CN108430468B - 通过使用牛膝、杜仲和石榴提取物的复合物缓解骨关节炎的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防和缓解骨关节炎的组合物，其包含石榴浓缩物、杜仲提取物和牛膝提取物作为活性成分。更具体地，根据本发明，石榴浓缩物、杜仲提取物和牛膝提取物的复合组合物被认为具有对骨关节炎缓解的协同作用，并且特别是对关节展现出直接保护或缓解作用，如软骨保护、软骨再生或关节僵硬缓解，从而作为健康产品等具有很高的利用率。
Description
技术领域
本申请要求于2015年12月9日提交的韩国申请号10-2015-0175161的较早提交日期和优先权的权益，其内容通过引用整体并入本文。
本发明涉及用于预防和治疗骨关节炎的组合物。更具体地，本发明涉及用于预防和治疗骨关节炎的组合物，其含有源自天然物质的活性成分，能够通过损伤关节软骨的再生以直接治疗骨关节损伤，而不是缓解骨关节炎的症状。
背景技术
骨关节炎(OA)是一种特征在于丧失蛋白聚糖(PG)的疾病，PG是关节软骨的主要成分，其通过致使关节软骨的细胞和组织破坏以导致关节功能障碍 [Felson和Zhang,1998]。已知MMP-3，MMP-9，MMP-13等的表达在骨关节炎中增加，MMP增加通过损伤构成软骨的胶原基质而加重退行性关节炎。
目前，非甾体类抗炎药(NSAID)、镇痛药、透明质酸(透明质烷)、葡糖胺和软骨素主要用于治疗骨关节炎(OA)。然而，它们只能缓解症状，而不能治愈疾病。特别是，甚至已知一些NSAID通过抑制关节软骨中蛋白聚糖的合成来加重OA的症状[Tamura和Ohmori，2001]。因此，迫切需要可以保护关节软骨本身或可以直接治疗损伤的替代疗法。在这方面，正在各方面努力寻找源自天然物质的改善骨关节炎(OA)的药剂。尤其是，最近正在努力寻找一种新的复合组合物，其具有通过组合源自天然物质的食品或成分来改善骨关节炎(OA) 的协同增强作用[Tamura和Ohmori，2001；Qin等，2013；Na等，2014；Nam 等，2014]。
到目前为止，已知一些功能性食品或成分在适当组合时提供协同作用[Lee 等，2008；Choi等，2014ab；Choi等，2015；Kang等，2015]。但是，从来没有研究过石榴浓缩粉、杜仲皮和牛膝根提取物的复合组合物的改善骨关节炎的作用。
发明内容
技术问题
本发明涉及提供一种含有天然物质作为有效成分的用于预防或改善骨关节炎的组合物，以及通过施用该组合物来预防或改善骨关节炎的方法。特别是，本发明旨在开发一种用于改善骨关节炎的组合物，其具有使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节损伤而不是缓解骨关节炎症状的作用。
技术方案
本发明提供了一种用于预防或改善骨关节炎的组合物，其包含石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分，以及其制备方法。
更具体地，在示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其含有重量比为2:1-4:1的杜仲皮提取物和牛膝根提取物，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其含有重量比为5:2:1-5:4:1的石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中石榴浓缩物通过用淀粉降解酶处理石榴果肉并随后在加热下浓缩而获得，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中杜仲皮提取物或牛膝根提取物的提取溶剂为水、C1-C4醇或其混合物，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中石榴浓缩物含有0.5-2mg/g鞣花酸，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中杜仲皮水提取物含有0.5-3mg/g的松脂醇二葡糖苷，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中杜仲皮醇提取物含有0.8-4mg/g的松脂醇二葡糖苷，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中牛膝根水提取物含有0.1-0.5mg/g的蜕皮甾酮，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中牛膝根醇提取物含有0.2-2.5mg/g的蜕皮甾酮，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中该组合物具有保护软骨、再生软骨或改善关节僵硬的作用，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中，本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物，其中该组合物是保健功能产品或药物组合物，通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一方面，本发明提供了制备用于预防和治疗骨关节炎的组合物的方法，所述组合物含有石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分，该方法包括：
通过向石榴果肉中添加淀粉降解酶并在加热下浓缩以制备石榴浓缩物的步骤；
通过向杜仲皮中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备杜仲皮提取物的步骤；
通过向牛膝根中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备牛膝根提取物的步骤；以及
混合并搅拌石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的步骤。
在下文中，将详细描述本发明。
[石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物]
本发明的发明人已经发现石榴浓缩物(PCP)、杜仲皮提取物(EC)和牛膝根提取物(AR)的复合物在预防和改善骨关节炎中具有协同生物学活性。
石榴(Punica granatum L)是一种原产于亚洲西南部、印度西北部和美国加利福尼亚的植物，目前广泛分布在亚热带和热带地区。从很久以前，石榴(特别是红石榴)被称为补品。已知它具有预防高血压和动脉硬化的良好作用。它含有38-47％的大量水溶性糖，还含有各种维生素和矿物质。
具体而言，本发明中使用的石榴可以是红石榴，但不限于此。具体而言，可以使用来自伊朗、加利福尼亚、台湾、乌兹别克斯坦、土耳其或韩国的红石榴。例如，土耳其石榴栽培品种包括Hicaznar石榴品种，Cekirdeksiz VI石榴品种，Silifke Asisi石榴品种，Katirbasi石榴品种，Lefan石榴品种等，但不限于此。根据本发明的石榴提取物可以根据石榴的地区、收获时间等而变化。
在本发明中，术语“浓缩物”包括通过下述方法获得的浓缩物和可从浓缩获得的所有形式的浓缩物，包括浓缩物的稀释溶液，通过干燥浓缩物获得的干燥产物，浓缩物的粗提纯产物或提纯产物，其混合物等。
具体而言，可以使用石榴果肉以制备本发明的石榴浓缩物。
根据本发明的石榴浓缩物可以如下制备。例如，洗涤石榴后，将果皮和种子完全去除。在短时间的高温杀菌后，通过添加淀粉降解酶将石榴中含有的多糖如淀粉降解。然后，通过添加诸如明胶、二氧化硅、膨润土、二氧化硅溶胶、丹宁酸、纤维素、酪蛋白酸钾等的添加剂任选地控制石榴浓缩物的浊度、颜色、粘度等之后，可以通过在加热下浓缩以制备石榴浓缩物。另外，在各个步骤之间可以包括过滤步骤。例如，在去除果皮和种子的步骤和在高温下杀菌的步骤之间、在用淀粉降解酶处理的步骤和浓缩步骤之间或在浓缩步骤之后可以包括一个或多个过滤步骤。
更具体而言，可以通过以下步骤制备浓缩物：
S1)去除石榴的果皮和种子并获得仅石榴果肉的步骤；
S2)将石榴果肉在100-105℃下灭菌50-80秒并然后冷却至48-55℃的步骤；
S3)在48-55℃下用淀粉降解酶处理冷却的石榴果肉的步骤；以及
S4)依次在70-100℃和400-850mbar的高温和高压下浓缩两次或更多次以及在40-80℃和100-350mbar的低温和低压下浓缩一次或多次，从而在加热下浓缩降解的石榴果肉的步骤。
可选地，可以在步骤S1和步骤S2之间、在步骤S3和步骤S4之间或者在步骤S4之后包括过滤步骤。
在下文中，更详细地描述每个步骤。
S1)去除石榴的果皮和种子并获得仅石榴果肉
本发明提供了使用不含石榴果皮和石榴种子的仅石榴果肉的提取物。石榴的果皮和种子可能导致副作用。例如果皮中含有的石榴某些生物碱类可能不利地影响身体功能并且毒素可能通过影响呼吸系统和肌肉而引起癫痫、惊厥、木僵等。而且，石榴种子提取物可能引起过敏性副作用，如某些人的舌头肿胀。
S2)将石榴果肉在100-105℃下灭菌50-80秒并然后冷却至48-55℃
将石榴果肉灭菌并然后冷却。在100-105℃下灭菌50-80秒，更特别是快速 55-70秒，并且特别是在48-55℃下进行冷却。
S3)在48-55℃下用淀粉降解酶处理冷却的石榴果肉
用淀粉降解酶处理冷却的石榴果肉。可以特别地在48-55℃下进行处理 10-60分钟，更特别地在48-55℃下20-40分钟。至于淀粉降解酶，可以使用本领域已知的各种淀粉降解酶而没有特别的限制。例如可以使用果胶酶、蛋白酶、淀粉酶、纤维素酶等。特别地，可以使用果胶酶。
S4)依次在70-100℃和400-850mbar的高温和高压下浓缩两次或更多次以及在40-80℃和100-350mbar的低温和低压下浓缩一次或多次，从而加热浓缩降解的石榴果肉
依次在高温高压和低温低压下加热浓缩降解的石榴果肉。
具体而言，可以在高温高压下加热浓缩2次以上，更特别是3次以上，并且可以在低温低压下加热浓缩1次以上，更特别是2次以上，以达总共三次或更多次。
高温和高压下的加热浓缩在70-100℃和400-850mbar下进行。在上述温度和压力范围内，温度和压力可以在加热条件下针对每次浓缩改变而不受限制。具体而言，加热浓缩可以第一在70-85℃和400-550mbar、第二在85-92℃和 550-750mbar以及第三在92-100℃和750-850mbar下进行。更具体而言，加热浓缩可以第一在78-82℃和450-500mbar、第二在85-90℃和600-650mbar以及第三在92-98℃和800-850mbar下进行。
低温和低压下的加热浓缩是在40-80℃和100-350mbar下进行。在上述温度和压力范围内，温度和压力可以在加热条件下对每次浓缩改变而不受限制。具体而言，加热浓缩可以第四在60-80℃和250-350mbar以及第五在40-60℃和 100-250mbar下进行。更具体而言，加热浓缩可以第四在65-72℃和300-330mbar 以及第五在45-55℃和100-150mbar下进行。
基于石榴浓缩物的总重量，根据本发明的石榴浓缩物含有0.5-3mg/g的鞣花酸。更具体而言，基于石榴浓缩物的总重量，其含有0.5-2mg/g的鞣花酸。据认为，根据本发明的石榴浓缩物含有高含量的鞣花酸的原因是由于区域、使用仅果肉、制备方法(例如浓缩方法、加热温度和压力)的差异等。然而，本发明不限于此。
杜仲皮是指去除了周皮的杜仲(Eucommia ulmoides Oliver(杜仲科))的茎皮。它是板状的，边缘部分有些向内弯曲。长度和宽度不均匀，厚度为3-7mm。外表面是浅棕色或灰棕色。有些具有不同的褶皱图案或垂直分割图案，有些相对较薄。当粗糙的皮未被破坏时观察到不同的皮孔。内表面光滑，棕色或深棕色，并有垂直褶皱。表面很脆弱，很容易破裂。当它破裂时，出现细密、密实、银色和弹性橡胶线。当在显微镜下观察横截面时，厚的落皮层位于最外侧。落皮层内，规则排列几层木栓细胞。这些细胞的细胞壁是木质的，栓内层位于下面。韧皮部占据了大部分石细胞环的区域，横向排列5-7排，每个环3-5个石细胞。髓射线由2-3排细胞组成，位于木栓层附近，有时偏向一侧。在髓心附近可以观察到包括白色杜仲皮胶在内的薄壁细胞。这些薄壁细胞在韧皮部内突变丰富。
牛膝根是Achyranthes japonica Nakai或Achyranthes bidentata Blume(苋科家族)的根。它是圆柱形的主根，有许多侧根，长5-20厘米且直径3-5毫米，顶部有根茎的短残留物。外表面呈灰黄色至浅黄色。质地坚硬且脆，断裂表面呈喇叭状，淡黄色至黄棕色。
在本发明中，术语“提取物”包括从提取获得的提取物和可从提取物获得的所有形式的提取物，包括提取物的稀释或浓缩溶液，通过干燥提取物获得的干燥产物，提取物的粗提纯产物或提纯产物，其混合物等。
在对本发明的目的没有不利影响的范围内，除了每种植物的特定部分之外，根据本发明的提取物可以含有其叶、茎、树皮、根、花、花芽、果实、种子、液和整个植物。
根据本发明的提取物可以通过本领域普通技术人员使用本领域已知的任何合适方法来制备。例如，其可以通过溶剂提取制备。溶剂提取物可以通过粉碎整个植物或其任何部分(例如使用捣碎器)然后用提取溶剂处理来获得。粉碎之前可以进行干燥过程。此外，可以通过附加过程如减压蒸馏、冷冻干燥、喷雾干燥等将溶剂提取物制备成粉末。
提取溶剂没有特别限制，可以使用本领域已知的任何溶剂。提取溶剂的非限制性实例包括：水；C1-C4低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；多元醇如甘油、丁二醇、丙二醇等；烃类溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、乙醚、二氯甲烷等；或其混合物。具体而言，水或低级醇可以单独或组合使用。可以通过使用溶剂进行一次或多次提取来制备溶剂提取物，并且可以通过在减压下进行蒸馏然后冷冻干燥或喷雾干燥来将溶剂提取物制备成干燥的提取物。
提取溶剂的量可以根据所使用的提取溶剂而变化。例如，基于相应植物的干重，其可以以1-20倍或5-20倍，更特别是5-10倍，最特别是5-8倍的量使用。
溶剂提取可以在100-150℃和0.1-0.3MPa下进行5-10小时，但不限于此。
此外，可以单独或组合使用现有技术中已知的各种提取过程，如浸渍、灌注、渗滤、消化、煎、热连续提取、水-酒精提取、逆流提取、微波辅助提取、超声波提取、超临界流体提取、冷媒提取(如使用氢氟烃溶剂)等。
根据本发明的杜仲皮提取物含有松脂醇二葡糖苷。特别地，基于杜仲皮水提取物总重量，杜仲皮水提取物含有0.5-3mg/g的松脂醇二葡糖苷，并且基于杜仲皮醇提取物总重量，杜仲皮醇提取物含有0.8-4mg/g的松脂醇二葡糖苷。据认为，本发明杜仲皮提取物含有上述浓度的松脂醇二葡萄糖苷的原因在于区域、使用部分、制备方法(例如提取溶剂)等中的差异。然而，本发明不限于此。
根据本发明的牛膝根提取物含有蜕皮甾酮。特别地，基于牛膝根水提取物总重量，牛膝根水提取物含有0.1-0.5mg/g的蜕皮甾酮，并且基于牛膝根醇提取物总重量，牛膝根醇提取物含有0.2-2.5mg/g的蜕皮甾酮。据认为，本发明牛膝根提取物含有上述浓度的蜕皮甾酮的原因在于区域、使用部分、制备方法(例如提取溶剂)等中的差异。然而，本发明不限于此。
[组合物]
本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物。更具体地，本发明提供了用于预防和治疗骨关节炎的组合物，其含有石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物作为活性成分。
根据本发明的组合物含有石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物作为活性成分。
在本发明中，“含有作为活性成分”是指其加入量能够显示出用根据本发明的组合物改善或治疗骨关节炎的作用。另外，可以添加用于递送至靶细胞的各种佐剂成分、稳定剂等以配制成各种形式。
在根据本发明的组合物中，可以按以下比例包含各自成分。
杜仲皮提取物与牛膝根提取物的重量比可以为2:1-4:1。在上述重量比范围内实现优异的协同效应。
或者，石榴浓缩物、杜仲皮提取物与牛膝根提取物的重量比可以为5:2:1-5:4:1。在上述重量比范围内实现最优异的协同效应。
另外，可以在最终组合物中在约0.0001-90％、0.001-90％、0.01-90％、0.1-90％、0.1-90％、0.1-80％、0.1-70％、0.1-60％、0.1-50％、0.1-40％、0.1-30％、0.1-20％或0.1-10％的范围内包含根据本发明的组合物的每种提取物(和浓缩物)。
而且，根据本发明的组合物可以在约0.0001％、0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％或99％或更高的范围内含有本发明的复合物。
％可以计算为基于组合物的总重量的重量或基于组合物的总体积的体积，并且浓度可以根据组合物或使用该组合物的产品的所需作用来控制。
根据本发明的组合物可以通过混合石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物来制备。另外，可以引入另外的工艺来改善组合物的储存、分布和稳定性。
根据本发明的组合物可以制备成各种产品。例如，可以将其制成药物组合物等。
本发明提供了含有上述组合物之一的药物组合物。本发明提供了通过施用上述组合物之一来预防、改善或治疗骨关节炎的方法。
根据本发明的药物组合物可以单独含有药学上有效量的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物，并且可以进一步含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
术语“药学上可接受的”是指生理上可接受的无毒组合物，并且当施用于人时，通常不会引起过敏反应如胃肠道紊乱和头晕或与其相似的反应，同时不会不利地影响活性成分的作用。
载体、赋形剂或稀释剂的实例可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。此外，药物组合物还可以含有填料、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
“药学上有效量”是指显示出与阴性对照组相比的期望作用的量，特别是指足以改善、预防和/或治疗骨关节炎的量。
此外，本发明的药物组合物可以制备成使用本领域已知的方法将其施用于哺乳动物后活性成分能够快速、持续或延迟释放的制剂。该制剂可以是粉剂、颗粒剂、片剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、软或硬明胶胶囊、灭菌注射溶液或灭菌粉剂。
尽管施用途径不限于此，本发明的药物组合物可以口服或胃肠外施用。肠胃外施用途径的实例可以包括透皮、鼻内、腹内、肌内、皮下或静脉内途径。对于口服施用，组合物可以配制成片剂、胶囊剂、扁囊剂、软明胶胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。片剂或胶囊剂可以通过常用方法与药学上可接受的赋形剂一起制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)，填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)，润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)，崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠) 或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。可以根据本领域公知的方法将片剂进行包衣。口服施用的液体制剂可以是溶液剂、糖浆剂或混悬剂，但不限于此。在使用之前，它可以以无水形式存在与水或其它合适的媒介物混合。可以通过常规使用的方法使用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)，乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)，非水性载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分级分离的植物油)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)制备液体制剂。根据场合需要，制剂可以含有缓冲盐、风味剂、着色剂或甜味剂。可以制备口服施用的制剂以提供活性成分的缓慢、受控或持续释放以治疗骨关节炎。
尽管其取决于患者的病症和体重、疾病的程度、组合物类型、施用途径和施用时间段而变化，本领域技术人员可以适当地确定本发明组合物的优选施用剂量。
本发明的组合物可以单独使用或与手术、放疗、激素疗法、化疗或使用生物反应调节剂的方法组合使用。例如，本发明的药物组合物可以施用或与已知具有改善、预防和/或治疗骨关节炎作用的化合物组合。
本发明提供了含有上述组合物之一的产品。本发明还提供了通过施用上述组合物来预防或改善骨关节炎的方法。
根据本发明的组合物可以单独含有营养学上有效量的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物，或者可以进一步含有一种或多种营养学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的产品包括所有类型的加工天然物质。可以根据本领域已知的常规方法将产品制备成各种形式。
根据本发明的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物的复合物可以单独或与另一种成分组合添加到组合物中，并且可以根据常规方法充分使用。活性成分的混合量可以根据使用目的(预防或改善)适当确定。通常，基于组合物总重量，组合物中复合物的量可以为0.1-90重量％。然而，为了健康或卫生目的，长时间口服给药时的量可能更小。另外，活性成分可以按比上述范围更大的量使用，因为没有安全问题。
本发明的组合物除了含有特定比例的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物的复合物作为必需成分以外，还可以含有其它成分而没有特别限制，还可以含有常用于各种香料、天然碳水化合物等。天然碳水化合物的实例包括糖例如葡萄糖、果糖等单糖，例如麦芽糖、蔗糖等二糖和例如糊精、环糊精等多糖，以及例如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等糖醇。另外，天然香料(奇异果甜蛋白或甜叶菊提取物(例如莱鲍迪苷A、甘草甜素等))或合成香料(糖精、阿斯巴甜等)可以有利地用作香料。
另外，本发明的组合物可以含有各种营养成分、维生素、矿物质(电解质)、合成香料、天然香料等香料、着色剂、增量剂(干酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH控制剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮品中使用的碳酸化剂等。另外，它可以含有果肉。
根据本发明的组合物可以提供为试剂盒。
根据本发明的组合物容纳在容器中。尽管不限于此，但容器可以包括瓶子、金属管、层压管、塑料管、分配器、加压容器、屏障容器、包装、隔室、紧凑型容器、能够容纳组合物的盘或其它类型的容器例如注塑或吹塑成瓶子的塑料容器、其中保持分散介质或组合物的分配器或包装。试剂盒可能包含有关使用试剂盒或组合物的说明书。说明书可以在单独的纸张中描述，或者可以在容器的表面上或容器的包装材料的表面上描述。尽管不限于此，但说明书可以包括单词、短语、缩写、图片、符号等。例如，说明书可以包括关于如何使用、应用或维持试剂盒或组合物的说明书。容器可以容纳预定量的组合物。
[骨关节炎的改善、预防和/或治疗]
根据本发明的组合物在改善、预防和/或治疗骨关节炎中是有效的。
更具体而言，本发明的组合物具有缓解和改善骨关节炎症状的作用，并且还具有使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节损伤的作用。
更具体而言，本发明的复合组合物通过抑制COX-2和PGE2表现出预防骨关节炎的作用，通过抑制MMP-2和MMP-9来保护软骨并通过增加II型胶原的合成来再生软骨。
更具体而言，根据本发明的复合组合物在降低膝关节厚度(图6)、降低股骨关节软骨中的PGE2含量(图7)、减少股骨关节软骨中COX-2免疫阳性细胞的数量(图8a)和减少股骨关节软骨中TNF-α免疫阳性细胞的数量(图8b)是有效的。尤其是，施用PCP(石榴浓缩物)和EC(杜仲皮提取物):AR(牛膝根提取物)(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用或施用其它比例的复合组合物的组相比优异的作用。另外，施用本发明复合组合物的组显示出关节囊的关节伸展角度和上皮厚度显著降低。在手术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠中观察到与双氯芬酸给药组类似的关节僵硬抑制作用(图9)。另外，施用PCP 和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比显著抑制参与软骨形成的mRNA的表达降低的作用。口服施用PCP和EC:AR(4:1)的复合组合物的组显示出与皮下施用双氯芬酸的组相似的抑制外科手术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠中参与软骨形成的mRNA表达的改变的作用。此外，以适当比例的PCP和EC:AR的复合组合物协同增强软骨细胞外基质的形成并通过抗炎和保护来抑制关节囊中的纤维化并促进软骨细胞的增殖。其中，PCP与EC:AR(4:1)的复合组合物显示出最佳的促进软骨细胞外基质形成的作用。另外，施用PCP和EC:AR(4:1、2:1) 的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比股骨和胫骨关节软骨中II型胶原mRNA的表达显著增加(表3)。另外，施用PCP和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比显著增加股骨关节软骨厚度。其中，PCP与EC:AR(4:1)的复合组合物显示出最佳的保护关节软骨的作用(图 10)。另外，施用PCP和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比显著增加股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量并减少关节囊中BrdU免疫阳性细胞的数量。PCP与EC:AR(4:1)的复合组合物显示出最佳的促进关节软骨细胞增殖的作用(图11)。此外，PCP和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物通过PCP、EC 和AR抑制MMP活性协同增强保护软骨细胞的作用。这些中，PCP与EC:AR (4:1)的复合组合物显示出最佳的抑制MMP-2和MMP-9活性的作用(图10)。口服施用PCP和EC:AR(4:1)的复合组合物显示出与皮下施用双氯芬酸的组相似的抑制患有手术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠中MMP-2和MMP-9活性的作用(图12)。
石榴浓缩物(PCP)、杜仲皮提取物(EC)和牛膝根提取物(AR)的复合组合物与单独的单一组合物相比，由于协同作用而具有优异的改善骨关节炎等作用。特别地，当杜仲皮提取物与牛膝根提取物的重量比为2:1-4:1时，更特别地，当石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的重量比为5:2:1-5:4:1时，发挥出改善骨关节炎等显著优异的作用。
有利效果
根据本发明的组合物对人体是安全的，因为它含有天然物质作为活性成分。特别是，它具有使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节损伤而不是缓解骨关节炎的症状的作用。因此，它可以有效地用作在各种应用(健康产品、药物等) 中预防或改善骨关节炎的组合物。
附图说明
附图示出了本发明的优选实施方式，并且与前述公开内容一起用于提供对本发明的技术特征的进一步理解，并且因此，本发明不被解释为限于所述附图。
图1示意性描述了根据本发明的示例性实施方式的复合组合物的制备。
图2显示了用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)处理的关节软骨细胞的细胞活力(数值为6次实验的平均值±SD。* 表示在LSD检验中相对于对照组，p<0.05)。
图3a显示了用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)处理的软骨细胞中PGE2含量的变化。图3b显示了用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)处理的关节软骨细胞中5-LPO含量的变化(数值为6次实验的平均值±SD。**表示在LSD检验中相对于rhIL-1α-处理组，p<0.01)。
图4a和4b显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末 (EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)的处理，抑制MMP-2(图4a)和MMP-9(图4b)的活性的作用(数值为6次实验的平均值±SD。**表示在LSD检验中相对于 rhIL-1α-处理组，p<0.01)。
图5显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)的处理，II型胶原mRNA表达水平的变化(数值为6次实验的平均值±SD。**表示在LSD检验中相对于rhIL-1α-处理组，p<0.01)。
图6显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理，手术诱导的骨关节炎大鼠模型的膝关节厚度的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD)。
图7显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理，手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨关节软骨中PGE2含量的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在 MW检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.05)。
图8a和8b显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理，手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨和胫骨关节软骨和关节囊中COX-2免疫阳性细胞(图8a)和TNF-α免疫阳性细胞(图8b)的数量变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.05)。
图9显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理，手术诱导的骨关节炎大鼠模型中作为衡量抑制关节僵硬活动的最大膝关节伸展角度的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在LDS检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.01。*表示在 LDS检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.05)。
图10显示取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理，手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨关节软骨厚度的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在LDS检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.01。*表示在LDS检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.05)。
图11显示取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理，手术诱导的骨关节炎大鼠模型的作为衡量股骨关节软骨中细胞增殖变化的BrdU免疫阳性细胞数量的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组， p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.05)。
图12显示取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理，手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。 **表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组，p<0.05)。
具体实施方式
在下文中，将参照附图详细描述本发明的实施例。在描述之前，应该理解的是，说明书和所附权利要求中使用的术语不应被解释为限于通用和词典含义，而是在允许发明人为了最好的解释而适当地定义术语的原则的基础上基于与本发明的技术方面相对应的含义和概念而定义。因此，本文提出的描述仅仅是用于说明目的的实施例，并不意图限制本发明的范围，因此应该理解，在不脱离本发明的范围的情况下可以对其进行其它等同和修改。
1.测试物质的制备
如下所述制备石榴、杜仲皮和牛膝根提取物。对于每种原料，在所述提取条件下制备两批或更多批，并分析提取收率、成分含量、性能等。
1.1石榴浓缩物粉末的制备
如下所述制备石榴浓缩物。
首先，在去除外来物质并分选出损坏的果实后，将1000kg石榴洗净。切下分离的果实，去除果皮和种子，得到450kg石榴果肉。过滤后，将石榴果肉在 100-105℃下灭菌60秒并然后冷却至48-55℃。通过每1000L所得石榴汁加入 70-100mL果胶酶，使淀粉在48-55℃下降解30分钟。然后，在每10000L石榴汁加入900g膨润土以保持浑浊和颜色并提供有利于饮用的粘度之后，将混合物在48-55℃下搅拌10分钟。然后，在减压下通过1.5mm和1mm过滤器过滤后，将混合物在加热下浓缩(依次在80℃和475mbar至12白利度，在87℃和626mbar 至17白利度，在95℃和847mbar至31白利度，在70℃和312mbar至43白利度，以及在49℃和118mbar至65白利度)。然后，通过用0.15mm过滤器过滤混合物以得到含有1.8-3.0mg/g鞣花酸的石榴浓缩物。最后，通过将石榴浓缩物与糊精以9:1的比例混合，然后将其喷雾干燥以制备含有0.5-2mg/g鞣花酸的浓缩石榴粉末。
1.2杜仲皮和牛膝根提取物的制备(图1)
为了制备杜仲皮和牛膝根提取物，从The One Herb(Seoul，Korea)购买干 (烘焙的)杜仲皮和干牛膝根。准确称量30kg杜仲皮和牛膝根，清洗干净，然后以原料：溶剂比例为3:20(kg:kg)在提取器中在121℃和0.15MPa下提取6 小时。该过程重复2次。作为溶剂，使用水或70％乙醇(乙醇或酒精)。通过过滤提取物去除固体内容物后，将滤液减压浓缩以获得25白利度(±5白利度) 的浓缩物。与浓缩物：糊精比例为9:1(kg:kg)混合后，通过喷雾干燥将浓缩物制备成粉末。对每种粉状提取物进行成分分析，以确定原料和制备过程的标准化，并通过体内和体外实验评估安全性和功效。
1.3调查标志物成分的含量
分析了石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物粉末和牛膝根提取物粉末的标志物成分。
选择“鞣花酸”作为石榴浓缩物粉末的标志物成分。选择“松脂醇二葡糖苷”作为杜仲皮浓缩物粉末的标志物成分。并且，选择“蜕皮甾酮”作为牛膝根浓缩物粉末的标志物成分。分析提取物粉末的标志物成分含量的结果总结在表1中。
更具体地，如下分析每种提取物粉末中标志物成分的含量。
如下定量石榴浓缩物粉末中的鞣花酸含量。
为了制备标准溶液，将足够量的标准物质溶解在甲醇中至1.0mg/mL。将该溶液搅拌并用甲醇稀释以获得标准溶液(例如5-200mg/L)。为了制备测试溶液，精确称量约0.5g石榴浓缩物粉末，并将其溶解在50mL容量瓶中的10mL提取溶剂(乙醇：蒸馏水：盐酸＝10:60:8)中。用盖子盖住瓶后，将混合物水解并在90℃水浴中提取1小时。完全冷却至室温并加入甲醇使体积达到20mL后，将混合物通过0.45μm PTFE膜过滤器过滤以获得测试溶液。
对于色谱法，使用UV吸收检测器(测量波长370nm)和填充有5-10μm的用于液相色谱的十八烷基硅胶的内径为4-6mm、长度为15-25cm的不锈钢柱。柱温设置为恒定在40℃左右并以流动相A和流动相B(流动相A＝85％磷酸：甲醇＝6:4，流动相B＝甲醇)逐步方式控制浓度梯度。
鞣花酸含量(mg/g)＝{校正曲线浓度(μg/mL)×总测试溶液体积(mL)×标准物质纯度}/{样品体积(α)×100}。
根据韩国草本药典(Korean Herbal Pharmacopoeia)定量分析杜仲皮提取物粉末。
精确称量约1.0g杜仲皮提取物粉末并加入20mL稀释的乙醇(75→100)后，将混合物超声提取30分钟，然后过滤以制备测试溶液。另外，精确称量约10mg 标准松香脂醇二葡萄糖苷，然后溶于稀释的乙醇(75→100)中制成100mL。准确取出10mL溶液，加入稀释的乙醇(75→100)以准确制成50mL作为标准溶液。将10μL各种测试溶液和标准溶液进行液相色谱法以测量测试溶液和标准溶液的峰面积AT和AS。
松脂醇二葡糖苷(C32H42O16)的量(mg)＝标准松脂醇二葡萄糖苷的量 (mg)×Aγ/Aδ×1/25
对于色谱法，使用UV吸收检测器(测量波长230nm)和填充有5-10μm的用于液相色谱的十八烷基硅胶的内径为4-6mm、长度为15-25cm的不锈钢柱。柱温设置为恒定在40℃左右并以流动相A和流动相B(流动相A＝稀释的甲酸 (1→1000)，流动相B＝乙腈)逐步方式控制浓度梯度。
根据Kim等人的方法(Analytical Science&Technology.25(4),250-256, 2012)，使用蜕皮甾酮作为标志物成分定量分析牛膝根提取物粉末。细节如下。
将样品制备成粉末并转移至带有塞子的50mL试管中。然后，加入20mL的 50％乙醇。将试管安装在超声波提取器上。在室温下提取90分钟后，在3000rpm 下进行离心5分钟。取500μL上清液，加入100μL的350ppm丁香酸作为内标后，通过0.22μm的膜过滤器过滤以获得测试溶液。作为构建校准曲线的标准溶液，将标准蜕皮甾酮溶解在甲醇中以制备1mg/mL储液，然后系列地稀释。如下进行色谱法。作为流动相，0.08％甲酸和乙腈(85:15，v/v)的混合物以1mL/min 的流速流动。注射体积为30μL并在UV 254nm处进行检测。柱温设定为30℃。根据ICH指南，研究了牛膝根标志物成分的校准曲线的线性，并通过重复实验确定了轮内精确度和日间精确度。此外，确定了准确度、选择性、定量范围和产量。通过LC/MS以正离子模式、气体流量为50L/min、离子源温度为600℃、检测器电压为2.0kV鉴定分离的成分。
[表1]
2.石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的单一和混合配方的疗效评价
研究了在1.1中制备的石榴浓缩物粉末和在1.2中制备的杜仲皮提取物和牛膝根提取物的单一配方或混合配方用于骨关节炎模型的抗炎作用和软骨再生作用。
2.1通过细胞实验评估疗效
对于软骨取样，使重约180-200g的4-6周龄雄性SD大鼠颈部脱臼。消毒并切开皮肤后，取约2-3mm的关节软骨并培养软骨细胞。用杜仲皮和牛膝根提取物处理培养的软骨细胞，并且通过MTT法检测细胞毒性。
当将从SD大鼠分离的关节软骨细胞与10mg/mL的石榴浓缩物粉末和杜仲皮和牛膝根水提取物一起培养24小时时，与对照组相比没有明显的细胞毒性。相比之下，与对照组相比，用10mg/mL杜仲皮和牛膝根酒乙醇提取物处理的组显示出显著的(p<0.05)细胞活力降低(图2)。
为了研究炎性介质前列腺素E2(PGE2)的表达，用石榴、杜仲皮和牛膝根提取物处理培养的软骨细胞，然后用50μg/mL脂多糖(LPS)处理培养的软骨细胞。培养24小时后，分离上清液并测量PGE2。另外，为了测量5-脂氧合酶 (5-LO)抑制活性，将从实验动物分离的软骨细胞以1x104个细胞/孔的浓度加入到含有补充有10％FBS的DMEM培养基的96孔板中。稳定12小时后，用不同浓度的待测物质处理，然后用LPS处理，细胞培养24小时。然后，分离上清液并测量5-LO。
通过测量炎症介质PGE2的含量和作为白三烯生物合成中关键酶的5-LPO 的活性来比较测试物质的抗炎作用。当用50μg/mL LPS处理从SD大鼠分离的关节软骨细胞时，与对照组相比，PGE2和5-LPO含量显著(p<0.01)增加。与 LPS对照组相比，石榴浓缩物粉末、杜仲皮乙醇提取物、牛膝根乙醇提取物、杜仲皮水提取物和牛膝根水提取物以该顺序显著降低了PGE2和5-LPO含量 (p<0.01)(图3)。
在炎症关节中，蛋白质降解酶如基质金属蛋白酶(MMP)在软骨和骨破坏中起重要作用。MMP被组织中的拮抗系统抑制。此外，由于MMP在体内充当细胞外基质蛋白并参与骨关节炎中PG的降解，所以已知MMP活性的调节在治疗关节炎中非常重要。
为了测量作为软骨再吸收标志物的基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9 的活性，用不同浓度的测试物质处理软骨细胞，然后用rhIL-1a处理软骨细胞。培养24小时后，测量上清液中MMP-2和MMP-9的活性。
发现rhIL-1α明显提高SD大鼠分离的关节软骨细胞中MMP-2和MMP-9的活性。石榴浓缩物粉末、杜仲皮乙醇提取物、牛膝根乙醇提取物、杜仲皮水提取物和牛膝根水提物以该顺序显著降低MMP-2和MMP-9的活性。基于该结果，认为通过抑制MMP-2和MMP-9的活性，测试物质将有效地抑制软骨组织的破坏(图4)。
在骨关节炎中，由于软骨细胞(其对于软骨稳态的维持是重要的)的变化和死亡，作为炎症反应的结果，细胞外基质如II型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖、 SOX9等的产生降低并且它们的分解加速。结果是，软骨的基本结构被破坏，软骨不能承受体重。因此，将II型胶原的活性作为软骨形成标志物进行测量。首先，用不同浓度的测试物质预处理软骨细胞1小时后，将软骨细胞用rhIL-1a处理2小时，并通过RT-PCR研究表达。证实rhIL-1α导致从SD大鼠分离的关节软骨细胞中II型胶原mRNA的表达显著降低。石榴浓缩物粉末、杜仲皮乙醇提取物、牛膝根乙醇提取物、杜仲皮水提取物和牛膝根水提物以该顺序显著增加与软骨细胞的细胞外基质相关的II型胶原mRNA的表达。该结果表明，测试物质促进软骨细胞产生细胞外基质，并因此有效保护软骨组织(图5)。
2.2.通过动物实验评估疗效
评估石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)和牛膝根水提取物粉末(AR)的单一或混合配方的骨关节炎改善作用。作为代表性的骨关节炎 (OA)实验动物模型，使用患有由前交叉韧带切断术和部分内侧半月板切除术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠[Kim等，2012；Kang等，2014a；Moon等，2014；Choi等，2015]。从骨关节炎(OA)手术后6天开始，以一天一次5mL/kg (200mg/kg)的剂量向大鼠口服施用溶于灭菌的蒸馏水的PCP、EC和AR的单一配方和PCP、EC和AR的9种混合配方(200mg含有PCP(100mg)和EC:AR (1:1,1:2,1:4,1:6,1:8,2:1,4:1,6:1和8:1，100mg)的混合配方)(表2)，持续 28天。观察体重和膝关节厚度的变化，持续28天。在最后一天，分析股骨关节软骨中PGE2含量、MMP-2活性和II型胶原mRNA表达以及膝关节厚度的变化。此外，监测关节软骨厚度的变化和胫骨关节软骨中环氧合酶(COX)-2-和肿瘤坏死因子(TNF)-α免疫阳性细胞的数量[Moore et al.2005；Kim等，2012；Kang 等，2014a；Choi等，2015]。通过该实验，评估了石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的抗炎作用和软骨再生作用。
与石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)和牛膝根水提取物粉末(AR)的每个单一配方相比，被认为是显示出协同效应的石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物粉末和牛膝根提取物粉末的混合配方显示出统计学显著的(p<0.01 或p<0.05)药效增加。皮下施用2mg/kg的双氯芬酸钠(这是通常用于骨关节炎 (OA)实验的对照药物)的组用作对照组[Kim等，2012；Kang等，2014a； Moon等，2014；Choi等，2015]。
170只健康的SPF/VAF远系繁殖的Crl:CD[Sprague-Dawley,SD]雄性大鼠(OrientBio,Seungnam,Korea)适应实验室环境7天并经受骨关节炎手术或假手术。手术后6天，以体重(假手术组：平均264.40±19.48g，222-283g；骨关节炎(OA)-诱导组：平均253.98±13.77g，222-301g)和膝关节厚度(假手术组：平均10.00±0.35mm，9.52-10.57mm；骨关节炎(OA)-诱导组：平均 13.44±0.59mm，12.50-16.38mm)为基础将大鼠分为12组，每组10只。在大邱海尼大学动物保健和利用委员会的批准下进行动物实验(表2)。
[表2]
测试物质的组成与施用：
将足量的PCP、EC或AR溶解于灭菌的蒸馏水中，并且在骨关节炎(OA) 手术后7天以每天一次口服施用，剂量为5mL/kg，持续28天。也就是说，PCP、 EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR(1:1,1:2,1:4,1:6,1:8,2:1,4:1,6:1和8:1) 的混合配方中的每一个以200mg/kg的剂量口服施用，持续28天。对于假手术 (Sham)和骨关节炎(OA)对照组，仅口服灭菌的蒸馏水代替测试物质。从骨关节炎(OA)手术后7天开始，将溶解于5mL灭菌的生理盐水中的2mg双氯芬酸钠(Wako Pure Chemical Ind.Ltd.,Osaka,Japan)以5mL/kg(2mg/kg)的剂量一天一次皮下施用于背部皮肤，持续28天。考虑到大鼠的体表面积，施用剂量设定为2000mg/60kg×6＝200mg/kg，相当于人预期剂量(2000mg)的6倍。 PCP、EC和AR的单一配方的剂量也设定为200mg/kg，以直接比较药效。9种混合配方含有相当于该配方一半的PCP和比例为1:1,1:2,1:4,1:6,1:8,2:1,4:1, 6:1和8:1(50:50,33:67,20:80,14:86,11:89,67:33,80:20,86:14和89:11(mg:mg)) 的EC:AR。至少一周一次通过同时溶解足量的PCP、EC和AR制备混合配方并保存在4℃冰箱中。通过在5mL灭菌的蒸馏水中溶解200mg的PCP、EC和AR 以至少一周一次制备单一配方并保存在4℃冰箱中。
诱导骨关节炎(OA)：
用混合气体2-3％异氟烷(Hana Pharm.Co.,Hwaseong,Korea)、70％N2O和28.5％O2，诱导实验动物的一般吸入麻醉后，左侧关节囊暴露，通过前交叉韧带切断术和部分内侧半月板切除术诱导骨关节炎(OA)，同时用混合气体1-1.5％异氟醚、70％N2O和28.5％O2维持麻醉。对于假手术组，切开关节囊以观察内侧半月板，然后封闭而不手术切除。
2.2.1.骨关节炎(OA)诱导的模型中的骨关节炎改善作用
骨关节炎(OA)是一种代表性的慢性炎症疾病。已知在骨关节炎(OA)中，随着COX-2和5-LPO的表达增加，在IL-1、TNF-α等的作用下产生PGE2和白三烯，导致软骨损伤并且由于附近关节肿胀以及异常骨骼生长和疼痛而导致关节厚度显著增加[Sailer等，1998；Vane等，1998；Bensen等，1999；Guo等， 2006；Hardy等，2002；Nam等，2014]。在该实验中，只使用骨关节炎(OA) 手术后6天的相对于膝假手术对照组(平均10.00±0.35mm，9.52-10.57mm)显示膝关节厚度显著增加的骨关节炎(OA)诱导组(平均13.44±0.59mm， 12.50-16.38mm)。这些实验动物显示出股骨和胫骨关节软骨的厚度降低以及 COX-2和TNF-α免疫阳性细胞的数量增加。另外，它们显示了增加的股骨中 PGE2含量和5-LPO活性。由于骨关节炎(OA)引起的炎症反应增加受到PCP、 EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方的持续28天口服施用的显著抑制。具体而言，与PCP、EC和AR的单一配方以该顺序施用的组相比， PCP与EC:AR(4:1、2:1和1:1)的混合配方显示出显著的骨关节炎治疗效果。该结果表明，PCP和EC:AR(4:1、2:1和1:1)的混合配方协同增加PCP、EC 和AR用于骨关节炎(OA)的抗炎作用。其中，PCP和EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的骨关节炎改善作用。以200mg/kg的剂量口服施用PCP和EC:AR (4:1)的复合组合物导致与在外科手术诱导的骨关节炎(OA)大鼠皮下施用2mg/kg双氯芬酸钠的组中类似的抗炎作用。
A.膝关节厚度的变化
在该实验中，只使用骨关节炎(OA)手术后6天的相对于膝假手术对照组 (平均10.00±0.35mm，9.52-10.57mm)显示膝关节厚度显著增加的骨关节炎 (OA)诱导组(平均13.44±0.59mm，12.50-16.38mm)。骨关节炎(OA)对照组在骨关节炎(OA)手术后6天的整个实验期间与假手术对照组相比显示出膝关节厚度的显著(p<0.01)增加。施用双氯芬酸，与骨关节炎(OA)对照组相比，AR的单一配方和PCP与EC:AR(1:2、1:8、2:1和4:1)的混合配方的组显示出膝关节厚度的显著(p<0.01或p<0.05)降低。具体而言，与从施用开始后7 天起用三种单一配方处理的组相比，施用PCP和EC:AR(2:1和4:1)的混合配方的组开始显示出膝关节厚度的显著(p<0.01或p<0.05)降低。与用三种单一配方处理的组相比，从施用开始后的27天起，确认了膝关节厚度的显著(p<0.01 或p<0.05)下降(图6)。
B.股骨关节软骨中PGE2的变化
与假手术对照组相比，OA对照组显示股骨关节软骨中PGE2的显著增加 (p<0.01)。与骨关节炎(OA)对照组相比，包括施用AR单一配方的组的所有组显示出显著(p<0.01或p<0.05)降低股骨关节软骨中的PGE2含量。具体而言，与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比，施用PCP与EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨中PGE2含量的显著(p<0.01或p<0.05)降低(图7)。
与假手术对照组相比，OA对照组显示出股骨关节软骨中COX-2免疫阳性细胞的显著增加(p<0.01)。与骨关节炎(OA)对照组相比，包括施用EC单一配方的组的所有组显示出显著(p<0.01或p<0.05)减少股骨关节软骨中的COX-2 免疫阳性细胞的数量。具体而言，与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比，施用PCP与EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨中的COX-2免疫阳性细胞的数量显著(p<0.01 或p<0.05)减少(图8)。
与假手术对照组相比，OA对照组显示出股骨关节软骨中TNF-α免疫阳性细胞的显著增加(p<0.01)。与骨关节炎(OA)对照组相比，包括施用AR单一配方的组的所有组显示出显著(p<0.01)减少股骨关节软骨中的TNF-α免疫阳性细胞的数量。具体而言，与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比，施用PCP与EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨中的TNF-α免疫阳性细胞的数量显著(p<0.01)减少 (图8)。
2.2.2抑制僵硬的活性
在骨关节炎(OA)的情况下，由于慢性炎症导致纤维化进行，所以关节运动非常受限。因此，将接头的最大伸展角度用作评估接头移动的量度。伸展角度越小，运动性越高[Rezende等，2006；Kim等，2012；Kang等，2014a；Moon 等，2014；Choi等，2015]。
与正常对照组相比，骨关节炎(OA)对照组的最大膝关节伸展角显著增加，这表明骨关节炎(OA)通过手术诱导得相对较好。此外，观察到由于纤维化引起的关节僵硬导致的关节囊中的细胞增殖引起的表面上皮增厚[Permuy等， 2015ab]。口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方28天，骨关节炎(OA)引起的关节囊伸展角度增加和关节囊表面上皮的组织增厚受到抑制。具体而言，施用PCP和EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC和AR和施用其它比例的混合配方的组相比显著的关节伸展角度减小和关节囊的上皮厚度减少。因此，证实了PCP与 EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的关节僵硬抑制效果，并且以200mg/kg口服施用PCP与EC:AR(4:1)的混合配方表现出在与手术诱导的骨关节炎(OA) 大鼠皮下施用2mg/kg双氯芬酸的组相似的大鼠中关节僵硬抑制效果(图9)。
2.2.3.再生和保护软骨的作用
软骨的细胞外基质主要由胶原和PG如糖胺聚糖和聚集蛋白聚糖组成[Innes 等，2013；Qin等，2013；Na等，2014]，SOX9被认为是软骨细胞分化中必不可少的转录因子[Mundlos and Olsen,1997]。在骨关节炎(OA)中，由于软骨细胞(其在软骨稳态的维持中是重要的)的变化和死亡，由于炎症反应，细胞外基质例如II型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖、SOX9等的产生减少并且它们的分解加速。结果是，软骨的基本结构被破坏，软骨不能承受体重，导致严重和疼痛 [Guzman等，2003]。因此，抑制细胞外基质的损失已被用作治疗骨关节炎(OA) 的主要目标之一[Rai等，2011；Innes等，2013；Warnock等，2014]。
通过实验在股骨关节软骨中证实了作为软骨细胞外基质成分的II型胶原蛋白的mRNA表达的下降。II型胶原mRNA表达的增加被认为是由s(OA)引起的关节纤维化和僵硬的原因[Rezende等，2006；Kim等，2012；Kang等，2014a；Moon等，2014；Choi等，2015]在关节囊中得到证实。
口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方抑制软骨形成相关mRNA表达的下降。具体而言，施用PCP和EC:AR(4:1、 2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC和AR或施用其它比例的混合配方的组相比显著抑制软骨形成相关mRNA表达的下降。以200mg/kg 口服施用PCP和EC:AR(4:1)的复合组合物显示出与皮下施用2mg/kg双氯芬酸的组相似的抑制在手术诱导的骨关节炎(OA)大鼠中软骨形成相关mRNA表达的改变的作用。因此，认为以适当比例的PCP和EC:AR的混合配方通过抗炎和保护协同增强关节囊中的软骨细胞外基质形成和抗纤维化作用并促进软骨细胞增殖。其中，PCP和EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的促进软骨细胞外基质形成作用。在皮下施用双氯芬酸的组中观察到的股骨和胫骨关节软骨中II 型胶原蛋白、SOX9和聚集蛋白聚糖mRNA的表达增加被认为是由双氯芬酸引起的抗炎和保护以及促进软骨细胞增殖的副作用，因为没有观察到BrdU免疫阳性细胞数量的增加。
A.股骨关节软骨中II型胶原mRNA表达的变化
与假手术对照组相比，OA对照组显示出股骨和胫骨关节软骨中II型胶原 mRNA表达显著(p<0.01)下降，并且关节囊中II型胶原mRNA表达显著(p<0.01) 增加。
与骨关节炎(OA)对照组相比，包括单一配方组在内的所有组均显示出股骨和胫骨关节软骨中II型胶原mRNA表达的显著增加(p<0.01或p<0.05)，而关节囊中II型胶原mRNA表达降低。具体而言，与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比，施用PCP与EC:AR (4:1、2:1)的混合配方的组显示出显著(p<0.01或p<0.05)增加股骨和胫骨关节软骨中的II型胶原mRNA表达和降低关节胶囊中II型胶原mRNA表达(表3)。
[表3]
B.股骨关节软骨厚度的变化
在骨关节炎(OA)中，由于关节软骨损伤，关节软骨厚度显著降低[Moore 等，2005；Patel等，2005；Cao等，2006；Kim等，2012；Kang等，2014a； Moon等，2014；Choi等，2015]。
口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方 28天抑制胫骨关节软骨厚度的降低。具体而言，与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比，施用PCP与EC:AR(4:1、 2:1、1:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨厚度增加。因此，已证实了PCP 与EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的关节软骨保护作用(图10)。
C.股骨关节软骨细胞增殖的变化-BrdU免疫阳性细胞的变化
基于使用初级抗体的BrdU吸收的检测是常用于研究细胞增殖的方法 [Ganey等，2003；Moore等，2005；Kim等，2012；Kang等，2014a；Moon等， 2014；Choi等，2015]。含有注射的BrdU的细胞是那些新增殖或正在增殖的细胞。
与假手术对照组相比，在关节囊中，骨关节炎(OA)对照组显示出在股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量显著减少，并且BrdU免疫阳性细胞的数量减少，表明炎症细胞浸润和增殖性纤维化。与骨关节炎(OA)对照组相比，双氯芬酸施用组显示出关节囊中BrdU免疫阳性细胞的数量减少，表明抗炎作用，但是与骨关节炎(OA)对照组显示出在股骨和胫骨关节软骨中BrdU 免疫阳性的数量相似的变化。与骨关节炎(OA)对照组相比，施用PCP、EC 和AR的单一配方和PCP与EC:AR的9种混合配方的组显示出股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量显著增加，表明软骨细胞的增殖，而关节囊中 BrdU免疫阳性细胞的数量减少，表明抗炎作用。具体而言，施用PCP和EC:AR (4:1、2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC或AR或施用其它比例的混合配方的组相比显著增加股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量并减少关节囊中BrdU免疫阳性细胞的数量。已证实了PCP与EC:AR (4:1)的混合配方显示出最佳的促进关节软骨细胞增殖的作用(图11)。
D.股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的变化
在炎症关节中，蛋白质降解酶如MMP在软骨和骨破坏中起重要作用。MMP 被组织中的拮抗系统抑制[Bresnihan,1999]。此外，由于MMP在体内充当细胞外基质蛋白并参与骨关节炎中PG的降解[Nagasa and Woessner,1999]，所以已知 MMP活性的调节在治疗关节炎中非常重要[Halliwell,2000；Na等，2014]。
骨关节炎(OA)对照组显示出股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的增加。口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方 28天抑制MMP-2和MMP-9活性的增加。具体而言，施用PCP和EC:AR(4:1、 2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC和AR和施用其它比例的混合配方的组相比股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的显著下降。
因此，认为PCP和EC:AR(4:1、2:1)的混合配方通过抑制MMP活性协同增强PCP、EC和AR的软骨细胞保护作用。其中，PCP和EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的抑制MMP-2和MMP-9活性作用。以200mg/kg口服施用PCP 和EC:AR(4:1)的混合配方显示出与皮下施用2mg/kg双氯芬酸的组相似的在手术诱导的骨关节炎(OA)中抑制MMP-2和MMP-9活性(图12)。
E.使用西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数(WOMAC)确定用于骨关节炎患者的骨关节炎改善作用
为了确认骨关节炎改善作用，将牛膝根、杜仲皮、石榴等的混合制剂以 500mg/天或1000mg/天的剂量施用于患有骨关节炎的韩国受试者，持续12周。基于关节疼痛、关节僵硬和日常生活中的不便，对效果进行评估。混合配方显示出对关节疼痛、关节僵硬和日常生活中的不便的显著改善。
Claims (13)
1.一种组合物在制造用于预防或治疗骨关节炎的产品中的用途，其中所述组合物包含：(i)100重量份的石榴浓缩物和(ii)100重量份的杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分，
其中，所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是2:1-4:1。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是2:1或4:1。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述石榴浓缩物、所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是100:67:33-100:80:20。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述石榴浓缩物通过用淀粉降解酶处理石榴果肉并随后在加热下浓缩而获得。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述杜仲皮提取物或所述牛膝根提取物的提取溶剂是水、C1-C4醇或其混合物。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述石榴浓缩物包含0.5-2mg/g的鞣花酸。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述杜仲皮水提取物包含0.5-3mg/g的松脂醇二葡糖苷。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述杜仲皮醇提取物包含0.8-4mg/g的松脂醇二葡糖苷。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述牛膝根水提取物包含0.1-0.5mg/g的蜕皮甾酮。
10.根据权利要求1所述的用途，其中，所述牛膝根醇提取物包含0.2-2.5mg/g的蜕皮甾酮。
11.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物具有保护软骨、再生软骨或改善关节僵硬的作用。
12.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物是药物组合物。
13.一种制备用于预防和治疗骨关节炎的产品的方法，包括使用包含石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分的组合物，
其中所述组合物通过包括以下的方法制备：
通过向石榴果肉中添加淀粉降解酶并在加热下浓缩以制备石榴浓缩物；
通过向杜仲皮中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备杜仲皮提取物；
通过向牛膝根中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备牛膝根提取物；以及
混合并搅拌：(i)100重量份的所述石榴浓缩物和(ii)100重量份的所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物，其中所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是2:1-4:1。
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