、哮喘、神经原性咳嗽、癔球症、痉挛性发声困难、胃食管返流疾病以及肥胖症。

2.根据权利要求1所述的应用，其中该镇痛剂是安替比林。

3.根据权利要求1所述的应用，其中该麻醉剂是苯佐卡因。

4.根据权利要求1所述的应用，其中该药用组合物进一步包含抗生素、血管收缩剂、甘油和乙酸中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的应用，其中该药用组合物是以溶液形式被施用。

6.根据权利要求1所述的应用，其中该药用组合物是以泡沫形式被施用。

7.根据权利要求1所述的应用，其中该镇痛剂是以从50至60 mg/mL的浓度存在于该药用组合物中，并且该麻醉剂是以从10至20 mg/mL的浓度存在于该药用组合物中。

8.根据权利要求1所述的应用，其中该镇痛剂是以从50至55 mg/mL的浓度存在于该药用组合物中，并且该麻醉剂是以从10至15 mg/mL的浓度存在于该药用组合物中。

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