JP2005047817A - 関節炎予防剤又は改善剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】エラグ酸を含有することを特徴とする関節炎予防剤又は治療剤を提供する。
【解決手段】本発明はエラグ酸を含有することを特徴とする関節炎予防剤又は治療剤である。本発明のエラグ酸は果実から得られたものを用いることが好ましい。本発明の関節炎予防剤又は治療剤は軟骨細胞由来で軟骨のコラーゲンやプロテオグリカンを破壊するプロテアーゼの活性を抑制するので、関節炎の予防、改善に有用である。
【解決手段】本発明はエラグ酸を含有することを特徴とする関節炎予防剤又は治療剤である。本発明のエラグ酸は果実から得られたものを用いることが好ましい。本発明の関節炎予防剤又は治療剤は軟骨細胞由来で軟骨のコラーゲンやプロテオグリカンを破壊するプロテアーゼの活性を抑制するので、関節炎の予防、改善に有用である。
Description
【発明の属する技術分野】
【０００１】本発明は、エラグ酸を有効成分とする関節炎予防剤又は改善剤に関するものである。
【従来の技術】
【０００２】関節炎は主として軟骨細胞の代謝異常によって関節軟骨が破壊される疾患で、プロテアーゼ（非特許文献１）や炎症性サイトカイン（非特許文献２）の発現亢進が原因と考えられている。先進国では高齢化により関節炎患者が増加しており、わが国でもおよそ６００万人の患者がいると推定されている。従来、関節炎の治療方法としては、破壊された軟骨を補う目的で、コラーゲンやコンドロイチン硫酸を経口的に補給し、一定の効果が得られている（特許文献１〜４）。しかしながら、これらの成分は軟骨細胞の代謝異常を直接制御するものではなく、軟骨の破壊を防ぐ効果も十分ではない。
【０００３】
【特許文献１】特開平１１―７５７２６号公報
【特許文献２】特開２０００―１３９４０８号公報
【特許文献３】特開２００１―３２７２６４号公報
【特許文献４】特開２００２―１５４９６８号公報
【特許文献５】特開平０１―１０９８５号公報
【特許文献６】特開平０４―２３９５９３号公報
【特許文献７】特表２００２―５２４４７７号公報
【特許文献８】特開２００２―３０８７６３号公報
【非特許文献１】岡田保典，生化学，２００１，７３（１１），１３０９−１３２１
【非特許文献２】岩倉洋一郎，日薬理誌，２００２，１２０，３０３−３１３
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このため、関節炎の根本的な予防や改善において、プロテアーゼや炎症性サイトカインの働きを抑え、長期間摂取しても安全な薬剤の開発が望まれていた。
【０００５】本発明者らは、上記課題について鋭意研究した結果、エラグ酸にプロテアーゼ阻害効果および関節炎が軽減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】エラグ酸はクルミ、カシューナッツ等の実、ラズベリー、ザクロ、イチゴ等の果実、ユーカリの葉等に含まれるポリフェノールである。エラグタンニンの加水分解、没食子酸の加熱等によっても得られる。エラグ酸は食品添加物の酸化防止剤、化粧品の美白成分として用いられる。近年、エラグ酸の研究が進められ、グルコシルトランスフェラーゼ阻害剤（特許文献５）、抗酸化剤（特許文献６）、高血中脂質濃度に因る疾患の予防または治療のための、天然フェノール性化合物を含む組成物（特許文献７）およびアポトーシス誘導剤（特許文献８）が開示されているが、エラグ酸のプロテアーゼ阻害効果や関節炎を軽減する効果は報告されていない。
【０００７】本発明のエラグ酸は、上述のごとく既に公知の物質であり、化学製品あるいは天然物から得られたものを用いることができるが、特に果実から得られるものがより好ましい。又、エラグ酸は、純度の高い精製品のみならず、エラグ酸を含有する抽出物、果汁、搾汁等も用いることができる。
【０００８】本発明におけるエラグ酸の投与量は、通常０．５ｍｇ〜５ｇ／日、好ましくは５ｍｇ〜２ｇ／日、より好ましくは５０ｍｇ〜１ｇ／日である。
【０００９】本発明の関節炎予防剤又は治療剤は、経口投与される医薬品又は食品として用いることができる。医薬品の形態としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、内服液剤、懸濁剤、シロップ剤が挙げられる。食品の形態としては、上述の医薬品的な形態に加え、ビスケット、クッキー、キャンディー、チョコレート等の菓子、食酢、醤油、ドレッシング等の調味料、ハム、ベーコン、ソーセージ等の食肉製品、かまぼこ、はんぺい等の魚肉練り製品、果汁飲料、清涼飲料、アルコール飲料等の飲料、パン、麹、ジャム等にすることができる。これらの医薬品および食品は、何れもエラグ酸を０．５ｍｇ〜５ｇ／日摂取できる形態であるが、摂取量を調整しやすい錠剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、内服液剤、および飲料がより好ましい。又、医薬品および食品の製造にあたっては、必要に応じて賦形剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、安定剤、ビタミン、ミネラル、香料等の医薬品および食品の技術分野で通常使用されている補助剤を用いることができる。
【実施例】
【００１０】次に本発明を詳細に説明するために代表的な実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量は重量％を示す。
【００１１】実施例―１ 飲料
［製法］５に１〜４を加え、攪拌溶解してろ過し、加熱殺菌後、５０ｍＬガラス瓶に充填する。当該飲料を１日１本摂取することで、エラグ酸を５０ｍｇ／日摂取できる。
【００１２】実施例―２ 飲料
［製法］５に１〜４を加え、攪拌溶解してろ過し、加熱殺菌後、５０ｍＬガラス瓶に充填する。当該飲料を１日１本摂取することで、エラグ酸を１００ｍｇ／日摂取できる。
【００１３】実施例―３ 顆粒剤
［製法］成分１〜３に７０％エタノールを適量加えて練和し、押出し造粒した後、乾燥して顆粒剤を得る。当該顆粒を１日３ｇ摂取することで、エラグ酸を９０ｍｇ／日摂取できる。
【００１４】実施例―４ 錠剤
［製法］成分１〜４に７０％エタノールを適量加えて練和し、押出し造粒した後、乾燥して顆粒を得る。顆粒に成分５を加えて打錠し、１錠０．５２ｇの錠剤を得る。当該錠剤を１日３錠摂取することで、エラグ酸を６２．４ｍｇ／日摂取できる。
【００１５】実施例―５ 錠菓
［製法］成分１〜４に水を適量加えて練和し、押出し造粒した後、乾燥して顆粒を得る。顆粒に成分５及び６を加えて打錠し、１個１．０ｇの錠菓を得る。当該錠菓を１日１０個摂取することで、エラグ酸を９０ｍｇ／日摂取できる。
【００１６】実施例―６ カプセル剤
［製法］成分１および２を混合し、２号硬カプセルに２５０ｍｇ充填してカプセル剤を得る。当該カプセル剤を１日２個摂取することで、エラグ酸を７５ｍｇ／日摂取できる。
【発明の効果】
【００１７】次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。
実験例―１ プロテアーゼ阻害作用
エラグ酸のプロテアーゼ阻害作用をゼラチンザイモグラフィーにより調べた。すなわち、６００μｇ／ｍＬのゼラチンを含む１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（１ｍｍ厚）を作製し、ヒト皮膚線維芽細胞の培養上清をプロテアーゼ粗酵素として、非還元条件下にて電気泳動を行った。次いで、ゲルを２．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶液にて室温で３０分間２回洗浄してＳＤＳを除去し、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、０．０１％ｂｒｉｊ−３５（ＳＩＧＭＡ）を含む３０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．６）中にて３７℃で２４時間インキュベートした。この際、最終濃度（１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ）の１００倍となるように緩衝液に溶解したエラグ酸を、ゲルを浸した緩衝液中に１／１００量添加した。反応終了後、ゲルを０．２％クマシーブリリアントブルーＲ溶液にて染色し、５％メタノール−７．５％酢酸溶液にて脱色した。青色のゲル上で染色されないバンドとして検出されるゼラチナーゼ活性をデンシトメーター（アトーデンシトグラフ、ＡＥ−６９０５）にて定量化し、阻害率を算出した。
【００１８】その結果、表１に示すように、エラグ酸はヒト皮膚線維芽細胞の産生するゼラチナーゼに対して阻害活性を示した。特に終濃度１ｍｇ／ｍｌにおいて１００％の高い阻害率を示し、プロテアーゼ阻害活性の観点から特に優れた物質であることが示された。
【００１９】
【００２０】実験例―２ 関節炎モデルに対するエラグ酸の効果
Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅ（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅ Ｍ．Ｅ． Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ． １８８．１４（１９７０））の方法に準じ、ネンブタール麻酔下、ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ液に懸濁したｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（以下ａｄｊｕｖａｎｔ液）０．６ｍｇ／０．０５ｍＬを６週齢Ｗｉｓｔａｒラットの右後肢足蹠に皮内注射しａｄｊｕｖａｎｔ関節炎を惹起した。対照には、ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ液のみを皮内注射した。試料の投与はエラグ酸を１日１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに強制的に経口投与し、３週間飼育した。右後肢容積は足容積測定装置を用いて測定し、各群の平均値と標準誤差値を表２に示した。表中の「ｐ＜０．０５」は、危険率５％未満における有意差を示す。
【００２１】その結果、エラグ酸を経口投与することによって優れた関節炎軽減効果が認められた。Ａｄｊｕｖａｎｔ関節炎に対するエラグ酸の抑制率は６２．７％であった。
【００２２】
【００２３】実験例―３ 関節炎モデルに対するザクロ果汁画分の効果
ザクロ果汁濃縮液１００ｍｌにエタノール４００ｍｌを加え、沈殿物はろ過して取り除いた後、ろ液を濃縮乾固して、エラグ酸１％を含有する画分を得た。関節炎モデルに対する効果は、実験例―２と同様の方法で行い、上述の画分を１日１０００ｍｇ／ｋｇの用量で強制的にラットに投与し、ａｄｊｕｖａｎｔ液群と比較した。
【００２４】表３の結果から、エラグ酸を１％含有する画分は経口投与することにより、優れた関節炎軽減効果が認められた。Ａｄｊｕｖａｎｔ関節炎に対するザクロ果汁分画物の抑制率は５８．２％であった。
【００２５】
【００２６】実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、及び実施例６についても同様に関節炎モデルに対する効果を検討した。その結果、実験例２の場合と同様に、関節炎軽減効果が認められた。尚、実施例３の顆粒剤、実施例４の錠剤、実施例５の錠菓及び実施例６のカプセル剤については乳鉢ですりつぶしたものを、他はそのものを蒸留水に加えてラットに強制投与した。
【００２７】以上の結果より、本発明に係るエラグ酸を含有する関節炎予防剤又は改善剤は、ａｄｊｕｖａｎｔ液によって誘発される関節炎モデルに対して優れた効果を示し、関節炎予防剤又は改善剤として有益であることが明らかとなった。
【０００１】本発明は、エラグ酸を有効成分とする関節炎予防剤又は改善剤に関するものである。
【従来の技術】
【０００２】関節炎は主として軟骨細胞の代謝異常によって関節軟骨が破壊される疾患で、プロテアーゼ（非特許文献１）や炎症性サイトカイン（非特許文献２）の発現亢進が原因と考えられている。先進国では高齢化により関節炎患者が増加しており、わが国でもおよそ６００万人の患者がいると推定されている。従来、関節炎の治療方法としては、破壊された軟骨を補う目的で、コラーゲンやコンドロイチン硫酸を経口的に補給し、一定の効果が得られている（特許文献１〜４）。しかしながら、これらの成分は軟骨細胞の代謝異常を直接制御するものではなく、軟骨の破壊を防ぐ効果も十分ではない。
【０００３】
【特許文献１】特開平１１―７５７２６号公報
【特許文献２】特開２０００―１３９４０８号公報
【特許文献３】特開２００１―３２７２６４号公報
【特許文献４】特開２００２―１５４９６８号公報
【特許文献５】特開平０１―１０９８５号公報
【特許文献６】特開平０４―２３９５９３号公報
【特許文献７】特表２００２―５２４４７７号公報
【特許文献８】特開２００２―３０８７６３号公報
【非特許文献１】岡田保典，生化学，２００１，７３（１１），１３０９−１３２１
【非特許文献２】岩倉洋一郎，日薬理誌，２００２，１２０，３０３−３１３
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このため、関節炎の根本的な予防や改善において、プロテアーゼや炎症性サイトカインの働きを抑え、長期間摂取しても安全な薬剤の開発が望まれていた。
【０００５】本発明者らは、上記課題について鋭意研究した結果、エラグ酸にプロテアーゼ阻害効果および関節炎が軽減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】エラグ酸はクルミ、カシューナッツ等の実、ラズベリー、ザクロ、イチゴ等の果実、ユーカリの葉等に含まれるポリフェノールである。エラグタンニンの加水分解、没食子酸の加熱等によっても得られる。エラグ酸は食品添加物の酸化防止剤、化粧品の美白成分として用いられる。近年、エラグ酸の研究が進められ、グルコシルトランスフェラーゼ阻害剤（特許文献５）、抗酸化剤（特許文献６）、高血中脂質濃度に因る疾患の予防または治療のための、天然フェノール性化合物を含む組成物（特許文献７）およびアポトーシス誘導剤（特許文献８）が開示されているが、エラグ酸のプロテアーゼ阻害効果や関節炎を軽減する効果は報告されていない。
【０００７】本発明のエラグ酸は、上述のごとく既に公知の物質であり、化学製品あるいは天然物から得られたものを用いることができるが、特に果実から得られるものがより好ましい。又、エラグ酸は、純度の高い精製品のみならず、エラグ酸を含有する抽出物、果汁、搾汁等も用いることができる。
【０００８】本発明におけるエラグ酸の投与量は、通常０．５ｍｇ〜５ｇ／日、好ましくは５ｍｇ〜２ｇ／日、より好ましくは５０ｍｇ〜１ｇ／日である。
【０００９】本発明の関節炎予防剤又は治療剤は、経口投与される医薬品又は食品として用いることができる。医薬品の形態としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、内服液剤、懸濁剤、シロップ剤が挙げられる。食品の形態としては、上述の医薬品的な形態に加え、ビスケット、クッキー、キャンディー、チョコレート等の菓子、食酢、醤油、ドレッシング等の調味料、ハム、ベーコン、ソーセージ等の食肉製品、かまぼこ、はんぺい等の魚肉練り製品、果汁飲料、清涼飲料、アルコール飲料等の飲料、パン、麹、ジャム等にすることができる。これらの医薬品および食品は、何れもエラグ酸を０．５ｍｇ〜５ｇ／日摂取できる形態であるが、摂取量を調整しやすい錠剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、内服液剤、および飲料がより好ましい。又、医薬品および食品の製造にあたっては、必要に応じて賦形剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、安定剤、ビタミン、ミネラル、香料等の医薬品および食品の技術分野で通常使用されている補助剤を用いることができる。
【実施例】
【００１０】次に本発明を詳細に説明するために代表的な実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量は重量％を示す。
【００１１】実施例―１ 飲料
【００１２】実施例―２ 飲料
【００１３】実施例―３ 顆粒剤
【００１４】実施例―４ 錠剤
【００１５】実施例―５ 錠菓
【００１６】実施例―６ カプセル剤
【発明の効果】
【００１７】次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。
実験例―１ プロテアーゼ阻害作用
エラグ酸のプロテアーゼ阻害作用をゼラチンザイモグラフィーにより調べた。すなわち、６００μｇ／ｍＬのゼラチンを含む１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（１ｍｍ厚）を作製し、ヒト皮膚線維芽細胞の培養上清をプロテアーゼ粗酵素として、非還元条件下にて電気泳動を行った。次いで、ゲルを２．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶液にて室温で３０分間２回洗浄してＳＤＳを除去し、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、０．０１％ｂｒｉｊ−３５（ＳＩＧＭＡ）を含む３０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．６）中にて３７℃で２４時間インキュベートした。この際、最終濃度（１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ）の１００倍となるように緩衝液に溶解したエラグ酸を、ゲルを浸した緩衝液中に１／１００量添加した。反応終了後、ゲルを０．２％クマシーブリリアントブルーＲ溶液にて染色し、５％メタノール−７．５％酢酸溶液にて脱色した。青色のゲル上で染色されないバンドとして検出されるゼラチナーゼ活性をデンシトメーター（アトーデンシトグラフ、ＡＥ−６９０５）にて定量化し、阻害率を算出した。
【００１８】その結果、表１に示すように、エラグ酸はヒト皮膚線維芽細胞の産生するゼラチナーゼに対して阻害活性を示した。特に終濃度１ｍｇ／ｍｌにおいて１００％の高い阻害率を示し、プロテアーゼ阻害活性の観点から特に優れた物質であることが示された。
【００１９】
Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅ（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅ Ｍ．Ｅ． Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ． １８８．１４（１９７０））の方法に準じ、ネンブタール麻酔下、ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ液に懸濁したｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（以下ａｄｊｕｖａｎｔ液）０．６ｍｇ／０．０５ｍＬを６週齢Ｗｉｓｔａｒラットの右後肢足蹠に皮内注射しａｄｊｕｖａｎｔ関節炎を惹起した。対照には、ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ液のみを皮内注射した。試料の投与はエラグ酸を１日１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに強制的に経口投与し、３週間飼育した。右後肢容積は足容積測定装置を用いて測定し、各群の平均値と標準誤差値を表２に示した。表中の「ｐ＜０．０５」は、危険率５％未満における有意差を示す。
【００２１】その結果、エラグ酸を経口投与することによって優れた関節炎軽減効果が認められた。Ａｄｊｕｖａｎｔ関節炎に対するエラグ酸の抑制率は６２．７％であった。
【００２２】
ザクロ果汁濃縮液１００ｍｌにエタノール４００ｍｌを加え、沈殿物はろ過して取り除いた後、ろ液を濃縮乾固して、エラグ酸１％を含有する画分を得た。関節炎モデルに対する効果は、実験例―２と同様の方法で行い、上述の画分を１日１０００ｍｇ／ｋｇの用量で強制的にラットに投与し、ａｄｊｕｖａｎｔ液群と比較した。
【００２４】表３の結果から、エラグ酸を１％含有する画分は経口投与することにより、優れた関節炎軽減効果が認められた。Ａｄｊｕｖａｎｔ関節炎に対するザクロ果汁分画物の抑制率は５８．２％であった。
【００２５】
【００２７】以上の結果より、本発明に係るエラグ酸を含有する関節炎予防剤又は改善剤は、ａｄｊｕｖａｎｔ液によって誘発される関節炎モデルに対して優れた効果を示し、関節炎予防剤又は改善剤として有益であることが明らかとなった。
Claims (2)
- エラグ酸を有効成分とする関節炎予防剤又は改善剤。
- エラグ酸が果実から得られたものである請求項１記載の関節炎予防剤又は改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003203185A JP2005047817A (ja) | 2003-07-29 | 2003-07-29 | 関節炎予防剤又は改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003203185A JP2005047817A (ja) | 2003-07-29 | 2003-07-29 | 関節炎予防剤又は改善剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005047817A true JP2005047817A (ja) | 2005-02-24 |
Family
ID=34262643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003203185A Pending JP2005047817A (ja) | 2003-07-29 | 2003-07-29 | 関節炎予防剤又は改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2005047817A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
2003
- 2003-07-29 JP JP2003203185A patent/JP2005047817A/ja active Pending
Patent Citations (1)
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