KR20180088408A - 뇌신경의 귀 마취에 의해 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

뇌신경의 귀 마취에 의해 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

다양한 뇌신경의 귀 마취를 수행하는 단계를 포함하는 다양한 질환을 치료하는 방법. 약제학적 조성물은 외이도에 투여하는 치료가 필요한 대상체의 외이도에 투여되며, 상기 조성물은 진통제 및/또는 적어도 1종의 마취제를 포함한다. 교시된 방법에서 유용한 조성물이 또한 제공된다.

Description

뇌신경의 귀 마취에 의해 질환을 치료하는 방법
본 출원은 토마스 엠. 크루즈(Thomas M. Crews.)에 의해 2015년 11월 3일자로 출원된 국 특허 출원 제14/931,581호에 대한 유익 및 우선권을 주장한다. 미국 특허 출원 제14/931,581호는 2014년 5월 5일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2014/036855의 부분 계속 출원인데, 이는 2013년 5월 3일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/819,023호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 기초출원의 각각의 내용은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다. 미국 가출원 특허 제61/819,023호, PCT/US2014/036855, 및 미국 특허 출원 제14/931,581호의 명세서, 도면 및 완전한 개시내용은 구체적 참고문헌에 의해 모든 목적을 위하여 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그들의 전문이 참고로 포함된다. 본 명세서에 기재 및 청구된 발명일로부터 시작하여 당업자에게 공지된 바와 같은 기술 상태를 더 완전히 기재하기 위해 이들 간행물의 개시내용은 그들의 전문이 본 출원에 참고로 포함된다.
본 개시내용은 저작권 보호의 대상이 되는 자료를 포함한다. 저작권자는 미국 특허 및 상표청 파일 또는 기록에서 나타나는 특허 문헌 또는 특허 개시내용의 누군가에 의한 팩시밀리 복제에 반대하지는 않지만, 다르게는 임의의 그리고 모든 저작권을 보유한다.
본 발명의 기술분야
본 개시내용은 5번 뇌신경(삼차신경), 7번 뇌신경(안면신경), 9번 뇌신경(설인신경) 및 10번 뇌신경(미주신경)의 귀 마취를 수행함으로써 다양한 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
교감성 시냅스전 신경 세포체는 척수 분절 T1-L2의 외측뿔에 위치된다. 교감성 시냅스후 세포체는 교감 신경 줄기 신경절 또는 척추앞 신경절 중 하나인 신경절에 있다. 교감성 시냅스전 섬유는 백색교통가지를 통해 교감 신경 줄기에 도착하고, 그들이 시냅스에 유입되거나, 상승하거나 또는 하강하는 수준에서, 또는 척추앞 신경절로 가는 내장 신경으로서 시냅싱(synapsing) 없이 교감신경간을 떠나는 수준에서 시냅스에 도착한다. 교감성 시냅스후 섬유는 등쪽 및 배쪽 주요 신경 가지에 의해 분포되도록 회백교통지를 통해 척수신경에 유입될 수 있고, 혈관 주위 신경총이 혈관에 의해 분포되도록 형성될 수 있거나, 또는 표적 기관에 직접적으로 이동될 수 있다. 교감신경계는 본질적으로 신체의 모든 부분에 교감 신경지배를 제공한다.
부교감 시냅스전 세포체는 척수 분절 S2, S3 및 S4의 뇌줄기 및 외측뿔에 위치되고, 뇌신경 III, VII, IX 및 X에서, 그리고 척수신경 S2, S3 및 S4의 배쪽 주요 신경 가지로부터 생기는 골반 내장 신경에서 CNS를 떠난다. 부교감 시냅스후 세포체는 머리 내 신경절의 4개쌍에서(뇌신경 III, VII 및 IX와 관련), 및 다르게는 표적 기관의 벽 상에서 또는 벽 내에서 미시적 신경절에서 위치된다. 부교감신경계의 분포는 교감신경계보다 더 제한되며, 머리의 평활근 및 샘을 공급하는 뇌신경 III, VII 및 IX, 내장기관을 좌결장곡까지 공급하는 미주신경, 및 하행 및 S자 결장, 직장 및 골반내장을 공급하는 골반 내장신경이 있다. 외부 생식기를 제외하고, 부교감신경계는 신체 벽에 도달하지 않는다.
자율신경계는 척추동물종의 기관의 메커니즘에 관해 생각하는 일 없이 척추동물이 그들의 일상을 시작하는 것을 허용한다. 심박, 장 소화, 혈관 변화 직경 및 척추 동물은 그들에 관해 모두 본 발명자들이 생각하는 일 없이 임의의 상황에 적절하게 적용된다.
본 발명은 부교감신경계, 교감신경계와 함께 뇌신경 5, 7, 9, 10, 11 및 12번을 마비시키는 목적을 위해 외이도의 국소 귀 마취를 수행하는 것을 포함하는, 다양한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 자율신경계의 귀 마취를 제공한다. 일 실시형태에서, 귀 마취는 삼차신경, 안면신경, 설인신경, 미주신경, 부신경, 설하신경 또는 이들의 조합에 대해 수행된다. 본 발명은 약제학적 담체(예컨대, 부형제) 글리세린과 함께 그리고 에피네프린과 함께 또는 에피네프린 없이 용액 중에 1종 이상의 마취제(예컨대 리도카인 및/또는 테트라카인)를 포함하는 귀의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의한 일반적인 체성 신경계 및 일반 내장 신경계의 조절을 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물은 진통제, 예컨대 피라졸론 유도체를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 피라졸론 유도체는 안티파이렌이다. 본 발명은 교감신경총에 미주신경을 통한 교감신경계의 귀 마취를 수행하는 단계를 포함하는, 다양한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 직접적으로 미주신경 및 간접적으로 교감 신경의 귀 마취를 수행하여 그에 의해 일반체 구심성 신호 및 일반 내장 구심성 신호를 차단함으로써 본 명세서에 개시된 임의의 다양한 질환으로부터 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 일반 내장 구심성 통증 및 일반체 구심성 통증의 조절을 초래하는 시상핵에 대해 결과로서 생기는 마취가 있는 미주신경의 귀 마취를 수행하는 단계를 포함하는 다양한 질환으로부터 통증을 차단하는 방법을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통 또는 대사-관련 고통이다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 인간 질환 및 그들의 증상의 숙주를 치료하기 위해 5번 뇌신경(삼차신경), 7번 뇌신경(안면신경), 9번 뇌신경(설인신경) 및 10번 뇌신경(미주신경)과 관련된 안전하고 비침습적인 절차를 제공한다. 본 개시내용은 침습적 및 비용이 드는 수술 절차에 의존하지 않는 신경의 정상 생리 기능을 파괴하는 방법을 제공한다. 개시된 방법은 구심성 신호와 원심성 신호가 둘 다 삼차신경, 안면, 설인 또는 미주신경을 통해 전송되는 것을 "차단"할 수 있다. 신경 상의 신호의 형질도입의 이러한 차단은 국소 귀 마취 절차에 의해 달성됨으로써, 약제학적 조성물은 대상체의 외이도에 투여된다. 이는 해당 신경의 피부 귀 마취 및 그들의 특정 근위부 및 기능에서 그들의 조절을 허용하는 그들의 각각의 신경절에 대한 관계이다. 특정 질환 과정의 발현 조절을 초래하는 기능의 조정이 있다.
실시형태에서, 본 개시내용은 대상체의 외이도에 (i) 진통제 및 (ii) 마취제를 포함하는 약제학적 조성물을 국소로 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 실시형태에서, 진통제는 암피론, 다이피론, 안티피린, 아미노피린 및 프로필페나존으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 피라졸론 유도체이다. 바람직한 실시형태에서, 진통제는 안티피린이다. 실시형태에서, 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 다이메토카인, 라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 노보카인, 프로파라카인, 테트라카인, 아메토카인, 아티카인, 부피바카인, 신코카인, 디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트리메카인 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 바람직한 실시형태에서, 마취제는 벤조카인이다.
본 발명의 양상은: (i) 피라졸론 유도체를 포함하는 적어도 1종의 진통제를 포함하는, 귀의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 양상에서, 귀의 약제학적 조성물은 (ii) 하기 화학식 I을 포함하는 적어도 1종의 마취제를 추가로 포함한다:
Figure pct00001
, 식 중, R1은:
Figure pct00002
Figure pct00003
을 포함하고; R2는 H, CH3, Cl 또는
Figure pct00004
을 포함하며; R3은 H 또는 NH2를 포함하고; R4는 H, NH2, CH3,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
를 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3이다. 본 발명의 양상은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 적어도 2종의 마취제 화합물을 포함하는 귀의 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 예를 들어, 귀의 약제학적 조성물은 마취제 테트라카인
Figure pct00007
및 리도카인
Figure pct00008
을 포함할 수 있다.
본 발명의 양상은 특정 뇌신경과 관련된 질환을 갖는 대상체에서 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 (i) 피라졸론 유도체를 포함하는 적어도 1종의 진통제, 및 (ii) 화학식 I을 포함하는 적어도 1종의 마취제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌신경과 관련된 질환 증상의 치료가 필요한 대상체의 외이도에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통이고, 상기 약제학적 조성물은 약제학적 조성물을 투여하지 않은 대상체에서의 특정 뇌신경의 생리적 활성에 비해 대상체의 특정 뇌신경의 활성을 생리적으로 변경시키는 데 충분한 농도로 대상체의 외이도에 투여된다. 본 발명의 양상은 특정 뇌신경과 관련된 질환을 갖는 대상체에서 증상을 치료하거나 또는 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 귀의 약제학적 조성물을 뇌신경과 관련된 질환 증상의 치료가 필요한 대상체의 외이도에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통 또는 대사-관련 고통이고, 상기 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I을 갖는 적어도 2종의 마취제 화합물을 포함한다. 예를 들어, 귀의 약제학적 조성물은 마취제 테트라카인
Figure pct00009
및 리도카인
Figure pct00010
을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 R1은
Figure pct00011
Figure pct00012
을 포함하고; R2는 H 또는 CH3를 포함하며; R3은 H를 포함하고; R4는 H, NH2,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 R1은
Figure pct00015
,
Figure pct00016
을 포함하고; R2는 H 또는 CH3를 포함하며; R3은 H를 포함하고; R4는 H, NH2 또는
Figure pct00017
을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함한다.
일 실시형태에서, 진통제는 암피론, 다이피론, 안티피린, 아미노피린 및 프로필페나존으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 피라졸론 유도체이다. 바람직한 실시형태에서, 진통제는 안티피린이다. 일 실시형태에서, 마취제는 벤조카인
Figure pct00018
, 클로로프로카인
Figure pct00019
, 코카인
Figure pct00020
, 사이클로메티카인
Figure pct00021
, 다이메토카인
Figure pct00022
; 또한 라로카인으로서 지칭됨), 피페로카인
Figure pct00023
, 프로폭시카인
Figure pct00024
, 프로카인
Figure pct00025
; 또한 노보카인으로서 지칭됨), 프로파라카인
Figure pct00026
; 또한 프록시메타카인으로서 지칭됨), 테트라카인
Figure pct00027
; 또한 아메토카인으로서 지칭됨), 아티카인
Figure pct00028
, 부피바카인
Figure pct00029
, 신코카인
Figure pct00030
; 또한 디부카인으로서 지칭됨), 에티도카인
Figure pct00031
, 레보부피바카인
Figure pct00032
, 리도카인
Figure pct00033
; 또한 리그노카인 및 자일로카인으로서 지칭됨), 메피바카인
Figure pct00034
, 프릴로카인
Figure pct00035
, 로피바카인
Figure pct00036
, 파르모카인
Figure pct00037
, 트리메카인
Figure pct00038
, 본 명세서에 열거된 마취제의 조합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 마취제는 벤조카인이 아니다. 일 실시형태에서, 마취제는 리도카인이다. 일 실시형태에서, 마취제는 테트라카인이다. 일 실시형태에서, 마취제는 테트라카인 및 리도카인이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 특정 뇌신경과 관련된 질환을 갖는 대상체에서 질환을 치료 또는 개선하는 방법과 관련되며, 여기서 귀 마취는 삼차신경(뇌신경 5), 안면신경(뇌신경 7), 설인신경(뇌신경 9), 미주신경(뇌신경 10), 척추 부신경(뇌신경 11), 설하신경(뇌신경 12), 또는 이들의 조합 상에서 수행된다.
개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 질환은 많으며, 본 명세서에 기재되어 있다. 특정 신경에 의해 신경이 분포된 기관 또는 신체 조직과 관련된 임의의 질환은 본 방법에 의해 잠재적으로 치료될 수 있었다. 본 방법에 의해 치료 가능한 다음의 질환이 특히 언급된다: 천식, 신경인성 기침, 히스테리구, 경련성 발성장애, 위식도 역류질환 및 비만. 본 발명은 또한 편도선 절제술 후 또는 편도선 수술 후 인두 통증, 또는 구강인두 통증을 치료하는 데 적합하다.
일 실시형태에서, 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통이다. 일 실시형태에서, 신경학-정신과학-관련 고통은 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 뇌전증, 강박장애, 공황발작, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 국소성 이긴장증, 동통성 틱, 폭식증, 불안, 우울증, 하지불안증후군, 자율신경기능이상, 가족성 의도성 진전, 편두통, 자폐 스펙트럼 장애, 불안 두통, 불면, 망상 활성계(RAS) 조절장애, 다발성 경화증, 말초신경증, 실행증, 목 및 어깨 통증, 파킨슨병, 일반 체성 구심성 통증, 일반 내장, 구심성 통증, 아편류 금단, 구음장애, ADHD, 비특이 수전증, 말더듬이, 뇌성마비, 레이노 현상 및 다한증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 일반 체성 구심성 통증은 목, 등, 팔, 다리 또는 어깨의 신경근육 통증; 관절통; 좌골 신경통 통증; 관절염 통증; 대상포진 통증; 반사 작용 교감성 영양실조 통증; 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 아편류 금단 증상은 일반적 통증, 근육통, 구역, 구토, 발한, 설사, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종으로부터 선택된다: 구개근경련, 편도선 절제술 후 통증, 인두 통증, 후두 통증, 신경성 기침, 히스테리구, 연축성 발성장애, 코골이, 알레르기성 비염, 만성 부비동염, 만성 코막힘, 알레르기성 결막염, 재채기, 딸꾹질, 비염, 이명, 연하곤란, 귀통증, 목 통증, 안구건조증, 삼차신경통 통증 및 턱관절 통증. 일 실시형태에서, 소화기병학/비뇨기과학(GU)-관련 고통은 방광경련, 월경통, 골반통, 조기진통, 간질성 방광염, 전립선염, 자간, 전자간증, HELLP 증후군, 방광염, 신장 통증, 야뇨증, 배뇨통, 성교통, 유분증, 양이 많은 월경, 잦은 배뇨, 장기간 질 출혈, 및 감소된 신장 혈류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 위장(GI)-관련 고통은 과민성 대장 증후군(IBS), 궤양성 대장염, 위산 역류, 위염, 위장염, 임신 오조, 소아 산통, 간콩팥 증후군, 식욕 억제, 담낭 통증, 만성 변비, 만성설사증 및 췌장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 심장-관련 고통은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다: 발작성(고립성)(미주신경) 심방세동, 기립성(신경성) 저혈압, 반사적 무산소성 발작증, 체위성 기립 빈맥 증후군(POTS), 혈관미주신경 반사 작용, 심장 수술 유도 기침, 심장 차단, 심방 수축, 빈맥 및 울혈성 심부전. 일 실시형태에서, 폐-관련 고통은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 낭포성 섬유증, 및 기관지경련으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 대사-관련 고통은 고혈압, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 고혈당증 및 콜레스테롤과잉혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
또 다른 실시형태에서, 개시된 방법에 의해 치료 가능한 질환은 심장병, 발작성(고립성)(미주신경) 심방세동, 반사 심장수축 실신, 체위성 기립 빈맥 증후군(POTS), 과도 구역 반사, 식도 연하 곤란, 구토, 구역, 연하통, 식도 통증, 식도 신경통, 위염, 소화불량, 담낭 질환, 담낭염 통증, 복통, 식도 운동성 장애 또는 기능장애, 대장 경련, 췌장 통증 또는 경련, 소아 산통, 직장 경련 및 통증, 방광경련(과민성 방광), 간질성 방광염, 월경통, 조기진통, 골반통, 만성 골반통, 만성 전립선염 통증, 자간, 자간전증, HELLP 증후군, 방광염 통증, 과민성 대장 증후군, 콘 질환(Cohn's disease), 궤양성 대장염, 역류 질환, 위염, 위장염 증상, 임신오조, 소아 산통, 간-신장 증후군, 식욕 억제, 담낭 통증, 식도의 염증, 위의 염증, 결장의 염증, (결석, 감염 또는 종양으로부터의) 신장 통증, 야뇨증, 배뇨통, 성교통, 유분증, 양이 많은 기간, 잦은 배뇨, 장기간 질 출혈, 발기 저해, 조루 방지, 다한증 저해, 요관 경련, 월경통, 자궁 경련, 난소통 및 경련, 나팔관 통증 및 경련, 소아 천식, 성인 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지 점액, 급성 기관지염, 천식성 기관지염, 만성 기관지염, 기관지경련, 낭포성 섬유증, 폐의 염증, 폐기종, 늑막성 흉통, 늑간근, 신경통, 삽관법 및 관제거에 이차성인 기관지경련, 협심증, 심장 미주신경 차단, 혈관미주신경 반사 차단, 느린맥, 저혈압, 기립성 저혈압, 고혈압, 당뇨병, 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈당감소, 췌장의 염증, 미주신경 또는 심장 이유에 대해 이차성인 실신, 혈관미주신경 실신, 서맥 부정맥, 피부의 혈관확장, 신경통, 성대문연축, 급성 후두염, 후두 통증, 만성 후두염, 관제거 및 삽관법 후 후두경련, 구개 간대성 근경련, 편도선 절제술 후 통증, 코골이, 알레르기 비염, 혈관 운동성 비염, 염증성 폴립증(비강), 만성 부비강염, 만성 비강 울혈, 알레르기성 결막염, 재채기, 딸꾹질, 비염, 이명, 연하곤란, 크룹, 만성 피로 증후군, 섬유근육통(만성), 뇌전증, 강박장애, 공황발작, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 국소 이긴장증, 통증성 틱, 폭식증, 불안, 우울증, 하지 불안 증후군, 자율신경장애, 가족성 의도성 진전, 편두통, 자폐성 연속체, 불안 두통, 불면증 또는 수면 장애, 다발성 경화증, 망상 활성계의 조절, 말초신경병증, 실행증, 목 및 어깨 통증, 및 파킨슨병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 일반적으로 특정 신경 "차단"이 유리할 수 있는 임의의 질환, 질병 또는 체액 병태의 치료에 적용된다. 즉, 신경 신호를 전달하는 신경의 방해된 능력이 유리한 임의의 병태는 개시된 방법에 의해 포함된다.
본 명세서에 개시된 방법에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물을 투여하지 않은 대상체에서의 생리적 활성에 비해 대상체의 신경 활성을 생리적으로 변경하기에 충분한 농도로 대상체의 외이도에 투여된다. 따라서, 개시된 방법에서 이용되는 본 약제학적 조성물은 신경 길이를 따라서 신경학적 신호를 전달하는 자연적 능력을 방해할 수 있다. 이들 신호(구심성과 원심성 둘)는 본 발명의 방법에 의해 차단되거나 또는 방해된다.
약제학적 조성물 중에 존재하는 진통제의 양에 존재하는 진통제의 양은 약 1 내지 100㎎/㎖, 10 내지 100㎎/㎖, 20 내지 100㎎/㎖, 30 내지 100㎎/㎖, 40 내지 100㎎/㎖, 50 내지 100㎎/㎖, 60 내지 100㎎/㎖, 70 내지 100㎎/㎖, 80 내지 100㎎/㎖, 90 내지 100㎎/㎖ 또는 100㎎/㎖를 포함한다. 일부 실시형태에서, 존재하는 진통제의 양은 약 50 내지 60㎎/㎖, 또는 약 54㎎/㎖, 또는 약 50 내지 55㎎/㎖, 또는 약 55 내지 60㎎/㎖이다.
약제학적 조성물 중에 존재하는 마취제의 양은 약 1 내지 100㎎/㎖, 10 내지 100㎎/㎖, 20 내지 100㎎/㎖, 30 내지 100㎎/㎖, 40 내지 100㎎/㎖, 50 내지 100㎎/㎖, 60 내지 100㎎/㎖, 70 내지 100㎎/㎖, 80 내지 100㎎/㎖, 90 내지 100㎎/㎖ 또는 100㎎/㎖를 포함한다. 일부 실시형태에서, 존재하는 마취제의 양은 약 1 내지 20㎎/㎖, 또는 약 1 내지 15㎎/㎖, 또는 약 5 내지 15㎎/㎖, 또는 약 10 내지 20㎎/㎖, 또는 약 10 내지 15㎎/㎖, 또는 약 14㎎/㎖이다.
환자에게 1회 투약 동안 투여되는 약제학적 조성물의 총량은 약 0.001 내지 0.01㎖의 용액, 또는 0.01 내지 0.1㎖의 용액, 또는 0.1 내지 0.5㎖의 용액, 또는 0.1 내지 1㎖의 용액, 또는 1 내지 1.5㎖의 용액, 또는 1.5 내지 2㎖의 용액, 또는 2 내지 5㎖의 용액, 또는 5 내지 10㎖의 용액을 포함할 수 있다. 투여는 전형적 투약량 동안 환자 외이도에 용액의 "점적"을 적용하는 "드로퍼" 보틀을 이용하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 투여는 1㎖
Figure pct00039
15 내지 20 점적, 0.5㎖
Figure pct00040
10 점적, 0.25㎖
Figure pct00041
5 점적을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 달리 분명하게 구체화되지 않는 한, 모든 수, 예컨대 값, 범위, 양 또는 백분율을 표현하는 것은 분명하게 나타나지 않음에도 불구하고, 단어 "약"이 선행하는 것처럼 읽을 수 있다. 본 명세서에 인용된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 복수는 단수를 포함하고, 그 반대도 포함하며; 예를 들어, 하나의 대상으로 분명하게 그리고 명백하게 제한되지 않는 한 단수의 형태는 복수의 대상을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 방법에 의해 치료되는 대상체는 귀 감염이 없다. 더 나아가, 특정 실시형태에서, 본 방법에 의해 치료되는 대상체는 귓병을 갖지 않거나 또는 귀통증을 경험하지 않는다.
특정 양상에서, 본 방법은 귀 감염을 갖는 환자에서 이용된다. 즉, 특정 실시형태에서 본 방법은 구체적으로는 화농과 관련된 또는 화농 없이, 귀앓이가 있는 또는 중이 감염이 있는 외부 외이도 감염을 갖는 환자에서 이용된다. 특정 실시형태는 구체적으로는 귓병 또는 귀통증을 경험하는 환자에 대해 상기 방법을 이용한다. 이들 실시형태에서, 방법의 제1 단계는 환자가 귀 감염을 갖거나 또는 귀통증을 경험하거나, 또는 고막을 가진다는 것을 보장하기 위해 치료하는 의사에 의한 귀 검사를 포함할 수 있다. 이는 발적, 중이 유출물 또는 외이도 조직의 종창 또는 고막의 뒤틀림으로 이루어질 수 있다. 환자가 실제로 귀 감염을 갖는지를 확인한 후의 일부 양상에서, 고막, 외이도 또는 중이에서, 부형제 중에 용해된 안티파이렌/벤조카인 형태의 국소 마취는 귀통증을 감소시키기 위해 귀점적의 형태로 외이도에 삽입될 수 있다. 이는 또한 에피네프린의 존재 하에 또는 에피네프린 없이 글리세린의 유사한 부형제에서 리도카인 및 테트라카인에 의해 행해질 수 있다. 사용이 금지된 것은 귀 관 또는 압 평형관의 존재 하의 외이도 내 임의의 국소 마취제 또는 진행 중인 천공에 대한 활성제의 사용이다.
본 방법에서 이용되는 개시된 약제학적 조성물은 추가적인 성분, 예컨대 항생제, 혈관수축제, 글리세린 및 아세트산을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 또는 보조제를 포함할 수 있고, 용액, 폼(foam), 겔, 크림, 페이스트, 로션, 에멀션 및 앞서 언급한 것의 조합물로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 7회, 1일 8회, 1일 9회, 1일 10 내지 20회 또는 필요하다면 일자 내내 지속적으로 투여될 수 있다. 추가로, 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 천식 발작의 개시 시 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 배고픔을 느끼는 사람에게 투여된다. 상기 방법의 일부 양상은 그들의 인두 영역에서 통증을 느끼는 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여를 수반한다. 특정 실시형태는 귀통증을 경험하거나, 또는 귀 감염, 또는 귀 감염과 관련된 귀 내의 종창이 있는 환자에서 교시된 조성물을 이용하지 않는 것을 상정한다. 이들 실시형태에서, 미주신경과 관련된 질환을 치료하는 개시된 방법은 귀통증이 발생한 환자에서 즉시 멈춰지거나 또는 중단될 수 있다.
개시된 방법에 의해 치료된 구체적으로 바람직한 질병은 편도선 수술 후 또는 아데노이드 절제술 후에 관련된 인두 또는 구강인두 통증이다. 이들 실시형태는 앞서 언급한 수술 절차 후에 환자가 느끼는 통증을 치료한다. 이들 실시형태에서, 약제학적 조성물은 편도선 수술 또는 아데노이드 절제술에 앞서 168시간(또는 7일) 전에, 편도선 수술 또는 아데노이드 절제술에 앞서 48시간 내에, 편도선 수술 또는 아데노이드 절제술에 앞서 24시간 내에, 편도선 수술 또는 아데노이드 절제술에 앞서 12시간 내에, 편도선 수술 또는 아데노이드 절제술에 앞서 4시간 내에, 또는 수술 직후, 약제학적 조성물을 투여하기 전에 대상체의 외이도에 적용된다. 따라서, 본 방법은 수술 후 인두 또는 구강인두 영역에서 통증을 느끼는 즉시 의사가 개시된 절차 및 약제학적 조성물을 환자에게 처방하는 것을 상정한다.
개시된 방법에 의해 치료될 다른 특히 바람직한 질병, 또는 질환은 천식이다. 특정 실시형태에서, 급성 천식 발작은 본 방법에 의해 치료된다. 이들 실시형태는 급성 천식 발작을 현재 경험하고 있는 대상체의 외이도에 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 수반한다. 추가로, 이들 실시형태는 마지막 48, 24, 12, 6 또는 1시간 내에 천식 발작을 경험한 대상체의 치료를 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 교시된 방법은 환자의 천식 치료 및 관리를 위해 정상 기관지확장제 및 코르티코스테로이드와 함께 사용될 수 있다. 상기 방법은 환자의 정상 최대 호기량 판독의 50 내지 79%의 최대 호기 유속(PEFR), 즉, 미국 폐 협회에 의해 분류되는 바와 같은 "황색 구역"을 경험하는 천식 환자에 대한 사용에 적합할 수 있다. 상기 방법은 또한 환자의 정상 최대 호기 판독, 즉, "적색 구역"의 50% 미만의 최대 호기 유속을 경험하는 환자에 대한 사용에 적합하다. 상기 방법은 환자가 중증의 천식 발작을 경험할 때 구조 흡입기와 함께 이용될 수 있다. 결과적으로, 일부 실시형태에서, 본 약제학적 조성물은 키트의 성분이되, 상기 키트는 구조 흡입기 및 안티피린 및 벤조카인을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 상기 키트는 중증의 천식 발작으로 고통받을 위험에 있는 환자에서 유지되도록 의도된다. 추가로, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 학교 교실에서 유지되는 응급 일차 보조 키트의 부분이다. 이들 실시형태에서, 교사는 학생이 중증의 천식 발작으로 고통받지만, 구조 흡입기는 용이하게 이용 가능하지 않을 때와 같은 응급 시 본 약제학적 조성물을 이용할 수 있었다.
본 방법은 또한 만성 천식을 치료하는 데 사용하기에 적합하다. 이들 실시형태에서, 환자는 급성 천식 발작의 개시를 방지하기 위해 본 개시내용에서의 교시로서 개시된 조성물을 이용한다. 이들 방법에서, 만성 천식은 본 방법의 연속적 사용에 의해 관리된다. 따라서, 특정 실시형태에서, 천식을 갖는 환자는 천식 발작의 개시 전에 본 명세서에 제시된 약제학적 조성물이 투여된다. 예를 들어, 본 방법의 특정 실시형태는 운동을 하는 환자에서 천식을 제어하는 데 효과적이다. 종종, 천식으로 고통 받는 환자는 육체적 노력 시 호흡 능력의 감소를 경험하는데, 일부 경우에, 이는 흡입기의 사용을 필요로 하는 중증의 천식 발작을 야기할 수 있다. 본 방법은 대상체가 운동에 참여하기 전에 안티피린 및 벤조카인을 포함하는 약제학적 조성물을 이용하는 대상체의 외이도 치료를 허용한다. 이런 방식으로, 본 방법은 천식 발작을 가질 가능성을 감소시키기 위해, 신체 활동에 참여하기 전 환자가 이용하는 유효한 요법일 수 있다.
개시된 방법에 의해 치료될 다른 특히 바람직한 병태 또는 질환은 비만이다. 본 방법은 환자의 식욕을 억제하는 메커니즘을 제공함으로써 비만을 치료한다. 환자의 식욕을 억제함으로써, 본 방법은 환자의 체중을 관리함에 있어서 의사가 이용하는 다른 도구를 제공한다. 따라서, 비만은 대상체의 외이도에 교시된 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체가 배고픔의 감각을 경험하는 때는 언제든지, 대상체는 교시된 약제학적 조성물로 치료된다. 추가로, 일부 실시형태는 음식물을 먹기 직전에 또는 음식을 먹기 전 10분 내지 60분, 음식을 먹기 전 20 내지 60분, 또는 음식을 먹기 전 30 내지 60분에 또는 음식의 소모와 동시에 대상체의 외이도에 개시된 약제학적 조성물을 투여한다. 따라서, 일부 양상에서, 본 발명의 미주신경의 귀 마취 방법은 환자가 임의의 식품을 먹기 전 1시간 내에 환자에서 이용된다. 이 방법으로, 환자의 식욕은 충족되며, 더 적은 음식이 소모될 것이다. 추가로, 일부 실시형태는 아침에, 바람직하게는 대상체가 아침을 먹기 전에 대상체의 외이도에 개시된 약제학적 조성물을 투여함으로써, 적어도 점심까지 지속되는 효과적인 식욕 억제제를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 약제학적 조성물 및 치료 방법은 환자의 식욕을 억제하기 위한 약제학적 조성물의 이용을 수반할 뿐만 아니라 구체적 식이요법 및 운동 요법을 포함할 수 있는 종합적인 체중 감소 프로그램의 부분이다.
일부 양상에서, 환자의 외이도에 국소 약제학적 조성물을 적용하는 사람은 환자의 귀 내의 얕은 곳의 모습을 얻기 위해, 임의의 큰 폐색, 즉, 왁스, 피부, 감염, 화농 또는 종창을 확인하기 위해, 양호한 광을 가져야 한다. 당업자는 외이도를 바로잡기 위해 바깥으로 그리고 위쪽으로 귓바퀴를 부드럽게 잡아당길 수 있다. 이전에 가온되고, 상당히 점성인 교시된 약제학적 조성물을 포함하는 귀 점적은 측면 귀 구멍의 후측 또는 뒤쪽에 적용되어야 한다. 점적은 매우 천천히 그리고 의도적으로 한 번에 한 점적씩 적용되어, 각각의 점적이 외이도 아래쪽으로 서서히 이동하도록 허용한다. 환자의 머리는 최적 적용을 위해 편평한 표면 상에서 그의 측면에 남아있어야 한다. 관 및 고막의 뒤쪽 벽은 큰 부분의 미주신경 섬유를 가지며, 따라서 이 영역에 지시되는 적용이 요망된다. 일부 양상에서, 10세 미만의 어린이는 귀마다 4 내지 8점적이 필요한 반면, 성인 및 12세 초과의 어린이는 보통 마취를 위해 6 내지 10점적이 필요하다. 일부 실시형태에서, 점적은 항상 미주신경에 대해 필요한 국소 마취를 제공하기 위해 외이도 내 의약의 유지를 보장하기 위하여 약 1시간 동안 측면 외이도에서 약솜이 이어진다. 1시간 후에 솜은 제거될 수 있다.
미주신경 생리적 변형에 의해 영향받는 질환을 치료하기 위해 미주신경의 귀 마취 목적을 위한 환자 외이도에 대한 약제학적 조성물의 투여는 일부 실시형태에서 "크루즈 조작(Crews Maneuver)"으로서 지칭된다. 미주신경을 마취시키는 도관으로서 외이도를 이용하는 것의 크루즈 조작은 당업계에 존재하는 단점으로 고통받지 않는다.
본 개시내용의 이들 및 다른 특징, 양상 및 실시형태의 이점은 다음의 설명, 청구범위 및 이하에 설명하는 수반하는 도면과 관련하여 더 양호하게 이해될 것이다.
특허 또는 출원 파일은 칼라로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 칼라 도면에 의한 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 시 그리고 필요한 비용을 지불하고 제공될 것이다.
도 1은 미주신경의 복잡한 해부학을 도시한 도면. 귓바퀴 가지를 주목한다.
도 2는 신체의 한쪽 측면 상에서 부교감 분할의 신경 분포를 나타내는 미주신경의 복잡한 해부학을 도시한 도면.
도 3은 안면신경의 해부학을 도시한 도면.
도 4는 삼차신경의 해부학을 도시한 도면.
도 5는 설인신경의 해부학을 도시한 도면.
도 6은 설인신경을 도시한 도면.
도 7은 인간 귀 내부를 도시한 도면. 외이도가 주목된다.
도 8은 식도 신경을 도시한 도면.
도 9는 뇌신경 C-3, 5, 7 및 10을 도시한 도면.
도 10은 설하신경(뇌신경 12) 분포를 도시한 도면.
도 11은 신경지배의 해부학을 도시한 도면.
도 12는 교감(적색) 및 부교감(청색) 시스템의 신경지배 해부학을 도시한 도면.
도 13은 교감(청색) 및 부교감(적색) 시스템의 신경지배 해부학을 도시한 도면.
도 14는 신경지배, 및 신경절 및 신경절 뉴런의 해부학을 도시한 도면.
도 15는 체성(오렌지) 및 내장(청색) 모터 섬유의 해부학을 도시한 도면.
도 16은 신경지배, 및 신경절 및 신경절 뉴런의 해부학을 도시한 도면.
도 17은 신경지배의 해부학을 도시한 도면.
도 18은 말 (상부), 개(하부) 및 고양이(이어지는 페이지)에서 뇌신경 맵을 도시한 도면.
도 19는 다양한 척추동물 종의 뇌를 도시한 도면.
하나 이상의 바람직한 실시형태의 상세한 설명이 본 명세서에 제공된다. 그러나, 본 개시내용은 다양한 형태로 구현될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 구체적인 상세한 설명은 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려, 청구범위에 대한 기준으로서 그리고 임의의 적절한 방식으로 본 개시내용을 구현하기 위해 당업자를 교시하기 위한 대표적인 기준으로서 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 대략, 거의, 주위 또는 부근을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용된 때, 제시된 수치적 값 초과 및 미만의 경계를 연장시킴으로써 해당 범위를 변형시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 20% 위 또는 아래(더 높은 또는 더 낮은) 변량만큼 언급된 값 초과 및 미만의 수치적 값을 변형시키기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량", "충분량" 또는 "치료적 유효량"은 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 요망되는 결과를 달성하기에 충분한 화합물의 양이다. 이렇게 해서, 유효량은, 예를 들어, 고통 또는 병태, 또는 이의 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시키거나 또는 개선시키거나, 고통 또는 병태와 관련된 병태의 진행을 방지하거나, 고통 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 재발, 발생 또는 개시를 방지하거나, 또는 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상시키거나 또는 달리 개선시키기에 충분할 수 있다. 유효량은 또한 바람직하지 않은 부작용을 피하거나 또는 실질적으로 약화시키는 화합물의 양을 포함한다.
본 명세서에서 사용되고 당업계에서 잘 이해되는 바와 같은 "치료"는 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 목적으로 하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유리한 또는 임상 결과는 한 가지 이상의 증상 또는 병태, 질환 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화되지 않은) 질환 상태의 경감 또는 개선, 질환 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태 및 관해의 개선 또는 완화(부분적이든 또는 전체적이든), 검출 가능한지 또는 검출 불가능한지의 여부를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존에 비해 장기간의 생존을 의미할 수 있다.
"~이 필요한"이라는 용어는, 예를 들어, 암 또는 신경퇴행성 질환과 같은 병태로부터의 증상성 또는 비증상성 경감에 대한 필요를 지칭한다. 치료가 필요한 대상체는, 예를 들어, 암 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 치료를 받을 수도 있고 또는 받지 않을 수도 있다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체의 비제한적 예는 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하는 오일 및 물과 같은 액체를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 식염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 유레아 등일 수 있다. 추가로, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition (Raymond Rowe et al., ed., Pharmaceutical Press 2012)]에 기재되어 있으며; 각각은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동물", "대상체" 및 "환자"는 포유류, 동물(예를 들어, 고양이, 개, 말, 돼지 등) 및 인간을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 동물 왕국의 모든 구성원을 포함한다.
자율 신경계.
자율신경계는 교감 및 부교감 성분으로 나누어진다. 교감신경계는 신체를 스트레스에 대해 준비시키며, "파이트 또는 플라이트(fight or flight)" 시스템으로 불린다. 부교감계는 신체를 휴식에 대해 준비시키며, "휴식 및 소화" 또는 "영양적(vegetative)" 시스템으로 불린다.
교감신경계는 자율신경계의 2가지 주된 분류 중 하나 이며; 나머지는 부교감신경계이다. 교감성 신경계는 외이도에 대한 귀 마취의 사용에 의해 조절되거나 또는 상당히 영향받을 수 있다. 외이도에 대한 귀 마취는 교감 신경 줄기 또는 신경계에 대한 직접적인 연결을 갖는 미주신경 및 설인신경을 조절할 수 있다(도 12, 도 13; 또한 도 1 및 도 5). 교감신경계의 1차 과정은 신체의 플라이트 또는 파이트 반응을 자극하기 위함이다. 그러나, 이는 항상성을 유지하기 위한 기본적 수준에서 지속적으로 활성이 있다. 직접적인 신경 소통에 의해 부교감신경계와 함께 밀접하게 칭찬에 의해 작용한다.
교감신경계를 통한 임의의 신호 전달에 수반된 2종류의 뉴런(신경절 또는 신경절 후)이 있다. 더 짧은 신경절 뉴런은 그들이 신경절 후 뉴런과의 시냅싱되는 경우에 척추주위 신경절 중 하나인 신경절로 이동하기 위해 척수(구체적으로는 수준 T1 내지 L2) 흉요추 영역에서 유래된다. 이로부터, 긴 신경절 후 뉴런은 대부분의 신체를 가로지른다. 교감 신경은 척주의 제1 흉추에서 시작해서 옆쪽 회백 기둥의 중간 바깥쪽 핵 내 척수의 중간 근처에서 생기고, 제2 또는 제3 요추로 연장되는 것으로 생각된다. 이들 신경의 축삭돌기는 전근을 통해 척수를 이탈한다. 그들은 척추 감각 신경절 근처를 통과하고, 그들은 척수신경의 앞가지로 유입된다. 그러나, 체신경분포와 달리, 그들은 척추주위 또는 척추 기동을 따라서 연장되는 척추앞 신경절 중 하나에 연결되지 않는 가지 연결자를 통해 빠르게 분리된다. 시냅스전 신경 또는 축삭돌기는 척추주위 신경절 또는 척추앞 신경절 중 하나에서 종결된다. 모든 경우에, 액손은 그것의 유래된 척수신경 수준에서 척추주위 신경절에 유입된다. 이 후에, 이는 이 신경절에 내 시냅스는 더 우수하게 올라가거나, 또는 더 내부의 척추주위 신경절 및 거기의 시냅스로 내려오거나, 또는 시냅스 후 세포와 함께 척추앞 신경절 및 거기의 시냅스로 내려올 수 있다. 이어서, 시냅스 후 세포는 표적 및 효과기, 즉, 샘, 평활근 등의 신경을 통하게 하기 시작한다. 주목할 만한 제외는 신상체 부신수질의 신경지배를 위한 경로이다. 이 경우에, 시냅스전 뉴런은 척추주위 신경절을 통해 척추앞 신경절로, 이어서, 신상체 조직과 직접적으로 시냅싱된다. 미주신경에 대한 귀 마취는 척추주위 신경절에 신호를 보낼 수 있고, 신경전달에 영향을 미치며, 따라서 다양한 기관, 근육, 혈관, 샘, 피부 및 신경에 대한 교감 유출에 영향을 미치고, 질환 과정에 영향을 미친다.
교감신경계는 다음의 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 외상후 스트레스 장애, 하지 불안, 불안, 자율신경장애, 수전증, 편두통, 및 근육 질환, 예컨대 다발성 경화증, 뇌성마비, 및 파킨슨병을 포함하는 수백 가지의 질환 과정에 연루된다. 다른 질환, 예컨대 말초 신경병증, 관절염, 복합부위 통증 증후군, 근육통, 발한, 기립성 저혈압, 체위성 기립 빈맥 증후군, 혈관미주신경 반사, 심장 부정맥, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈당, 상승된 콜레스테롤, 자극성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 궤양성 대장염, 자간, 자간전증, HELLP 증후군, 조루증, 심실상빈맥 및 울혈성 심부전은 모두 과민성 교감신경계에 의해 영향받을 수 있다. 이 시스템의 조절은 미주신경 및 설인신경의 귓바퀴 가지를 통해 부교감신경계를 직접 조절함으로써 그리고 교감신경계의 나머지에 대한 우수한 자궁경부 교감 신경과의 그의 밀접한 연결에 의해 달성될 수 있으며, 계류 중인 도면을 참조한다. 또한 교감신경계의 기능이 또한 동공 확장, 안구 건조증의 증가, 코 및 입 건조증의 증가, 심박수 및 수축력의 증가, 기관지 확장, 골격근 확장, 뇌로 가는 혈관의 확장, 신장에 대한 혈류의 감소, 위장관에 대한 혈류의 감소, 연동운동을 저해하는 땀샘 활성화의 증가, 레닌 수준의 증가, 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 수준의 증가, 혈압 수준의 증가 및 사출 촉진을 포함한다는 것을 주목하여야 한다.
본 발명은 특정 뇌신경과 관련된 질환을 갖는 대상체에서 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법을 제공하되, 상기 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통 또는 대사-관련 고통이다. 일 실시형태에서, 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통이다. 일 실시형태에서, 신경학-정신과학-관련 고통은 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 뇌전증, 강박장애, 공황발작, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 국소성 이긴장증, 동통성 틱, 폭식증, 불안, 우울증, 하지불안증후군, 자율신경기능이상, 가족성 의도성 진전, 편두통, 자폐 스펙트럼 장애, 불안 두통, 불면, 망상 활성계(RAS) 조절장애, 다발성 경화증, 말초신경증, 실행증, 목 및 어깨 통증, 파킨슨병, 일반 체성 구심성 통증, 일반 내장, 구심성 통증, 아편류 금단, 구음장애, ADHD, 비특이 수전증, 말더듬이, 뇌성마비, 레이노 현상 및 다한증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 일반 체성 구심성 통증은 목, 등, 팔, 다리 또는 어깨의 신경근육 통증; 관절통; 좌골 신경통 통증; 관절염 통증; 대상포진 통증; 반사 작용 교감성 영양실조 통증; 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 아편류 금단 증상은 일반적 통증, 근육통, 구역, 구토, 발한, 설사, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나로부터 선택된다: 구개근경련, 편도선 절제술 후 통증, 인두 통증, 후두 통증, 신경성 기침, 히스테리구, 연축성 발성장애, 코골이, 알레르기성 비염, 만성 부비동염, 만성 코막힘, 알레르기성 결막염, 재채기, 딸꾹질, 비염, 이명, 연하곤란, 귀통증, 목 통증, 안구건조증, 삼차신경통 통증 및 턱관절 통증. 일 실시형태에서, 소화기병학/비뇨기과학(GU)-관련 고통은 방광경련, 월경통, 골반통, 조기진통, 간질성 방광염, 전립선염, 자간, 전자간증, HELLP 증후군, 방광염, 신장 통증, 야뇨증, 배뇨통, 성교통, 유분증, 양이 많은 월경, 잦은 배뇨, 장기간 질 출혈, 및 감소된 신장 혈류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 위장(GI)-관련 고통은 과민성 대장 증후군(IBS), 궤양성 대장염, 위산 역류, 위염, 위장염, 임신 오조, 소아 산통, 간콩팥 증후군, 식욕 억제, 담낭 통증, 만성 변비, 만성설사증 및 췌장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 심장-관련 고통은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다: 발작성(고립성)(미주신경) 심방세동, 기립성(신경성) 저혈압, 반사적 무산소성 발작증, 체위성 기립 빈맥 증후군(POTS), 혈관미주신경 반사 작용, 심장 수술 유도 기침, 심장 차단, 심방 수축, 빈맥 및 울혈성 심부전. 일 실시형태에서, 폐-관련 고통은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 낭포성 섬유증, 및 기관지경련으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 대사-관련 고통은 고혈압, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 고혈당증 및 콜레스테롤과잉혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
일반적인 내장 및 구심성 섬유는 감각 자극, 보통 내장, 샘 및 혈관으로부터 중추 신경계까지의 통증 및 반사 감각을 수행한다. 그들은 내장 신경계(자율신경계는 아님)의 부분이 되는 것으로 고려된다. 그러나, 자율신경계의 원심성 섬유와 달리, 구심성 섬유는 교감 또는 부교감으로서 분류되지 않는다. 일반적 내장 구심성은 척수의 뒤뿔(posterior horn)과 만나는 경우 일반체 구심성 섬유를 활성화하는 것과 관련된 통증을 생성한다. 일반 내장 구심성 섬유를 함유하는 뇌신경은 안면신경, 설인신경, 및 미주신경을 포함하는데, 이들 모두는 외이도에 분포된다. 일반체 내장 구심성 관련 통증은 그들이 외이도의 특정 면적에 대해 감각 신경지배를 제공하기 때문에 이들 뇌신경에 대한 귀 마취에 의해 조절될 수 있다. 이들 면적에 대한 국소 마취는 신체 등쪽으로부터 중추 신경계까지의 일반 내장 구심성 신호를 조절할 수 있다.
일반체 구심성 섬유(GSA 또는 신체 감각 신경) 구심성 섬유는 척추 신경절 내 세포로부터 도달되고, 때때로 첫 번째 경부를 제외하고, 모든 척수신경에서 발견되며, 척수의 후근을 통한 신체 표면으로부터의 통증, 접촉 및 온도의 자극 및 더 깊은 구조로부터의 근육 감각, 힘줄 감각 및 관절 감각의 자극을 수행한다. 일반체 구심성 섬유는 교감 신경 줄기를 통해 척수신경 내로, 후근 신경절 내로, 후근 내로 그리고 척수 내로 이동한다. 이는 척수를 척추 신경계까지, 시상 수준까지 위쪽으로 이동시킬 수 있고, 이어서, 내장 운동 및 체성 운동 신경과 연루된 반사궁에 연루될 수 있는 대뇌 상으로 이동시킬 수 있는데, 이는 또한 교감 신경 줄기를 통해 전근 뒤쪽으로부터 그들의 각각의 기관까지 이동한다. 도 12 내지 도 13. 이 시기에 교감 척추주위 및 척추앞 신경계의 조절이 이 시기에 신경절에서 또는 시상 수준까지 통증을 조절하는지의 여부는 알려져 있지 않다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 일반체 구심성 통증 및 일반 내장 구심성 통증은 교감신경계에 대한 미주신경 및 그의 부착을 조절하는 외이도에 국소로 적용되는 귀 마취를 통해 조절될 수 있다.
척추동물 해부는 다수의 통상적인 신경학적 해부 및 생리적 양상을 가진다. 다른 척추동물 종, 즉, 영장류, 고양이, 개, 소 및 설치류 종에서 뇌신경 및 교감신경계를 통해 질환을 조절하는 목적으로 국소 마취 또는 귓바퀴 조절의 사용을 불가능하게 하는 이유는 없다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 다른 척추동물 종은 또한 자율신경계의 귓바퀴 조절에 의해 특정 뇌신경-관련 질환의 치료가 유리할 수 있다. 상기 방법은 척추동물 대상체의 외이도에: i. 진통제, 및/또는 ii. 외이도에 대한 마취제를 포함하는 약제학적 조성물을 국소로 투여하는 단계를 포함한다.
뇌신경.
뇌신경 X로도 알려진 미주신경은 12개의 짝지어진 뇌신경 중 10번째이며, 가장 긴 뇌신경이다. 연수 피라미드와 하소뇌각 사이의 수질을 이탈할 때, 이는 경정맥공을 통해 연장되고, 이어서, 머리 아래로부터 목, 흉부 및 복부까지 내경동맥과 내경정맥 사이의 경동맥초 내로 통과하는데, 이는 내장의 신경지배에 기여한다. 미주신경의 해부학을 도 1 및 도 2에 도시한다.
경정맥공을 나갈 때, 미주신경은 목 신경절 및 신경절 결절 또는 우수한 및 하위의 미주신경 신경절을 형성한다. 목 신경절은 설인신경의 추체절로부터의 필라멘트에 의해 결합된다. 미주신경의 귓바퀴 가지는 또한 목정맥오목의 측벽으로부터 꼭지소관에 유입됨에 따라 설인신경의 10개의 신경절 그리고 추체절의 목 신경절로부터의 연결을 가진다. 측두골을 브러싱하여, 미주신경의 귓바퀴 가지는 고실꼭지틈새를 나가고, 2개의 가지로 나누어지는데; 하나는 귀 뒤 신경에 결합하고, 다른 하나는 귀 뒤쪽 피부에 그리고 후측 바깥귀길에 분포된다.
미주신경은 신체의 상태에 관한 감각 정보를 중추 신경계에 전달한다. 미주신경 내 신경 섬유의 대략 80%는 구심성, 또는 감각 신경인데, 이는 내장 상태를 뇌에 전하는 한편, 남아있는 20%는 원심성 또는 기능성 신경이다.
미주신경은 호흡, 담화, 발한을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 신체 기능을 조절하며, 다수의 다른 생리적 기능과 함께, 호흡 동안 후두 개방의 유지, 심장박동의 모니터링 및 조절, 및 위에서 음식물의 소화를 용이하게 하는 것을 초래한다.
결과적으로, 미주신경의 조작 및 그의 정상 생리적 기능의 후속적 변경은 미주신경 조절과 관련된 다양한 인간 질병에 대해 엄청난 효과를 가질 수 있다. 그러나, 미주신경 기능을 변경시키기 위해 당업계에서 이용 가능한 본 절차는 고도로 침습적이다. 이들 현재 절차는 종종 환자 신체 내로 인공 기계 장치의 이식에 의존한다. 고도로 침습적인 수술 절차 이외에, 이들 방법은 매우 비용이 든다.
예를 들어, 미국 식품 의약 관리국은 부분적 개시 뇌전증의 치료를 위해 1990년대 후반에 미주신경 자극(VNS)으로 불리는 절차를 승인하였다. VNS는 간질발작으로 고통 받는 대상체 내로 심박 조율기-유사 장치를 설치하는 수술 절차로서 수행된다. 환자 목 영역 내부이 이식된 장치는 미주신경을 통해 약한 전기 충격을 보내기 위해 사용된다. 장치는 배터리로 작동되고, 전기 펄스 발생기를 가진다. 그것이 이식된 후에, 절연 플라스틱이 있는 전극은 환자의 목 상의 피부하에서부터 미주 신경을 만난다. 펄스는 몇 초마다 켜지고, 이어서 꺼짐으로써 교번으로 작동하도록 설정된다.
연구자는 또한 식욕을 억제하기 위해, 미주신경 기능을 차단하도록 비만 환자 위 내에서 이들 심박 조율기-유사 장치를 이용하는 가능성을 연구하기 시작하였다. 또한, 이들 절차는 고도로 침습적이며 환자의 신체 내로 인공 장치의 이식을 수반한다.
일부 외과의사는 심지어 비만을 치료하기 위한 미주신경절단술 절차를 수행하였다. 이들 절차에서, 외과의사는 환자의 미주신경을 잘라낸다. 이들 절차는 대상체가 체중 감소되는 것을 허용하였지만, 이러한 침습적 및 영구적 수술 절차는 다수의 환자에 대해 문제가 된다는 것이 명백하다.
뇌 신경 7번 또는 안면신경은 12개의 짝지어진 뇌신경 중 하나이다(도 3 참조). 그의 주된 기능은 얼굴 근육에 운동 신경지배를 공급하는 것이기 때문에 그렇게 칭해진다. 신경을 분포시키는 다른 근육은 활경근, 이복근의 뒤 힘살, 및 등골근이다. 안면신경의 감각 및 부교감 부분은 중간신경에서 이동하고, 다음의 성분을 공급한다: (1)혀 앞쪽 2/3에 대해 맛; (2) 누선에 대한 분비 및 혈관운동 섬유, 코 및 부비강의 점액샘, 입 및 하악하 및 설하샘; 및 (3) 외부 이도 및 귀 뒤쪽 영역으로부터의 피부 감각 충격. 또한 중간신경으로부터, 접형구개신경절까지, 코 및 부비강의 점막 및 점막하층까지의 부교감 충격은 그들의 정맥 용량 및 울혈 수준을 결정한다는 것이 생각된다.
7번 뇌신경의 부교감 부분은 뇌줄기에서 상타액핵에서 그의 유래를 취하고, 안면신경의 운동 분할과 별개의 내이도에 유입된다. 이는 무릎 신경절에 가깝게 안면신경을 조합한다. 섬유는 대천추체 신경을 통해 무릎 신경절을 이탈하며, 비디안 신경, 또는 날개관 신경을 형성하기 위해 거대 심추체신경에 의해 결합되는데, 그들은 함께 접형구개신경절 내 시냅스를 향해 이동한다. 그들은 눈, 코, 부비강, 구개, 인두 및 침샘에 부교감 신경지배를 제공한다. 무릎 신경절은 미주신경의 귓바퀴 가지 및 7번 뇌신경에 대한 그의 연결을 통해 외이도로부터 일반체 구심성 섬유를 수용한다. 일반체 감각 구심성 섬유는 무릎 신경절에서 시냅싱된다.
삼차신경 또는 5번 뇌신경은 12개의 짝지어진 뇌신경 중 5번째이며, 모든 뇌신경 중 가장 크다(도 4 참조). 이는 얼굴, 두피, 외이도, 점막 및 머리의 다른 내부 구조 피부의 큰 감각 신경이다. 이는 또한 씹는 근육에 대한 운동 신경 지배로서 작용하며, 고유수용 섬유를 포함한다. 이는 추가로 다양한 가지를 갖는 뇌의 경막으로부터 감각 신경지배를 운반한다. 5번 뇌신경은 상당히 광범위하다. 주요 감각 핵은 뇌교로부터 상부 척수까지 연장된다. 핵은 삼차신경절 또는 갓세르 신경절(Gasserian ganglion)로서도 알려진 반달 신경절로부터 그의 구심성 섬유를 수용한다. 삼차신경절은 그의 3개의 주요 분할을 위해 감각 섬유의 세포체를 포함한다. 이는 3가지의 큰 감각 분할을 수용한다: 눈, 상악골 및 턱 분할. 감각뿌리섬유는 뒤쪽으로 신경절을 이탈하여 뇌교 내로 그들의 삽입을 통과시킨다.
9번 뇌신경으로서도 알려진 설인신경은, 고막신경으로서 알려져 있고, 감각과 분비 섬유를 둘 다 갖는 12개의 부뇌 신경 중 9번째이다(도 5 및 도 6). 신경은 혼합된 감각 및 운동 신경이다. 감각 성분은 인두 및 편도 영역 및 혀 뒤쪽의 점막에 감각을 공급하는 체성 구심성 섬유로 이루어진다. 뇌 줄기로부터의 설인신경의 피상적 유래는 올리브와 아래쪽 뇌각 사이의 홈 내에 3 또는 4개의 지근에 의한다. 이는 경정맥공을 통해 두개골을 나가고, 내경동맥과 내경정맥 사이에서 앞쪽으로 움직인다. 경정맥공을 나갈 때, 이는 신경절 팽윤의 쌍을 형성한다: 위쪽 또는 목 신경절, 및 하위의 또는 추체 신경절. 신경절은 신경의 감각 섬유의 세포체를 수용한다. 9번 신경은 미주신경 또는 10번 뇌신경, 안면신경, 및 교감 신경절과 연락한다. 설인신경은 5가지의 별개의 일반적 기능을 가진다: (1) 운동(특수 내장 원심성)은 경돌설근을 공급하며; (2) 내장 운동(일반 내장 원심성)은 이하선의 부교감 신경지배를 제공하며; (3) 내장 감각(일반 내장 구심성)은 경동맥동 및 경동맥체로부터 내장 감각 정보를 운반하고; (4) 일반적 감각(일반체 원심성)은 외이, 고막의 내면, 상부 인두, 및 혀의 뒤쪽 1/3로부터의 일반적 감각 정보를 제공하며; 그리고 (5) 특수 감각(특별한 구심성)은 유곽유두를 포함하는 혀의 뒤쪽 1/3로부터 미각을 제공한다.
부신경 또는 척추 부신경은 뇌신경 11이다. 뇌신경은 흉쇄유돌근 및 등세모근을 제어한다. 흉쇄유돌근은 기울어지며, 머리를 도는 반면, 등세모근은 어깨 외전 및 팔의 외전을 포함하는 어깨뼈 상에서 몇몇 인자를 가진다. 목 및 어깨에서 운동 및 강도 시험 범위는 척추 부신경의 기능을 평가하기 위한 신경학적 시험 동안 측정될 수 있다. 제한된 운동 범위 또는 불량한 근육 강도는 척추 부신경에 대한 손상을 나타낸다. 이는 뇌신경의 다양한 원인으로부터 초래될 수 있다. 척추 부신경은 전문화된 홀(hole) 또는 구멍을 통해 머리뼈를 나간다. 신경은 상부 척수에 위치된 뉴런에서 대다수의 개체에서 유래된다. 거기로부터, 섬유는 대공으로 들어가며, 설인(또는 9번 뇌신경) 및 미주신경(또는 10번 뇌신경)과 함께 두개골을 나가튼 경정맥공쪽으로 두개골의 내벽을 따르는 과정은 두개골에 들어가고 나가는 뇌신경만에 대해서 척추 부신경이 주목할 만한 특유한 과정 때문이다(도 1, 도 2 및 도 5). 일단 신경이 경정맥공을 나가면, 이는 이복근의 뒤 힘살 수준 주변의 내경정맥과 교차한다. 이는 승모근 및 흉쇄유돌근에 신경을 분포시키는 과정이다. 척추 부신경의 기능은 특별한 내장 원심성 또는 신경지배 및 흉쇄유돌근 및 등세모근의 운동 제어 기능이다. 척추 부신경의 이상은 머리, 목, 어깨 및 팔 움직임 및 운동 범위에서 섬유속 연축 및 쇠약 또는 이상과 함께 이들 두 근육의 경련을 야기할 수 있다. 척추 부신경은 미주신경의 상위 및 하위 신경절인 미주신경과 긴밀하게 연결된다. 미주신경의 귓바퀴 마비는 척추 부신경의 전기적 입력 및 기능을 직접적으로 조절한다(도 5 참조).
설하신경은 12번 뇌신경이며, 혀 근육에 신경을 분포시킨다. 신경은 뇌 줄기에서 다른 뇌신경을 따라서 생긴다. 신경은 설하신경관을 통해 후두와 내 두개저를 나간다. 이것이 두개골을 나감에 따라, 이는 작은 경막지를 방출하며, C1의 전지로부터 가지를 선별한다. 이는 미주신경 및 부신경의 척추 위치에 근접하게 이어지며, 미주신경 뒤쪽으로 이어지고, 경동맥초 상에 놓인 내경동맥과 내경정맥 사이를 통과한다. 이는 하악골 영역 내 이복근의 뒤힘살 내로 깊숙이 통과한다. 이는 혀에 도달하고 원심성으로 신경을 분포시키기 위해 하위의 후두 신경 내 부대설근 옆을 통과한다. 그것이 혀에 신경을 분포시키기 때문에 그것은 담화에 밀접하게 연루된다. 이는 혀의 내측 및 외측 근육에 신경을 분포시키고, 일반체 원심성 신경 유형을 특징으로 한다. 이는 설하신경과 직접 연락하는 미주신경에 대한 간접적 조걸 또는 마취에 의해 조절될 수 있다(도 1 및 도 5 참조). 설하신경은 담화뿐만 아니라 연하에 연루되어 타액 및 혀에 의해 완료되는 다른 무의식적 활동을 원활하게 한다. 대부분의 기능은 의식적이다. 의식적 기능은 의식적 사고를 필요로 하며, 신경 경로는 척수의 피질연수 영역에서 일어난다. 설하신경핵은 그것이 몇몇 반사 또는 자발적 움직임에 연루되고, 담화 및 관절에 맞물릴 때 필요한 무의식적 움직임을 보조함에 있어서 망상 형성으로부터의 신경지배에 의해 공급된다. 10번 뇌신경을 통한 설하신경에 대한 신호의 조절은 관절, 담화, 연하 및 후두와 두통의 개선에 대해 엄청난 효과를 가질 수 있다.
따라서, 침습적 수술 절차 또는 인공 장치를 통해 미주신경 또는 다른 뇌신경의 기능을 변경하는 것에 의존하지 않는 미주신경 및 다른 뇌신경 관련 질환을 치료하는 방법에 대한 의학계의 큰 필요가 있다. 구체적으로는, 비-침습적이고, 안전하며, 효과적이고, 경제적인 미주신경 및 다른 뇌신경의 기능을 변경하기 위한 절차에 대한 당업계의 큰 필요가 있다.
뇌신경을 따라가는 신경학적 신호 도입의 방해.
본 발명은 뇌신경 5, 7, 9, 10, 11 및/또는 12번을 마취시키는 목적을 위해 외이도의 귀 마취(예를 들어, 국소 마취)를 수행하는 단계를 포함하는 본 명세서에 기재된 다양한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 교감 및/또는 부교감신경계(들)의 귀 마취(예를 들어, 국소 마취)를 수행하는 단계를 포함하는 본 명세서에 개시된 다양한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 일반 내장 구심성, 일반체 구심성, 일반 내장 원심성 및/또는 일반체 원심성 신경의 귀 마취를 수행하는 단계를 포함하는 본 명세서에 개시된 다양한 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 귀 마취는 인간, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 무척추동물 종에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 귀 마취는 에피네프린의 존재 하에 그리고 에피네프린의 존재 없이 부형제 글리세린과 용액 중에서 조합된 리도카인 및 테트라카인의 조합물을 투여함으로써 수행된다. 안티피린 및 벤조카인은 또한 질환을 치료하는 목적을 위해 외이도의 귀 마취를 수행하는 데 사용될 수 있다(본 명세서의 실시예 참조). 글리세린은 부형제의 usp 기반 물질이다. 테트라카인은 또한 유사한 결과를 얻기 위해 에피네프린 없이 투여될 수 있다. 국소 마취제 또는 국소 진통제를 운반하기 위해 다른 부형제가 또한 이용될 것이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체의 외이도에 마취제 및 다른 마취제를 포함하는 약제학적 조성물을 국소로 투여하는 단계를 포함하는 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 마취제와 함께 진통제가 또한 이용될 수 있다. 이는 그 자체가 별개의 귀 점적일 것이다. 일 실시형태에서, 진통제는 안티피린이지만, 또한 다른 알려진 진통제로 이루어질 수 있었다. 실시형태에서, 마취제는 본 명세서에서 논의되는 아마이드 또는 에스터 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
10번 뇌신경(미주신경)은 수많은 신체 기관과 관련되며, 그의 정상 생리학적 기능의 변경은 인간 질병의 숙주에 대해 엄청난 효과를 가질 수 있다. 즉, 특정 신경에서 신경학적 신호의 전도를 "차단하거나" 또는 "방해하거나" 또는 "넘버링"함으로써, 해당 신호에 의해 신경이 분포되는 기관의 숙도에 영향을 미칠 수 있다. 결과적으로, 해당 신호가 천연에서 구심성이든 또는 원심성이든 신경을 따라 전달된 신호의 도입을 차담하는 것은 다양한 기관 및 조직의 생리적 반응을 변경시킬 것이다. 이는 결국 특정 신경에 의해 신경이 분포되는 인간 기관 및 조직과 관련된 다양한 질환, 또는 질병을 치료하기 위해 엄청난 영향을 가질 수 있다.
7번 뇌신경(안면신경)의 피부 부분의 귀 마취는 부교감 섬유 및 감각 섬유가 마취되거나, 차단되거나 또는 달리 조절되는 무릎 신경절 뒤로 신호를 운반한다. 무릎 신경절의 마취 및 접형구개 신경절에 대한 그의 연결은 안면신경을 통한 원심성 신호의 도입을 조절하거나 또는 차단시키는 작용을 한다. 이는, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 알레르기 비염, 혈관 운동성 비염, 염증성 비용종, 만성 부비강염, 만성 비강 울혈, 알레르기성 결막염, 재채기, 및 모든 형태의 비염과 같은 질환 과정에 엄청나게 영향을 미칠 수 있다.
5번 뇌신경(삼차신경)의 감각 양상은 경막, 눈의 점막, 코 및 부비강의 점막, 외이도고막의 피부로부터의 염증을 처리한다. 이어서, 외이도 피부의 귀 마취는 삼차신경의 하악 분할의 이개측두 분지를 통해 삼차신경 신경절에 신호를 보낸다. 삼차신경 신경절을 통한 구심성 신호의 조절은 다수의 질환 과정에 대해 엄청난 효과를 가진다. 경막, 눈, 코 및 부비강으로부터 해당 구심성 신호를 조절하는 것은 다양한 질환 과정의 조절을 야기한다. 눈, 상악골 및 하악 분할을 통과하는 경막 신호의 조작은 두통 및 편두통 두통의 치료에서 엄청난 효과를 가진다. 삼차 신경의 눈 및 상악골 분할로부터 구심성 신호의 조작 또는 조절 또는 차단은 알레르기 비염, 혈관 운동성 비염, 모든 형태의 비염, 염증성 비용종, 만성 부비강염, 만성 비강 울혈, 알레르기성 결막염 및 재채기를 처리하는 7번 뇌신경의 운동 분할로부터 조절된 원심성 신호를 초래할 것이다.
9번 뇌신경(설인신경)의 피부 부분의 귀 마취 및 추체절에 대한 그의 근접 및 7번 뇌신경 및 10번 뇌신경에 대한 그의 연결은 특정 질환 과정에 대해 엄청난 효과를 가질 수 있다. 설인신경과 7번 및 10번 뇌신경 사이의 신경 연결 때문에, 해당 신경에 특이적인 질환 과정이 또한 조절될 수 있다. 국소 귀 마취에 의해 영향받을 수 있는 설인신경에 특이적인 질환은 인두 통증, 편도선 수술 후 통증, 재채기 및 이하선 타액 분비를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 몇몇 실시형태는 미주신경, 삼차신경, 안면 또는 설인신경을 통해 원심성 신호의 도입을 차단하는 방법을 포함한다. 본 개시내용의 다른 실시형태는 미주신경, 삼차신경, 안면 또는 설인신경을 통한 신호의 구심성 도입을 차단한다. 본 개시내용은 또한 미주신경, 삼차신경, 안면 또는 설인신경을 통한 구심성과 원심성 신호 도입이 둘 다 차단되는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 특정 뇌신경과 관련된 질환을 갖는 대상체에서 증상을 치료하거나 또는 개선시키는 방법을 제공하되, 상기 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통이고, 상기 방법은 (i) 피라졸론 유도체를 포함하는 적어도 1종의 진통제, 및 (ii) 화학식 I:
Figure pct00042
을 포함하는 적어도 1종의 마취제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌신경과 관련된 질환 증상의 치료가 필요한 대상체의 외이도에 투여하는 단계를 포함하되,
R1은
Figure pct00043
Figure pct00044
을 포함하고; R2는 H, CH3, Cl, 또는
Figure pct00045
을 포함하며; R3은 H 또는 NH2를 포함하고; R4는 H, NH2, CH3,
Figure pct00046
을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함하며,
그리고 상기 약제학적 조성물은 약제학적 조성물을 투여하지 않은 대상체에서의 해당 특정 뇌신경의 생리적 활성에 비해 대상체의 특정 뇌신경의 활성을 생리적으로 변경시키는 데 충분한 농도에서 대상체의 외이도에 투여된다. 일 실시형태에서, 특정 뇌신경은 삼차신경, 안면신경, 설인신경, 부신경, 설하신경, 미주신경, 또는 이들의 조합이다.
약제학적 조성물.
본 개시내용의 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체의 외이도에 대한 약제학적 조성물의 적용을 이용한다. 외이도는 도 7에서 도시한다. 약제학적 조성물은 진통제 및 마취제를 포함한다.
본 개시내용의 실시형태에서 존재하는 진통제는 피라졸론(C3H4N2O) 유도체이다. 3-피라졸론의 분자 구조는 다음과 같다:
Figure pct00047
.
이성질체 형태 5-피라졸론의 유도체는 또한 본 개시내용에 의해 포함된다.
본 방법의 특정 실시형태는 피라졸론 유도체로서 안티피린을 이용한다. 안티피린(C11H12N2O)은 또한 페나존으로서 지칭된다. 안티피린의 분자 구조는 다음과 같다:
Figure pct00048
.
일 실시형태에서, 상기 방법 및 약제학적 조성물은 화학식 I을 포함하는 적어도 1종의 마취제를 포함한다:
Figure pct00049
R1은
Figure pct00050
Figure pct00051
을 포함하고; R2는 H, CH3, Cl, 또는
Figure pct00052
을 포함하며; R3은 H 또는 NH2를 포함하고; R4는 H, NH2, CH3,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함한다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 R1은
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
을 포함하고; R2는 H 또는 CH3를 포함하며; R3은 H를 포함하고; R4는 H, NH2,
Figure pct00057
을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함한다.
일 실시형태에서, 마취제는
Figure pct00058
Figure pct00059
또는 이들의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 마취제는 벤조카인
Figure pct00060
, 클로로프로카인
Figure pct00061
), 코카인
Figure pct00062
, 사이클로메티카인
Figure pct00063
, 다이메토카인
Figure pct00064
; 또한 라로카인으로서 지칭됨), 피페로카인
Figure pct00065
, 프로폭시카인
Figure pct00066
, 프로카인
Figure pct00067
; 또한 노보카인으로서 지칭됨), 프로파라카인
Figure pct00068
; 또한 프록시메타카인으로서 지칭됨), 테트라카인
Figure pct00069
; 또한 아메토카인으로서 지칭됨), 아티카인
Figure pct00070
, 부피바카인
Figure pct00071
, 신코카인
Figure pct00072
; 또한 디부카인으로서 지칭됨), 에티도카인
Figure pct00073
, 레보부피바카인
Figure pct00074
, 리도카인
Figure pct00075
; 또한 리그노카인 및 자일로카인으로서 지칭됨), 메피바카인
Figure pct00076
, 프릴로카인
Figure pct00077
, 로피바카인
Figure pct00078
, 파르모카인
Figure pct00079
, 트리메카인
Figure pct00080
, 본 명세서에 열거된 마취제의 조합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 마취제는 벤조카인이 아니다.
일 실시형태에서, 마취제는 리도카인이다.
일 실시형태에서, 마취제는 테트라카인이다.
일 실시형태에서, 마취제는 테트라카인 및 리도카인이다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서 제공되는 마취제는 에스터계 마취제이다. 특정 실시형태에서, 마취제는 벤조카인(C9H11NO2)이며, 이의 분자식은 다음과 같다:
Figure pct00081
. 다른 실시형태에서, 마취제는 벤조카인이 아니다.
상기 방법의 추가 실시형태는 아마이드계 마취제를 이용한다.
본 방법의 바람직한 실시형태에서, 개시된 약제학적 조성물은 진통제로서 안티피린 및 마취제로서 벤조카인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시된 약제학적 조성물은 진통제로서 안티피린 및 마취제로서 테트라카인 및/또는 리도카인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시된 약제학적 조성물은 마취제로서 테트라카인 및 리도카인을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 귀의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다양한 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물은 (i) 피라졸론 유도체를 포함하는 적어도 1종의 진통제, 및 (ii) 화학식 I을 포함하는 적어도 1종의 마취제를 포함한다:
Figure pct00082
, 식 중, R1은:
Figure pct00083
Figure pct00084
을 포함하고; R2는 H, CH3, Cl 또는
Figure pct00085
을 포함하며; R3은 H 또는 NH2를 포함하고; R4는 H, NH2, CH3,
Figure pct00086
을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3이고, 그리고
상기 진통제는 약 50 내지 약 60㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재하고, 마취제는 약 10 내지 약 20㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재한다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 R1은
Figure pct00087
Figure pct00088
을 포함하고; R2는 H 또는 CH3를 포함하며; R3은 H를 포함하고; R4는 H, NH2 또는
Figure pct00089
을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물은 항생제, 혈관수축제, 글리세린, 에피네프린, 아세트산, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 마취제는 리도카인, 테트라카인, 벤조카인, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 마취제는 벤조카인이 아니다. 추가 실시형태에서, 마취제는 리도카인, 테트라카인, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물의 피라졸론 유도체는 암피론, 다이피론, 안티피린, 아미노피린 또는 프로필페나존을 포함한다. 일부 실시형태에서, 진통제는 안티피린이다.
약제학적 조성물은 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 방법으로 제형화될 수 있다: 용액, 폼, 겔, 크림, 페이스트, 로션, 에멀션 및 앞서 언급한 것의 조합물.
더 나아가, 본 개시내용은 약제학적 조성물의 활성 성분, 예컨대 안티피린 및 벤조카인의 활성 성분이 이후에 환자의 외이도 내에 위치되는 물질 내에 주입될 수 있다는 것을 상정한다. 예를 들어, 면 거즈 물질은 본 약제학적 조성물을 포함하도록 구성될 수 있고, 상기 거즈는 외이도가 본 약제학적 조성물에 노출되도록 편리한 도포 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물은 이러한 치료가 필요한 외이도에 투여되되, 대상체는 인간, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 척추동물 종이다. 일부 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 진통제와 함께 또는 진통제 없이 다른 국소 마취제와 조합하여 국소 마취제를 포함한다. 일 실시형태에서, 진통제는 안티피린이다. 다른 실시형태에서, 마취제는 벤조카인, 포마카인, 코카인 및 사이클로메티카인으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 다른 실시형태에서, 마취제는 테트라카인 및/또는 리도카인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물은 다양한 약제학적 담체 용액 중에 현탁된 에피네프린의 존재 또는 부재를 추가로 포함한다. 귀의 약제학적 조성물은 목적으로 하는 효과를 위해 후속적으로 외이도에 투여된다.
약제학적 조성물 적용의 해부학적 부위
본 발명은 부교감신경계 및/또는 교감신경계를 마취시킴과 함께 뇌신경 5, 7, 9, 10, 11 및 12번을 마비시키는 목적을 위해 외이도의 국소 귀 마취를 수행하는 것을 포함하는, 다양한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 자율신경계의 국소 귀 마취를 수행하는 단계를 포함하는 다양한 질환을 치료하는 것을 제공한다. 일 실시형태에서, 귀 마취는 삼차신경(뇌신경 5), 안면신경(뇌신경 7), 설인신경(뇌신경 9), 미주신경(뇌신경 10), 척추 부신경(뇌신경 11), 설하신경(뇌신경 12), 또는 이들의 조합 상에서 수행된다. 본 발명은 약제학적 담체(예컨대, 부형제) 글리세린과 함께 그리고 에피네프린과 함께 또는 에피네프린 없이 용액 중에 1종 이상의 마취제(예컨대 리도카인 및/또는 테트라카인)를 포함하는 귀의 약제학적 조성물을 투여함으로써 일반적인 체성 신경계 및 일반 내장 신경계의 조절을 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 귀의 약제학적 조성물은 진통제, 예컨대 피라졸론 유도체를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 피라졸론 유도체는 안티파이렌이다.
본 방법은 환자의 외이도에 개시된 약제학적 조성물을 적용하는 단계를 상정한다. 외이도는 본 약제학적 조성물을 적용하고, 미주신경 또는 다른 뇌신경을 따라서 신경 신호의 붕괴를 달성하기 위한 인간 해부학에서의 편리한 지점으로서 작용한다는 것을 발견하였다. 즉, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물을 환자의 외이도에 위치시킴으로써, 신체는 조성물을 흡수할 것이고, 신경의 정상 생리적 기능이 변경되도록 미주신경 또는 다른 뇌신경이 "차단"될 것임을 발견하였다. 특정 신형을 마취시키는 도관으로서 외이도를 이용하는 본 방법은 선행 기술에 존재하는 단점으로 고통받지 않는다.
기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 적용하는 본 방법은 침습적이지 않으며, 수술 절차와 관련된 위험을 제기하지 않는다. 더 나아가, 본 방법은 환자의 신체 내에 인공 장치를 삽입하는 것에 의존하지 않는다. 개시된 비-침습적 절차가 인공 장치 또는 수술 없이 미주신경 또는 다른 뇌신경의 기능을 변경시킬 수 있기 때문에 본 방법이 기술 상태 이상의 상당한 진보를 나타낸다는 것은 분명하다. 본 방법은 또한 경제적이며, 대부분의 집단에 대한 치료에 대해 접근을 제공할 것이다.
미주신경에 신호 도입을 차단하는 방법의 현재 개시된 실시형태는 이제 다음의 실시예를 참고로 하여 추가로 상술될 것이다. 각각의 이들 실시예에서, 개시된 방법은 특정 뇌신경과 관련된 인간 질환 또는 질병을 성공적으로 치료할 수 있었다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 방법은 또한 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 척추동물 종에서 특정 뇌신경과 관련된 질환 또는 질병을 치료하는 데 유용하다. 본 명세서에 개시된 실시예에서 치료되는 병태는 미주신경 또는 다른 뇌신경 상에 귀 마취를 수행하는 개시된 방법에 의해, 또는 "크루즈 조작"으로서 지칭되는 자율신경계의 귀 마취를 수행함으로써 임상적으로 효과적인 정도로 제어될 수 있다. 일 실시형태에서, 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통이다. 일 실시형태에서, 신경학-정신과학-관련 고통은 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 뇌전증, 강박장애, 공황발작, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 국소성 이긴장증, 동통성 틱, 폭식증, 불안, 우울증, 하지불안증후군, 자율신경기능이상, 가족성 의도성 진전, 편두통, 자폐 스펙트럼 장애, 불안 두통, 불면, 망상 활성계(RAS) 조절장애, 다발성 경화증, 말초신경증, 실행증, 목 및 어깨 통증, 파킨슨병, 일반 체성 구심성 통증, 일반 내장, 구심성 통증, 아편류 금단, 구음장애, ADHD, 비특이 수전증, 말더듬이, 뇌성마비, 레이노 현상 및 다한증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 일반 체성 구심성 통증은 목, 등, 팔, 다리 또는 어깨의 신경근육 통증; 관절통; 좌골 신경통 통증; 관절염 통증; 대상포진 통증; 반사 작용 교감성 영양실조 통증; 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 아편류 금단 증상은 일반적 통증, 근육통, 구역, 구토, 발한, 설사, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종으로부터 선택된다: 구개근경련, 편도선 절제술 후 통증, 인두 통증, 후두 통증, 신경성 기침, 히스테리구, 연축성 발성장애, 코골이, 알레르기성 비염, 만성 부비동염, 만성 코막힘, 알레르기성 결막염, 재채기, 딸꾹질, 비염, 이명, 연하곤란, 귀통증, 목 통증, 안구건조증, 삼차신경통 통증 및 턱관절 통증. 일 실시형태에서, 소화기병학/비뇨기과학(GU)-관련 고통은 방광경련, 월경통, 골반통, 조기진통, 간질성 방광염, 전립선염, 자간, 전자간증, HELLP 증후군, 방광염, 신장 통증, 야뇨증, 배뇨통, 성교통, 유분증, 양이 많은 월경, 잦은 배뇨, 장기간 질 출혈, 및 감소된 신장 혈류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 위장(GI)-관련 고통은 과민성 대장 증후군(IBS), 궤양성 대장염, 위산 역류, 위염, 위장염, 임신 오조, 소아 산통, 간콩팥 증후군, 식욕 억제, 담낭 통증, 만성 변비, 만성설사증 및 췌장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 심장-관련 고통은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다: 발작성(고립성)(미주신경) 심방세동, 기립성(신경성) 저혈압, 반사적 무산소성 발작증, 체위성 기립 빈맥 증후군(POTS), 혈관미주신경 반사 작용, 심장 수술 유도 기침, 심장 차단, 심방 수축, 빈맥 및 울혈성 심부전. 일 실시형태에서, 폐-관련 고통은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 낭포성 섬유증, 및 기관지경련으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 일 실시형태에서, 대사-관련 고통은 고혈압, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 고혈당증 및 콜레스테롤과잉혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
***
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질을 이하에 기재한다.
본 개시내용을 읽는 당업자에게 분명한 바와 같이, 본 개시내용의 실시형태는 상기에 구체적으로 개시한 것 이외의 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 특정 실시형태는 예시적인 것이며, 제한적이 아니다. 당업자는 단지 일상적인 실험, 본 명세서에 기재된 특정 실시형태와 동등한 수많은 동등물을 이용하는 것을 인식하거나 또는 확인할 수 있다. 본 발명의 범주는 앞서 언급한 설명에 포함된 실시예로 제한하기 보다는 첨부하는 청구범위 및 이의 동등물에 제시된 바와 같다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 다른 참고문헌은 각각의 개개 간행물 또는 참고문헌이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 나타나는 바와 같이 그들의 전문이 참고로 포함된다. 본 명세서에 인용된 간행물 및 참고문헌은 선행 기술로 인정되지 않는다.
실시예
본 발명의 더 완전한 이해를 용이하게 하기 위해 실시예를 이하에 제공한다. 다음의 실시예는 본 발명을 제조 및 실행하는 예시적인 방식을 설명한다. 그러나, 본 발명의 범주는 유사한 결과를 얻기 위해 대안의 방법을 이용할 수 있기 때문에 단지 예시의 목적을 위한 이들 실시예에 개시된 구체적 실시형태로 제한되지 않는다.
실시예 1: 편도선절제술 후 인두 또는 구강인두 통증의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 편도선 절제술 후 인두 또는 구강인두 통증으로 고통받고 있는 환자를 치료하기 위한 방법의 효능을 평가하였다.
앞서 편도선 수술을 겪은 500명의 환자에게 편도선 수술 후 10일의 지속기간 동안 각각의 귀에 1일당 3회로 안티피린(
Figure pct00090
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00091
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
치료한 500명의 환자 중에서, 495명의 환자는 인두 및/또는 구강인두 통증의 상당한 감소를 보고하였다.
실시예 2: 아데노이드절제술 후 인두 또는 구강인두 통증의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 아데노이드 절제술 후 인두 또는 구강인두 통증으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
이전에 아데노이드 절제술을 겪은 200명의 환자에게 아데노이드 절제술 후 7일의 지속기간 동안 각각의 귀에 1일당 2회로 안티피린(
Figure pct00092
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00093
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
치료한 200명의 환자 중에서, 200명의 환자는 인두 및/또는 구강인두 통증의 상당한 감소를 보고하였다.
실시예 3: 천식의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 만성 천식 및 급성 천식성 발작으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
천식이 있는 10명의 환자에게 2개월 동안 아침에 각각의 귀에 안티피린(
Figure pct00094
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00095
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6점적을 이용하도록 지시하였다.
중증의 급성 천식 발작으로 고통 받고 있는 환자를 또한 앞서 언급한 약제학적 조성물로 환자의 외이도를 즉시 채움으로써 치료하였다.
결과
치료한 10명의 환자 중에서, 10명의 환자는 천식성 발작의 상당한 감소를 보고하였다.
추가로, 중증의 천식 발작으로 고통받고 있는 환자는 치료 60분 내에 그의 폐에 도달하는 산소 양의 극적인 증가를 경험하였다.
실시예 4: 비만의 치료(즉, 식욕 억제 방법)
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 비만으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
5명의 과체중 환자에게 무기한의 시간 동안 아침에 각각의 귀에 안티피린(
Figure pct00096
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00097
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
치료한 5명의 환자 중에서, 모두 5명의 환자는 치료를 이용하는 동안 식욕의 상당한 감소를 보고하였다. 식욕의 상당한 감소는 체중감소를 야기하였다.
실시예 5: 신경성 기침의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 신경인성 기침으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
신경인성 기침으로 고통받고 있는 4명의 환자에게 7일의 지속기간 동안, 그리고 그 다음에 필요한 경우에만 각각의 귀에 1일당 2회로 안티피린(
Figure pct00098
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00099
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
치료한 4명의 환자 중에서, 모두 4명의 환자는 기침의 상당한 감소를 보고하였다.
실시예 6: 히스테리구의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 히스테리구로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
히스테리구로 고통받고 있는 2명의 환자에게 필요하다면 무기한의 시간 동안 1일 1회로 각각의 귀에 안티피린(
Figure pct00100
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00101
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
치료한 2명의 환자 중에서, 모두 2명의 환자는 목구멍 답답함의 상당한 감소를 보고하였다.
실시예 7: 연축성 발성장애의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 경련성 발성장애로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
경련성 발성장애로 고통받고 있는 한(1)명의 환자에게 필요하다면 무기한의 시간 동안 1일 1회로 각각의 귀에 안티피린(
Figure pct00102
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00103
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
환자는 치료를 이용한 즉시 목쉰소리 및 성대 경련의 상당한 감소를 보고하였다.
실시예 8: 후두 통증의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 후두 통증으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
후두 통증으로 고통받고 있는 2명의 환자에게 필요하다면 무기한의 시간 동안 1일 1회로 각각의 귀에 안티피린(
Figure pct00104
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00105
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
치료한 2명의 환자 중에서, 모든 환자는 후두 통증의 상당한 감소를 보고하였다.
실시예 9: 위식도 역류 질환의 치료
프로토콜
본 방법의 바람직한 실시형태의 시험을 수행하여 위식도 역류 질환(GERD)으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하였다.
GERD로 고통받고 있는 2명의 환자에게 필요하다면 무기한의 시간 동안 1일 1회로 각각의 귀에 안티피린(
Figure pct00106
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00107
14.0㎎)을 포함하는 약제학적 조성물의 6 점적을 이용하도록 지시하였다.
결과
치료한 2명의 환자 중에서, 모두 2명의 환자는 위산 역류 및 속쓰림의 상당한 감소를 보고하였다.
앞서 언급한 임상 실험으로부터의 결과를 이하의 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00108
실시예 10: 질환의 치료
프로토콜
본 방법의 실시형태의 시험은 특정 뇌신경과 관련된 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법의 효능을 평가하기 위해 수행되되, 상기 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, 소화기병학/비뇨기과학(GU)-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통이다.
신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통으로 고통받고 있는 환자는 필요한 시간 기간 동안(Tmt 시간) 1일당 적어도 1회(예를 들어, 아침에 또는 밤에) 한쪽 또는 양쪽 귀에서 안티피린(
Figure pct00109
54.0㎎) 및 벤조카인(
Figure pct00110
14.0㎎)(치료 프로토콜, "AB" Tmt 프로토콜)을 포함하는 약제학적 조성물의 점적 또는 리도카인(
Figure pct00111
40.0㎎) 및 테트라카인(
Figure pct00112
5.0㎎)(치료 프로토콜, "LAT" Tmt 프로토콜)을 포함하는 약제학적 조성물의 점적을 이용하도록 지시된다. 시험에서 사용되는 LAT 귀 용액은 4% 리도카인, 5% 테트라카인, 1/100,000 에피네프린 및 무수 글리세린을 포함한다. 시험에서 사용되는 AB 귀 용액은 5.4% 안티피린, 1.4% 벤조카인, 옥시퀴놀린 설페이트 및 무수 글리세린을 포함한다.
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
개시된 방법에 의해 치료 가능한 질환은 많다. 특정 신경에 의해 신경이 분포된 기관 또는 신체 조직과 관련된 임의의 질환은 본 방법에 의해 잠재적으로 치료될 수 있었다. 본 방법에 의해 치료 가능한 다음의 질환이 특히 언급된다: 천식, 신경인성 기침, 히스테리구, 경련성 발성장애, 위식도 역류질환 및 비만. 본 발명은 또한 편도선 절제술 후 또는 편도선 수술 후 인두 통증, 또는 구강인두 통증을 치료하는 데 적합하다.
또 다른 실시형태에서, 개시된 방법에 의해 치료 가능한 질환은: 심장병, 발작성(고립성)(미주신경) 심방세동, 반사 심장수축 실신, 체위성 기립 빈맥 증후군(POTS), 과도 구역 반사, 식도 연하 곤란, 구토, 구역, 연하통, 식도 통증, 식도 신경통, 위염, 소화불량, 담낭 질환, 담낭염 통증, 복통, 식도 운동성 장애 또는 기능장애, 대장 경련, 췌장 통증 또는 경련, 소아 산통, 직장 경련 및 통증 방광경련(과민성 방광), 간질성 방광염, 월경통, 조기진통, 골반통, 만성 골반통, 만성 전립선염 통증, 자간, 자간전증, HELLP 증후군, 방광염 통증, 과민성 대장 증후군, 콘 질환, 궤양성 대장염, 역류 질환, 위염, 위장염 증상, 임신오조, 소아 산통, 간-신장 증후군, 식욕 억제, 담낭 통증, 식도의 염증, 위의 염증, 결장의 염증, (결석, 감염, 또는 종양으로부터의) 신장 통증, 야뇨증, 배뇨통, 성교통, 유분증, 양이 많은 기간, 잦은 배뇨, 장기간 질 출혈, 발기 저해, 조루 방지, 다한증 저해, 요관 경련, 월경통, 자궁 경련, 난소통 및 경련, 나팔관 통증 및 경련, 소아 천식, 성인 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지 점액, 급성 기관지염, 천식성 기관지염, 만성 기관지염, 기관지경련, 낭포성 섬유증, 폐의 염증, 폐기종, 늑막성 흉통, 늑간근, 신경통, 삽관법 및 관제거에 대해 이차성인 기관지경련, 협심증, 심장 미주신경 차단, 혈관미주신경 반사 차단, 느린맥, 저혈압, 기립성 저혈압, 고혈압, 당뇨병, 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈당감소, 췌장의 염증, 미주신경 또는 심장 이유에 대해 이차성인 실신, 혈관미주신경 실신, 서맥 부정맥, 피부의 혈관확장, 신경통, 성대문연축, 급성 후두염, 후두 통증, 만성 후두염, 관제거 및 삽관법 후 후두경련, 구개 간대성 근경련, 편도선 절제술 후 통증, 코골이, 알레르기 비염, 혈관 운동성 비염, 염증성 폴립증(비강), 만성 부비강염, 만성 비강 울혈, 알레르기성 결막염, 재채기, 딸꾹질, 비염, 이명, 연하곤란, 크룹, 만성 피로 증후군, 섬유근육통(만성), 뇌전증, 강박장애, 공황발작, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 국소 이긴장증, 통증성 틱, 폭식증, 불안, 우울증, 하지 불안 증후군, 자율신경장애, 가족성 의도성 진전, 편두통, 자폐성 연속체, 불안 두통, 불면증, 다발성 경화증, 망상 활성계의 조절, 말초신경병증, 실행증, 목 및 어깨 통증, 및 파킨슨병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특히, 상기 방법에 따라 치료된 환자의 절반 이상에서 개선이 보고되었으며, 다음의 질환 또는 장애와 관련된 증상 또는 병태에 대해 치료된 최소 5명의 환자가 있다, 혈관미주신경 반사 차단, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 저혈압, 고혈압, 당뇨병, 방광경련, 월경통, 골반통, 방광염 통증, 야뇨증, 배뇨통, 성교통, 월경 양이 많은 기간, 잦은 배뇨, 경련성 발성장애, 코골이, 알레르기 비염, 혈관 운동성 비염, 만성 부비강염, 만성 비강 울혈, 알레르기성 결막염, 재채기, 딸꾹질, 비염, 연하곤란, 과민성 대장 증후군, 위염, 식욕 억제, 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 불안, 우울증, 하지 불안 증후군, 가족성 의도성 진전, 편두통, 자폐성 연속체, 불안 두통, 불면증, 수면 장애, 실행증, 및 목과 어깨 통증. 다른 열거된 질환 또는 밀접하게-관련된 질환에 의해 유사한 긍정적 결과(즉, 치료한 모든 환자 모두 또는 절반 초과에 대해 보고된 긍정적 결과)를 또한 알 수 있었다.
미주신경 및 다른 뇌신경과 관련된 다양한 질환에 대한 방법을 다양한 실시형태와 관련한 적용에서 기재하였지만, 상기 방법의 범주는 이렇게 개시된 특정 실시형태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 그러나 대조적으로, 상기 방법은 이하의 청구범위의 범주 및 정신 내에 포함될 바와 같이 이러한 대안, 변형 및 동등물을 아우르는 것으로 의도된다.
균등론
당업자는 단지 일상적인 실험, 본 명세서에 기재된 특정 물질 및 절차와 동등한 수많은 동등물을 이용하는 것을 인식하거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 동등물은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려되며, 다음의 청구범위에 의해 아우른다.

Claims (32)

  1. 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법으로서,
    (i) 피라졸론 유도체를 포함하는 적어도 1종의 진통제, 및 (ii) 하기 화학식 I:
    Figure pct00141
    을 포함하는 적어도 1종의 마취제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 뇌신경과 관련된 질환 증상의 치료가 필요한 대상체의 외이도에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 신경학-정신과학-관련 고통, 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통, GU-관련 고통, 위장(GI)-관련 고통, 심장-관련 고통, 폐-관련 고통, 또는 대사-관련 고통이며,
    그리고 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물을 투여하지 않은 대상체에서의 해당 특정 뇌신경의 생리적 활성에 비해 상기 대상체의 특정 뇌신경의 활성을 생리적으로 변경시키는 데 충분한 농도에서 상기 대상체의 외이도에 투여되는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법:
    식 중, R1은
    Figure pct00142

    Figure pct00143
    를 포함하고; R2는 H, CH3, Cl 또는
    Figure pct00144
    을 포함하며; R3은 H 또는 NH2를 포함하고; R4는 H, NH2, CH3,
    Figure pct00145
    을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00146
    Figure pct00147
    을 포함하고; R2는 H 또는 CH3를 포함하며; R3은 H를 포함하고; R4는 H, NH2,
    Figure pct00148
    또는
    Figure pct00149
    을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00150
    Figure pct00151
    을 포함하고; R2는 H 또는 CH3를 포함하며; R3은 H를 포함하고; R4는 H, NH2 또는
    Figure pct00152
    을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 특정 뇌신경은 삼차신경, 안면신경, 설인신경, 부신경, 설하신경, 미주신경, 또는 이들의 조합인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 신경학-정신과학-관련 고통은 만성 피로 증후군, 섬유근육통, 뇌전증, 강박장애, 공황발작, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 국소성 이긴장증, 동통성 틱, 폭식증, 불안, 우울증, 하지불안증후군, 자율신경기능이상, 가족성 의도성 진전, 편두통, 자폐 스펙트럼 장애, 불안 두통, 불면, 망상 활성계(RAS) 조절장애, 다발성 경화증, 말초신경증, 실행증, 목 및 어깨 통증, 파킨슨병, 일반 체성 구심성 통증, 일반 내장, 구심성 통증, 아편류 금단, 구음장애, ADHD, 비특이 수전증, 말더듬이, 뇌성마비, 레이노 현상 및 다한증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 일반 체성 구심성 통증은 목, 등, 팔, 다리 또는 어깨의 신경근육 통증; 관절통; 좌골 신경통 통증; 관절염 통증; 대상포진 통증; 반사 작용 교감성 영양실조 통증; 또는 이들의 조합을 포함하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  7. 제5항에 있어서, 아편류 금단 증상은 일반적 통증, 근육통, 구역, 구토, 발한, 설사, 또는 이들의 조합을 포함하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 귀-코-목구멍(ENT)-관련 고통은 구개근경련, 편도선 절제술 후 통증, 인두 통증, 후두 통증, 신경성 기침, 히스테리구, 연축성 발성장애, 코골이, 알레르기성 비염, 만성 부비동염, 만성 코막힘, 알레르기성 결막염, 재채기, 딸꾹질, 비염, 이명, 연하곤란, 귀통증, 목 통증, 안구건조증, 삼차신경통 통증 및 턱관절 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 소화기병학/비뇨기과학(GU)-관련 고통은 방광경련, 월경통, 골반통, 조기진통, 간질성 방광염, 전립선염, 자간, 전자간증, HELLP 증후군, 방광염, 신장 통증, 야뇨증, 배뇨통, 성교통, 유분증, 양이 많은 월경, 잦은 배뇨, 장기간 질 출혈, 및 감소된 신장 혈류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 위장(GI)-관련 고통은 과민성 대장 증후군(IBS), 궤양성 대장염, 위산 역류, 위염, 위장염, 임신 오조, 소아 산통, 간콩팥 증후군, 식욕 억제, 담낭 통증, 만성 변비, 만성설사증 및 췌장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 심장-관련 고통은 발작성(고립성)(미주신경) 심방세동, 기립성(신경성) 저혈압, 반사적 무산소성 발작증, 체위성 기립 빈맥 증후군(POTS), 혈관미주신경 반사 작용, 심장 수술 유도 기침, 심장 차단, 심방 수축, 빈맥 및 울혈성 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 폐-관련 고통은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 낭포성 섬유증, 및 기관지경련으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 대사-관련 고통은 고혈압, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 신경성 쇼크, 고혈당증 및 콜레스테롤과잉혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 피라졸론 유도체는 암피론, 다이피론, 안티피린, 아미노피린 및 프로필페나존으로 이루어진 군으로부터 선택된, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 진통제는 안티피린인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 마취제는 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 다이메토카인, 라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 노보카인, 프로파라카인, 테트라카인, 아메토카인, 아티카인, 부피바카인, 신코카인, 디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 파르모카인, 트리메카인, 본 명세서에 열거된 상기 마취제의 조합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 마취제는 벤조카인인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 마취제는 테트라카인인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인 및 테트라카인인, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 귀 감염이 없는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 항생제, 혈관수축제, 글리세린, 에피네프린 또는 아세트산 중 하나 이상을 더 포함하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 용액 중에서 투여되는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 폼(foam)으로 투여되는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 진통제는 약 50 내지 약 60㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재하고, 상기 마취제는 약 2 내지 약 20㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 진통제는 약 50 내지 약 55㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재하고, 상기 마취제는 약 2 내지 약 15㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재하는, 특정 뇌신경과 관련된 질환이 있는 대상체의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법.
  27. 귀의 약제학적 조성물로서, (i) 피라졸론 유도체를 포함하는 적어도 1종의 진통제, 및 (ii) 하기 화학식 I:
    Figure pct00153
    을 포함하는 적어도 1종의 마취제를 포함하되,
    상기 진통제는 약 50 내지 약 60㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재하고, 상기 마취제는 약 2 내지 약 20㎎/㎖의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재하는, 귀의 약제학적 조성물,
    식 중, R1은:
    Figure pct00154

    Figure pct00155
    을 포함하고; R2는 H, CH3, Cl 또는
    Figure pct00156
    을 포함하며; R3은 H 또는 NH2를 포함하고; R4는 H, NH2, CH3,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3이다.
  28. 제27항에 있어서, R1은
    Figure pct00159
    Figure pct00160
    을 포함하고; R2는 H 또는 CH3를 포함하며; R3은 H를 포함하고; R4는 H, NH2 또는
    Figure pct00161
    을 포함하며; R5는 H를 포함하고; 그리고 R6은 H 또는 CH3를 포함하는, 귀의 약제학적 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 항생제, 혈관수축제, 글리세린, 에피네프린, 아세트산, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는, 귀의 약제학적 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 진통제는 안티피린을 포함하는, 귀의 약제학적 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인, 테트라카인, 벤조카인, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 귀의 약제학적 조성물.
  32. 제27항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인, 테트라카인 또는 이들의 조합물을 포함하는, 귀의 약제학적 조성물.
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