CN108403636A - 一种丁酸氢化可的松泡沫剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丁酸氢化可的松泡沫剂及其制备方法和用途。以所述泡沫剂的总重量计,其原料组成包括:0.01‑0.2w/w%丁酸氢化可的松,33‑80w/w%有机溶剂,1‑5w/w%表面活性剂,2‑10w/w%泡沫支撑成分,10‑50w/w%水,0.1‑1w/w%酸度调节剂,和3‑10w/w%抛射剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种丁酸氢化可的松泡沫剂及其制备方法和用途。
背景技术
丁酸氢化可的松是应用多年的皮质激素类药物,用于非感染性皮肤病的治疗,效能与某些氟化类固醇相当,但临床不良反应发生率低。临床主要用于治疗过敏性皮炎、脂溢性皮炎、过敏性湿疹及苔藓样瘙痒症等。
目前FDA批准上市的丁酸氢化可的松外用制剂有乳膏剂、油膏剂及溶液剂,规格均为0.1%。国内有乳膏剂12家,市场在售以天津金耀集团有限公司生产的“尤卓尔”为主,规格为0.1%。
泡沫剂作为一种新型的局部透皮制剂,使用方便,密度小,比传统剂型能更有效的传输药物,且作用时间长,顺应性强。目前国内外均没有丁酸氢化可的松泡沫剂上市。
发明内容
本发明旨在提供一种丁酸氢化可的松泡沫剂。
在本发明的第一方面,提供了一种丁酸氢化可的松泡沫剂,以所述泡沫剂的总重量计,其原料组成包括:
在另一优选例中,所述有机溶剂是乙醇和短链多元醇;所述短链多元醇选自丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400或PEG600;以泡沫剂总重量计,其中乙醇的含量为30-70w/w%;其中短链多元醇的含量为3-10w/w%。
在另一优选例中,所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂;所述阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠或聚氧乙烯十二烷基醚;所述非离子型表面活性剂选自吐温60、吐温65、吐温80或聚氧乙烯蓖麻油。
在另一优选例中,所述泡沫支撑成分选自下述的一种或两种以上:十八醇、十六醇、三乙醇胺、二乙醇胺、石蜡、蜂蜡、可可脂、香果脂和乌柏脂。
在另一优选例中,所述酸度调节剂选自枸橼酸、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、硼酸盐或酒石酸盐。
在另一优选例中,所述抛射剂选自下述的一种或两种以上:丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷、四氟乙烷和二氟乙烷。
在另一优选例中,所述泡沫剂的原料组成为:
在另一优选例中,以泡沫剂总重量计,其中乙醇和水的总用量为86-94w/w%更优选为87-92w/w%;乙醇和水的重量比为1.2-4:1。
在本发明的第二方面,提供了一种如上所述的本发明提供的丁酸氢化可的松泡沫剂的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(1)将含有丁酸氢化可的松和有机溶剂的醇相加入到含有泡沫支撑成分和表面活性剂的油相中形成混合油相;
(2)使水与混合油相混合,乳化形成均一混合物后用酸度调节剂调节pH;和
(3)将混合物灌装,封口,填充抛射剂得到如上所述的本发明提供的泡沫剂。
在本发明的第三方面,提供了一种如上所述的本发明提供的丁酸氢化可的松泡沫剂在制备治疗过敏性皮炎、脂溢性皮炎、过敏性湿疹和/或苔藓样瘙痒症的药物中的应用。
据此,本发明提供了一种更容易分布于表皮,不粘腻、不沾污、不滴落的丁酸氢化可的松泡沫剂,对于毛发部位的病症,可使活性成分快速抵达毛发根部,且在毛发处无残留,从而更好的地发挥疗效。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究,获得了一种以丁酸氢化可的松为活性成分的泡沫剂。
具体地,所述泡沫剂中主药丁酸氢化可的松的浓度和药物在混合溶剂中的溶解情况及临床使用时的需要情况相关。目前临床上经常使用的丁酸氢化可的松药物浓度为0.1%,这个浓度的丁酸氢化可的松能在本发明由乙醇和短链多元醇组成的有机溶剂中完全可溶解。
本发明提供的丁酸氢化可的松泡沫剂的制备原料以获得的泡沫剂的总重量计,包括:
所述有机溶剂为乙醇和一种短链多元醇;所述短链多元醇选自丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400或PEG600;优选丙二醇;以泡沫剂总重量计,其中乙醇的用量为30-70w/w%,优选为40-70w/w%,更优选为50-70w/w%,最优选为50-65w/w%;其中丙二醇的用量为3-15w/w%,优选为5-12w/w%,更优选为5-10w/w%。
以泡沫剂总重量计,本发明提供的丁酸氢化可的松泡沫剂中涉及的乙醇和水的总用量为86-94w/w%,优选为87-92w/w%,更优选为89-91w/w%;乙醇和水的重量比为1.2-4:1,优选为2-3.5:1。
所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。所述阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠或聚氧乙烯十二烷基醚;优选聚氧乙烯十二烷基醚;所述非离子型表面活性剂选自吐温60、吐温65、吐温80或聚氧乙烯蓖麻油。
所述泡沫支撑成分选自下述的一种或两种以上:十八醇、十六醇、三乙醇胺、二乙醇胺、石蜡、蜂蜡、可可脂、香果脂和乌柏脂;优选十八醇和十六醇。以泡沫剂总重量计,其中十八醇和十六醇的用量为2-10w/w%,优选为2.5-6.5w/w%,更优选为2.5-5.5w/w%。
所述酸度调节剂选自枸橼酸、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、硼酸盐或酒石酸盐;优选枸橼酸和枸橼酸钠。
所述抛射剂选自下述的一种或两种以上:丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷、四氟乙烷和二氟乙烷;优选丙烷和正丁烷的混合气体;以泡沫剂总重量计,其中抛射剂的用量为3-10w/w%,优选为5-8w/w%。
本发明还提供丁酸氢化可的松泡沫剂的制备方法,所述方法包括步骤:
第一步,制备混合油相:
按处方将泡沫支撑成分和表面活性剂混合形成油相;按处方将丁酸氢化可的松和有机溶剂混合形成醇相;
将醇相加入到油相中混合,得到混合油相;
第二步,乳化:
按处方将水加入到混合油相,乳化形成均一混合物,用酸度调节剂调节该混合物pH;
第三步,灌装,充气,得到泡沫剂。
在上述第一步中,将泡沫支撑成分和表面活性剂加热溶解,搅拌均匀形成油相。加热温度可以是室温(20-30℃),也可以在40℃或以上,优选70-80℃,一般用水浴的方式加热。
在上述第一步中,将醇相缓缓加入到已经溶解的油相中,搅拌均匀形成混合油相;搅拌速度为40-100rpm,搅拌时间10-15min,加热温度在30-40℃。
在上述第二步中,保温下(30-40℃)将水加入到混合油相中进行乳化并搅拌,乳化转速1000-1500rpm,搅拌速度为40-100rpm,时间10-15min。
在上述第二步中,乳化后用酸度调节剂调节混合物pH为3.5-6.5。
在上述第三步中,将第二步获得的均一混合物灌装,封口,填充处方量抛射剂得到本发明提供的丁酸氢化可的松泡沫剂。
本发明提供的丁酸氢化可的松泡沫剂,可用于治疗过敏性皮炎、脂溢性皮炎、过敏性湿疹及苔藓样瘙痒症等。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、本发明采用简单的工艺制备一种新型丁酸氢化可的松外用泡沫剂,泡沫剂使用方便,容易分布于表皮,不粘连,可以保证药物快速渗透和吸收,比传统剂型能更有效的传输药物,且作用时间长,顺应性强。
2、本发明制备的丁酸氢化可的松泡沫剂与市售乳膏剂的透皮试验表明丁酸氢化可的松泡沫剂的透皮速率、累积透皮量及滞留量均高于市售的乳膏剂,表明泡沫剂的疗效优于市售的乳膏剂。
3、本发明制备的丁酸氢化可的松泡沫剂的皮肤刺激性试验结果表明本品无刺激性;皮肤致敏试验结果表明本品弱致敏性;表明丁酸氢化可的松泡沫剂的安全性高。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
组分 | 比例(%) |
丁酸氢化可的松 | 0.1 |
十六醇 | 2.0 |
十八醇 | 1.0 |
聚氧乙烯十二烷基醚 | 1.5 |
丙二醇 | 5.2 |
乙醇 | 50.0 |
纯化水 | 40.0 |
枸橼酸 | 适量 |
枸橼酸钠 | 适量 |
内容物(液体) | 100 |
丙烷、正丁烷混合气体 | 适量 |
制备方法:水浴加热至70-80℃,将十六醇、十八醇、聚氧乙烯十二烷基醚加热溶解并搅拌均匀,为油相;将丁酸氢化可的松、乙醇、丙二醇混合,搅拌至完全溶解,为醇相;将醇相缓缓加入到油相中混合,得到混合油相,温度为30-40℃;保温下将水加入到混合油相中进行乳化并搅拌,最后用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH。灌装,封口,填充丙烷、正丁烷混合气体。
实施例2
按照实施例1的制备方法进行制备。
实施例3
组分 | 比例(%) |
丁酸氢化可的松 | 0.1 |
十六醇 | 2.0 |
十八醇 | 1.0 |
聚氧乙烯十二烷基醚 | 1.5 |
丙二醇 | 5.2 |
乙醇 | 70.0 |
纯化水 | 20.0 |
枸橼酸 | 适量 |
枸橼酸钠 | 适量 |
内容物(液体) | 100 |
丙烷、正丁烷混合气体 | 适量 |
按照实施例1的制备方法进行制备。
对比例1
按照实施例1的制备方法进行制备。
对比例2
组分 | 比例(%) |
丁酸氢化可的松 | 0.1 |
十六醇 | 2.0 |
十八醇 | 1.0 |
聚氧乙烯十二烷基醚 | 1.5 |
丙二醇 | 10.4 |
乙醇 | 57 |
纯化水 | 28 |
枸橼酸 | 适量 |
枸橼酸钠 | 适量 |
内容物(液体) | 100 |
丙烷、正丁烷混合气体 | 适量 |
按照实施例1的制备方法进行制备。
实施例4
对以上实施例1-3及对比例1-2的产品进行检测比较,结果如下:
结果表明,通过对乙醇与水比例的调节,可以发现随着乙醇用量的增多,相对应处方中的泡沫剂的状态有所变化,实施例3的泡沫剂喷出的泡沫成形性较弱;实施例2的泡沫剂的泡沫状态较好,消泡速度适中;实施例1的泡沫剂的泡沫支撑性不强,消泡速度较慢。因此乙醇与水的最佳总量为处方总量的90%,最佳比例为2:1。
实施例5
中试放大
组分 | 比例(%) |
丁酸氢化可的松 | 0.1 |
十六醇 | 2.0 |
十八醇 | 1.0 |
聚氧乙烯十二烷基醚 | 1.5 |
丙二醇 | 5.2 |
乙醇 | 60.0 |
纯化水 | 30.0 |
枸橼酸 | 适量 |
枸橼酸钠 | 适量 |
内容物(液体) | 100 |
丙烷、正丁烷混合气体 | 适量 |
按照实施例1的制备方法进行制备。
将实施例5制备得到的泡沫剂按照拟订的质量标准进行检测,并与天津金耀药业有限公司生产的丁酸氢化可的松乳膏(“尤卓尔”)进行透皮吸收试验、刺激性试验、过敏性试验对比研究。采用小鼠的离体皮肤评价丁酸氢化可的松不同剂型的透皮速率、累计透皮量、滞留量,并进行方差分析,评价透皮效果;采用家兔完整皮肤和破损皮肤评价丁酸氢化可的松不同剂型的局部刺激性反应;采用豚鼠皮肤评价丁酸氢化可的松不同剂型的全身或局部过敏性反应。
实施例6
质量指标评价
实施例7
透皮效果评价
实施例5提供的泡沫剂和市售乳膏剂的透皮试验结果表明泡沫剂组的透皮速率、累积透皮量及滞留量均明显高于市售乳膏剂组,通过对累积透皮量进行方差分析,显示丁酸氢化可的松泡沫剂和乳膏剂两者的累积透皮量有极显著性差异(P<0.01),表明丁酸氢化可的松泡沫剂透皮效果明显优于市售乳膏剂。
实施例8
刺激性评价
阴性对照组-氯化钠注射液、市售对照组-乳膏剂、供试品组-泡沫剂和基质对照组-泡沫剂基质在家兔完整皮肤和破损皮肤每天每只动物积分均值均小于0.49,判断为无刺激性。表明丁酸氢化可的松泡沫剂无刺激性。
实施例9
过敏性评价
在本实验条件下,丁酸氢化可的松泡沫剂及泡沫剂基质的豚鼠皮肤致敏反应均为弱致敏性,表明丁酸氢化可的松泡沫剂弱致敏性。
结论:丁酸氢化可的松泡沫剂检验结果符合拟定的质量标准;泡沫剂和市售乳膏剂的透皮试验结果表明丁酸氢化可的松泡沫剂透皮效果明显优于市售乳膏剂。刺激试验和致敏试验结果表明丁酸氢化可的松泡沫剂无明显刺激作用和致敏性,没有毒副作用,临床应用安全。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种丁酸氢化可的松泡沫剂,其特征在于,以所述泡沫剂的总重量计,其原料组成包括:
2.如权利要求1所述的泡沫剂,其特征在于,所述有机溶剂是乙醇和短链多元醇;所述短链多元醇选自丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400或PEG600;以泡沫剂总重量计,其中乙醇的含量为30-70w/w%;其中短链多元醇的含量为3-10w/w%。
3.如权利要求1所述的泡沫剂,其特征在于,所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂;所述阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠或聚氧乙烯十二烷基醚;所述非离子型表面活性剂选自吐温60、吐温65、吐温80或聚氧乙烯蓖麻油。
4.如权利要求1所述的泡沫剂,其特征在于,所述泡沫支撑成分选自下述的一种或两种以上:十八醇、十六醇、三乙醇胺、二乙醇胺、石蜡、蜂蜡、可可脂、香果脂和乌柏脂。
5.如权利要求1所述的泡沫剂,其特征在于,所述酸度调节剂选自枸橼酸、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、硼酸盐或酒石酸盐。
6.如权利要求1所述的泡沫剂,其特征在于,所述抛射剂选自下述的一种或两种以上:丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷、四氟乙烷和二氟乙烷。
7.如权利要求1所述的泡沫剂,其特征在于,所述泡沫剂的原料组成为:
8.如权利要求1-7任一项所述的泡沫剂,其特征在于,以泡沫剂总重量计,其中乙醇和水的总用量为86-94w/w%(优选87-92w/w%);乙醇和水的重量比为1.2-4:1。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的丁酸氢化可的松泡沫剂的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(1)将含有丁酸氢化可的松和有机溶剂的醇相加入到含有泡沫支撑成分和表面活性剂的油相中形成混合油相;
(2)使水与混合油相混合,乳化形成均一混合物后用酸度调节剂调节pH;和
(3)将混合物灌装,封口,填充抛射剂得到如权利要求1-8任一项所述的泡沫剂。
10.一种如权利要求1-8任一项所述的丁酸氢化可的松泡沫剂在制备治疗过敏性皮炎、脂溢性皮炎、过敏性湿疹和/或苔藓样瘙痒症的药物中的应用。
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