CN108601726A - 含有皮质类固醇的泡沫组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法以及治疗各种皮肤疾病的方法。

Description

含有皮质类固醇的泡沫组合物及其制备方法
相关申请数据
本申请根据35U.S.C.§119(e)的规定，要求2015年12月15日提交的美国临时专利申请序列号62/267,773的优先权，该申请内容通过引用全文纳入本文。
背景技术
发明领域
本发明涉及包含皮质类固醇的可发泡的组合物，更具体涉及制备稳定的可发泡组合物的方法。
发明背景
皮质类固醇是众所周知的抗炎化合物，其可识别地用于治疗炎性疾病，例如过敏性接触性皮炎，湿疹，脂肪性湿疹，盘状湿疹，婴儿湿疹和尿布皮炎；银屑病，包括斑块状银屑病，掌跖银屑病等，脂溢性皮炎，特应性皮炎，疱疹性皮炎，神经性皮炎，单纯性扁平苔藓，扁平苔癣，亚急性皮肤红斑狼疮，荨麻疹，盘状红斑狼疮，慢性肥厚性扁平苔癣，环状肉芽肿，瘢痕疙瘩，对昆虫和蜘蛛叮咬的反应，玫瑰糠疹，红斑和瘙痒。含有这些活性物质的制剂通常以泡沫，软膏，凝胶，乳膏，喷雾剂和洗剂的形式施用于皮肤部位。
可发泡组合物特别适用于皮质类固醇的局部应用。然而，在制造皮质类固醇泡沫的常规方法中存在许多问题，例如在制造过程中皮质类固醇的降解和失活以及泡沫组合物的罐装。其他问题包括在组合物的保质期内皮质类固醇降解。
因此，在需要用皮质类固醇治疗的皮肤病的治疗中需要改善的制剂，其制备方法能够防止皮质类固醇降解和失活，并且表现出皮质类固醇延长的稳定性，从而与常规方法制造的常规泡沫组合物相比显示出延长的保质期。
发明概述
本文所述的制造方法以及通过本文提出的这种方法生产的可发泡组合物不使用增加制造复杂性的传统缓冲体系。然而，与其他治疗选择相比，通过目前描述的方法制备的组合物表现出稳定的pH，增强的皮质类固醇稳定性和增强的治疗功效。
本发明的组合物显示出优于含有皮质类固醇的类似组合物的临床功效。此外，发现本发明的组合物稳定且证明其具有非常好的长期储存稳定性。
如下文将进一步解释的，通过目前描述的方法制备的组合物实现高水平的临床功效而不会明显减少经表皮水分流失(TEWL)。皮肤电导研究还表明，本发明的组合物不会明显增加皮肤水合作用。本发明的组合物包含特定的成分组合，它们协同作用以产生本文所述的增强结果，而不增加皮肤水合作用或减少经皮水分流失。
因此，在一个方面，本发明提供了用于单流制备包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法。该方法包括形成均质溶液，所述均质溶液包括：i)脂族醇；ii)罐头腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)包含一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；和v)水。在一些实施方式中，溶液在单批量容器中在约55-75℃的恒定温度下形成，同时使蒸发损失最小化。随后，将混合物冷却至约40-55℃之间的温度，然后将皮质类固醇加入溶液中并混合至均质，同时保持温度约为40-55℃。然后将溶液填充到分配罐中，同时将溶液保持在约40-50℃之间的温度。然后向填充的罐中加入推进剂，从而形成单相可发泡组合物。
另一方面，本发明提供了通过本文所述的制造方法生产的大于36个月储存稳定的含皮质类固醇的可发泡组合物。该组合物包含：a)皮质类固醇，或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)至少一种泡沫结构化试剂(包括一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合)；d)多元醇；e)水；f)罐头腐蚀抑制剂；和g)推进剂。在一些实施方式中，组合物不含缓冲剂。
在一个实施方案中，本发明是稳定的治疗有效组合物，其基本上由以下组成：a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)选自一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；d)多元醇；f)水；和g)任选地，如果组合物储存在金属容器或罐中，苯甲酸作为罐腐蚀抑制剂。该组合物不含缓冲剂。除了卤倍他索之外，该组合物可以不含第二种治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明是稳定的组合物，其由以下组成：a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)选自一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；d)多元醇；f)水；和g)任选地，如果组合物储存在金属容器或罐中，苯甲酸作为罐腐蚀抑制剂。该组合物不含缓冲剂。除了卤倍他索之外，该组合物可以不含第二种治疗剂。
另一方面，本发明提供了治疗患有或有风险患有皮质类固醇响应性病症如皮肤病或病症的对象的方法。该方法包括向有此需要的对象局部施用本发明的可发泡组合物，从而治疗皮质类固醇响应性病症。在一些实施方案中，所述病症是皮肤病或疾病，例如皮质类固醇响应性皮肤病，包括例如特应性皮炎，脂溢性皮炎，接触性皮炎，银屑病，特应性湿疹，婴儿湿疹，盘状湿疹，单纯性扁平苔藓，扁平苔癣，皮肤炎症，痱子，玫瑰糠疹，红斑和瘙痒。
附图简要说明
图1是显示在本发明的一个实施方案中与本发明组合物的给药有关的临床数据的图示。
图2是显示在本发明的一个实施方案中与本发明组合物的给药有关的临床数据的图示。
图3是基于测定活性成分，呈现与本发明的一个实施方案中的本发明组合物的预计保质期有关的稳定性数据的图示。
图4是基于测定活性成分的降解产物，呈现与本发明的一个实施方案中的本发明组合物的预计保质期有关的稳定性数据的图示。
图5是显示在本发明的一个实施方案中与本发明组合物的pH有关的稳定性数据的图示。
具体实施方式
在进一步描述本发明的组合物和方法之前，应理解本发明不限于所述的特定组合物，方法和实验条件，因为这样的组合物，方法和条件可以变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指示物，除非上下文中有明显的表示。因此，例如，“一种方法”包括一种或多种方法，和/或本文所述类型步骤，这些方法对于本领域技术人员在阅读本公开等后将变得显而易见。
除非另有限定，在此使用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解一致。虽然可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试本发明，但在此描述的是优选的方法和材料。
制备和灌装
本发明的一方面是制备本文所述包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法。通常，所述方法包括将脂族醇、罐腐蚀抑制剂、一种或多种泡沫结构化试剂(例如脂肪醇和非离子表面活性剂)、多元醇和水混合形成载体乳液并加热至至少45℃的温度，更优选至少65℃的温度，同时使蒸发损失最小。
根据本发明的一个特征，皮质类固醇在60℃以下，更优选50℃以下的温度下加入载体中。通过在制造过程中在较低温度下加入皮质类固醇，皮质类固醇的降解率显著降低，因此降解产物的量减少。
根据本发明的另一个特征，在35℃以上，最优选42℃以上的温度下将包含皮质类固醇的溶液填充到罐中。然后在经填充的罐中加载推进剂以产生澄清单相可发泡组合物。
具体说，本发明的方法包括首先形成均质载体溶液，其包含：i)脂族醇；ii)罐腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)包括一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；和v)水。在一些实施方式中，溶液在单批量容器中在约55-75℃，更优选约65-70℃的恒定温度下形成，同时使蒸发损失最小化。
在一种实施方式中，首先将脂族醇(例如乙醇)在单批量容器中加热至约65-70℃，然后加入罐腐蚀抑制剂(例如苯甲酸)。该溶液混合至均质，然后在维持约65-70℃的温度下相继混合以下组分：多元醇(例如丙二醇)；和泡沫结构化试剂(例如乳化蜡、聚氧乙烯20十六十八烷基醚和十六十八醇的组合)。以多个等分试样加入水以维持大于55℃的温度，并将完成的载体溶液加热至65-70℃并混合至均质。
随后，将溶液冷却至约为45-50℃的温度，然后将皮质类固醇加入溶液中并混合均匀，同时保持温度约为45-50℃。在通过使用具有密封在容器上的压力和/或真空额定盖的合适制造容器的混合期间，总蒸发损失保持在1.0％w/w以下，更优选0.25％w/w以下。
在整个混合过程中，可以分析本体溶液以确保适当混合和溶液温度。一旦加入皮质类固醇，将溶液混合均匀。然后将溶液填充到罐中，同时将溶液保持在约42-48℃的温度。优选地，在将溶液填充到分配罐中之前将溶液混合至少30分钟。然后在经填充的罐中加载推进剂从而产生澄清单相可发泡组合物。
根据本发明的一个实施方式中，罐由内阻爆破压力至少为270PSIG的金属制成，更优选为锡或铝，并且具有衬里以防止降解和腐蚀。本发明的另一个特征是气溶胶阀，更优选是反向分配阀。本发明的又一个特征是致动器和阀组合，其能够以受控的速率分配具有优选的美容特性的泡沫。
组合物
本发明提供了一种大于36个月的储存稳定的可发泡组合物，其通过本文所述的方法制备，用于治疗皮质类固醇响应性病症，包括皮肤病和病症，例如皮质类固醇响应性皮肤病。该组合物包含：a)皮质类固醇，或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)一种或多种泡沫结构化试剂(包括一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合)；d)多元醇；e)水；f)罐头腐蚀抑制剂；和g)推进剂。该组合物优选不含缓冲剂。应理解，该稳定的治疗组合物可以基本上由上述组分构成或者由上述组分构成。
将本发明的组合物应用于治疗部位(发泡后)或次级部位，例如手(发泡后)，以作为泡沫施用于治疗部位。在施用时，该组合物最初为摩丝状泡沫的形式，其被设计成在低施加剪切下在皮肤温度下分解，从而允许卤倍他索或其它皮质类固醇饱和治疗部位。目前描述的系统提供了卤倍他索或其它皮质类固醇通过表皮的增强的渗透。该组合物在没有缓冲的情况下实现了传统的刚性(摩丝状)和不耐热(快速断裂)泡沫之间的理想特性。已经发现，通过加入少量的罐腐蚀抑制剂苯甲酸可以改善皮质类固醇的稳定性。应理解，本文所述“罐”是指将组合物进行递送的罐。
脂族醇可以优选选自：甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇，以及它们中两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，脂族醇是乙醇。在一些实施方式中，脂族醇如乙醇在组合物中的含量为约40-70％、45-65％、50-60％或55-60％w/w；或含量为约45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％或65％w/w。
本发明的组合物还包含一种或多种泡沫结构化试剂，例如一种或多种脂肪醇。包含在本发明组合物中的一种或多种脂肪醇具有直链或支链碳主链，其具有6-22个碳原子。在本发明的实施方案中，一种或多种脂肪醇具有直链或支链碳主链，其具有10-18个碳原子。在各种实施方案中，脂肪醇选自：月桂醇，肉豆蔻醇，十六醇，月桂醇，十八醇，辛基十二烷醇及其组合。其他脂肪醇对于本领域技术人员来说是显而易见的。在一个实施方案中，优选十六醇和十八醇的混合物，例如十六十八醇。
在一些实施方式中，脂肪醇(例如十六十八醇)在组合物中的含量约为0.05-1.0％、0.06-0.95％、0.07-0.9％、0.08-0.75％、0.09-0.7％、0.1-0.65％、0.15-0.6％、0.2-0.5％、0.2-0.4％或0.2-0.3％w/w；或者含量约为0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.3％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％或0.36％w/w。
本发明的组合物还包含一种或多种泡沫结构化试剂，例如一种或多种非离子表面活性剂。可用于本发明组合物的非离子表面活性剂通常包括乙氧基化醇。本发明组合物中可以使用的非离子组分包括：硬脂酸甘油酯，PEG100-硬脂酸酯，聚氧乙烯-20-十六十八烷基醚，单油酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯-20-硬脂酸酯，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，聚氧乙烯-60-硬脂酸酯，聚氧乙烯-80-硬脂酸酯，聚氧乙烯-20-油酸酯，聚氧乙烯-40-油酸酯，聚氧乙烯-60-油酸酯，聚氧乙烯-80-油酸酯，聚氧乙烯-20-棕榈酸酯，聚氧乙烯-40-棕榈酸酯，聚氧乙烯-60-棕榈酸酯，聚氧乙烯-80-棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-6，和月桂醇聚醚8。其他非离子表面活性剂对于本领域技术人员来说是显而易见的。在一个优选的实施方案中，非离子表面活性剂是聚氧乙烯-20-十六十八烷基醚。在一些实施方式中，非离子表面活性剂(例如聚氧乙烯-20-十六十八烷基醚)在组合物中的含量约为0.05-1.0％、0.06-0.95％、0.07-0.9％、0.08-0.75％、0.09-0.7％、0.1-0.65％、0.15-0.6％、0.2-0.5％、0.2-0.4％或0.2-0.3％w/w；或者含量约为0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.3％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％或0.36％w/w。
本发明的组合物还包括一种或多种泡沫结构化试剂，包括一种或多种脂肪醇和一种或多种非离子表面活性剂的组合。脂肪醇组分选自：月桂醇，肉豆蔻醇，十六醇，月桂醇，十八醇，辛基十二烷醇及其组合。非离子组分选自：硬脂酸甘油酯，PEG 100-硬脂酸酯，聚氧乙烯-20-十六十八烷基醚，单油酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯-20-硬脂酸酯，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，聚氧乙烯-60-硬脂酸酯，聚氧乙烯-80-硬脂酸酯，聚氧乙烯-20-油酸酯，聚氧乙烯-40-油酸酯，聚氧乙烯-60-油酸酯，聚氧乙烯-80-油酸酯，聚氧乙烯-20-棕榈酸酯，聚氧乙烯-40-棕榈酸酯，聚氧乙烯-60-棕榈酸酯，聚氧乙烯-80-棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，月桂醇聚醚-2，月桂醇聚醚-4，月桂醇聚醚-6，和月桂醇聚醚8。其他脂肪醇和其他非离子表面活性剂对于本领域技术人员来说是显而易见的。在一个优选的实施方案中，脂肪醇和非离子表面活性剂组合包括十六醇，十八醇以及一种或多种聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，例如，乳化蜡，NF。
在一些实施方式中，泡沫结构化试剂在组合物中的含量约为0.1-4.0％、0.1-3.5％、0.1-3.0％、0.1-2.5％、0.1-2.0％、0.5-2.0％、1.0-2.0％、1.5-2.0％或1.6-1.9％w/w；或者含量约为1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％或2.0％w/w。
在一些实施方式中，乳化蜡，NF在组合物中的含量约为0.1-4.0％、0.1-3.5％、0.1-3.0％、0.1-2.5％、0.1-2.0％、0.5-2.0％、1.0-2.0％、1.0-1.5％或1.0-1.1％w/w；或者含量约为0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％or 1.70％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％或2.0％w/w。
组合物的多元醇组分可以用作皮质类固醇的溶解度增强剂，并且可以具有传统的保湿性质。这些多元醇可包括诸如甘油，丙二醇，丁二醇，二丙二醇，戊二醇，己二醇，聚乙二醇等材料；这些多元醇材料可以单独使用或组合使用在本发明的制剂中。在优选的实施方案中，多元醇是丙二醇。在一些实施方式中，多元醇溶解度增强剂在组合物中的含量约为1-10％、2-8％、3-7％或4-6％w/w；或者含量约为1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％或10.0％w/w；或者含量约为4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.25％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％或7.0％w/w。
本发明的组合物可以包含在容器中并从容器中分配，该容器能够承受推进剂气体的压力并且具有适当的阀和致动器，用于在压力下以泡沫形式分配组合物。如果容器由诸如铝或锡的材料制成，其在组合物的作用下可能遭受腐蚀，则在内衬遭受破坏的情况下，该组合物可包括单一的腐蚀抑制剂作为添加剂。合适的腐蚀抑制剂包括：有机酸，例如但不限于山梨酸，苯甲酸，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，草酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸和碳酸。在一些实施方式中，罐腐蚀抑制剂在组合物中的含量小于约0.0015％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w。
所用的推进剂可选自常规的气溶胶推进剂。因此，可以选择丙烷，正丁烷，异丁烷，正戊烷，异戊烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷，八氟环丁烷，1,1,1,2-四氟乙烷，1,1-二氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及其两种或更多种的混合物等推进剂。应调整推进剂水平以优化泡沫的质量并产生传统的刚性(摩丝状)和不耐热(快速断裂)特性。在一些实施方式中，推进剂在组合物中的含量约为2.75-6.25％、3-6％或3.25-5.75％w/w；或者含量约为2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、5.25％、5.5％、5.75％、6％或6.25％w/w。
本发明的组合物还包含水性组分，例如水。在实施方式中，水在组合物中的含量约为25-45％、30-40％或35-40％w/w；或者含量约为25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％或45％w/w。
在本发明的具体实施方式中，前述成分以特定比例存在。可以根据下表I-VI中所示制备本发明的许多制剂，其列出了这些制剂的组成范围。
表I：制剂组分范围
表II：制剂组分范围
表III：制剂组分范围
组分 ％w/w
脂族醇 50-60
乳化蜡NF 0.5-2.0
脂肪醇 0.1-0.4
非离子表面活性剂 0.1-0.4
多元醇溶解度增强剂 2-8
水 35-40
腐蚀抑制剂 小于0.001
表IV：制剂组分范围
组分 ％w/w
脂族醇 50-60
乳化蜡NF 1.0-1.1
脂肪醇 0.2-0.3
非离子表面活性剂 0.2-0.3
多元醇溶解度增强剂 2-8
水 35-40
腐蚀抑制剂 小于0.001
表V：制剂组分范围
表VI：皮质类固醇制剂
基于表I-VI中列出的比例的制剂将进一步包括皮质类固醇材料和推进剂，并且还可以包括辅助成分，例如防腐剂，芳香剂，着色剂，粘度控制剂等。皮质类固醇优选含量约为0.01-1.0％w/w，更优选约为0.05-0.2％w/w。在一些实施方式中，作为说明而不是限制，用于本发明的皮质类固醇包括以下：甲基强的松龙，氢化可的松，泼尼松龙，氯倍他松，丁酸氢化可的松，氟米松，氟皮质素，氟哌酮，氟米龙，氟泼尼定，地奈德，曲安奈德，阿氯米松，丁丙酸氢化可的松，地塞米松，氯可托龙，倍他米松，氟氯缩松，去羟米松，醋酸氟轻松，氟可龙，二氟可龙，氟氢缩松，氟轻松醋酸酯，布地奈德，二氟拉松，安西奈德，卤米松，糠酸莫米松，醋丙酸甲基强的松龙，倍氯米松，醋丙酸氢化可的松，氟替卡松，泼尼卡酯，二氟泼尼酯，卤倍他索，丁酸瑞索可托，氯倍他索和哈西缩松。在一个优选的实施方式中，皮质类固醇是卤倍他索，例如丙酸卤倍他索。
与常规的泡沫制剂不同，本发明的组合物不包括缓冲系统。因此，该组合物没有传统的缓冲剂。在制备过程中，加入少量的罐腐蚀抑制剂可使产品在制造时的pH保持在约4.0-6.3，优选约5.0-5.5的范围内。在实施方案中，优选的罐腐蚀抑制剂是苯甲酸，其含量小于约0.0015％、0.001％或0.0005％w/w。
在从罐分配时，发现本发明的组合物产生刚性的摩丝状泡沫，其在皮肤表面上保持热稳定，一直到对应用部位施加轻微剪切。泡沫在约32-37℃的热稳定性已经被证明能够最长达至少600秒。泡沫在约20-25℃的热稳定性已经被证明能够最长达至少1200秒。出乎意料的是，泡沫在皮肤温度下保持刚性和摩丝般的状态，但在施加剪切力时表现得像传统的不耐热(快速断裂)泡沫，因此易于在治疗部位使用和应用。
发现本发明的组合物在储存条件下表现出非常优秀的稳定性。如本领域已知的那样，皮质类固醇在储存条件下可能降解。例如，丙酸卤倍他索可能在储存条件下发生降解，产生包括以下的一些降解产物或杂质：卤倍他索Δ16类似物；和卤倍他索螺旋类似物。
卤倍他索材料的降解产物(例如丙酸卤倍他索的降解产物)的量与卤倍他索材料的降解量直接相关。
本发明的组合物是储存稳定的，相对于制造时其中含有的卤倍他索材料的总量，在40℃下储存六个月后卤倍他索材料的降解产物的量小于5％，并且在25℃下储存24个月后小于2％。
本发明组合物的储存稳定性可以通过制剂的pH稳定性，通过测定卤倍他索材料(例如丙酸卤倍他索)的量和/或通过测定卤倍他索材料的一种或多种降解产物的量来证明。
在一个实施方案中，本发明的组合物表现出可接受的保质期大于约36、39、42、45、48或更多个月。例如，在实施方案中，使用标准分析技术可以预测本发明的保质期超过36个月，例如国际人用药物注册技术要求协调会议(International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use，ICH)Q1A(R2)工业指南，新药物和产品的稳定性测试(可在万维网上获得，参见fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073369.pdf；并且以其全部内容通过引用被纳入本文，特别是关于应该使用的分析技术的内容)中描述的那些技术。根据该指南，通常没有必要对几乎没有降解和几乎没有变化的数据进行正式的统计学分析。分析预期随时间变化的数据的推荐方法是对平均值应用95％的单侧上置信限，并确定置信区间与验收标准相交的时间。
在各种实施方案中，本发明的组合物是稳定的，具有至少六个月的可接受的保质期。在一些实施方案中，该组合物具有至少一年的可接受的保质期。在一些实施方案中，组合物在环境温度下具有至少15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48或更多个月的可接受的保质期，如通过国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)Q1A(R2)工业指南，新药物和产品的稳定性测试中所述分析方法测定(并在本文实施例4中使用)。
在一些实施方案中，本发明的组合物是储存稳定的，使得相对于制造时其中包含的卤倍他索材料的总量，在40℃储存至少15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45或48个月之后卤倍他索材料的降解产物的量小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
治疗方法
另一方面，本发明提供了治疗患有或有风险患有皮质类固醇响应性病症如皮肤病或病症的对象的方法。该方法包括向有此需要的对象局部施用本文所述制备的可发泡组合物，从而治疗皮肤疾病或病症。
使用本发明的方法和局部可发泡组合物治疗的具体皮质类固醇响应性病症(例如皮质类固醇响应性皮肤病)包括但不限于：炎性疾病，例如过敏性接触性皮炎，湿疹，脂肪性湿疹，盘状湿疹，婴儿湿疹和尿布皮炎；银屑病，包括斑块状银屑病，掌跖银屑病等，脂溢性皮炎，特应性皮炎，疱疹性皮炎，神经性皮炎，单纯性扁平苔藓，扁平苔癣，亚急性皮肤红斑狼疮，荨麻疹，盘状红斑狼疮，慢性肥厚性扁平苔癣，环状肉芽肿，瘢痕疙瘩，对昆虫和蜘蛛叮咬的反应，玫瑰糠疹，红斑和瘙痒。
本发明所述方法和组合物可用于预防以及减轻皮质类固醇反应性皮肤病的迹象和/或症状。术语“治疗”和“处理”用于指治疗患者皮质类固醇反应性皮肤病包括预防、抑制或改善患者皮质类固醇反应性皮肤病，例如减缓皮质类固醇反应性皮肤病的进展和/或减少或改善皮质类固醇反应性皮肤病的体征或症状。
治疗有效量的本发明所述局部泡沫组合物是对经治疗的患者的皮质类固醇反应性皮肤病产生有益效果的量。例如，治疗有效量的本发明组合物可有效地可检测地减少正在接受皮质类固醇反应性皮肤病治疗的患者的炎症，结痂，结垢，红斑，硬结，皮肤增厚和/或瘙痒。
用已知药物诊断技术鉴定患者患有皮质类固醇反应性皮肤病或有患该病的风险。
术语“患者”或“对象”指需要治疗皮质类固醇反应性皮肤病的个体。人类患者在本文中特别提及，但该术语不限于人类并且包括哺乳动物以及其他动物，例如但不限于非人灵长类动物，猫，狗，牛，马，啮齿动物，猪，绵羊，山羊和家禽，以及兽医实践中所见的需要治疗皮质类固醇反应性皮肤病的其他动物。
本发明的组合物可以急性给药或在数周内给药。例如，如本文所述的组合物可以每天至少一次或两次局部给药。给药可包括在数天或数周的时间内局部给予多剂量，例如用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病，或作为数月或数年的多个短疗程，以防止炎性疾病的复发或发作。
根据使用的具体制剂，待治疗的皮质类固醇反应性皮肤病的严重程度，患者的种类，对象的年龄和性别以及待治疗患者的总体生理特征，治疗有效量的本发明组合物将有所不同。本领域技术人员可根据这些或药物实践中的其他常用考虑因素来确定该治疗有效量。通常，预期局部施用的治疗有效量将由涉及疾病或病症的体表面积确定，并且如果每天施用两次，则每次施用可能在0.5gm-3.5gm的范围内。此外，可根据治疗为急性还是持续形式来调整剂量。
本发明所述治疗方法任选包括使用合适的含表面活性剂的组合物通过清洁来准备待处理区域。该产品还可与皮肤保湿剂配合使用。
提供以下实施例以进一步说明本发明的实施方案，但不旨在限制本发明的范围。虽然它们是可能使用的那些的典型形式，但是可以替代地使用本领域技术人员已知的其他过程，方法或技术。
实施例1
可发泡的丙酸卤倍他索组合物
采用上表IV的制剂制备根据本发明的组合物。表VI中列出的是基于上表I中列出的范围的具体组合物。
在如本文详细描述的该方法中，通过混合和加热乙醇至约65-70℃，加入苯甲酸，丙二醇，聚氧乙烯20十六烷基醚，十六十八醇和乳化蜡，制备载体溶液，混合均匀，同时保持温度约为65-70℃。以多个等分试样加入水以维持大于55℃的温度，并将完成的载体溶液加热至65-70℃。载体溶液在容器中制备，该容器具有密封在容器上的压力和/或真空额定盖，以使混合期间的蒸发损失最小化。然后，将载体冷却至约45-50℃，加入丙酸卤倍他索并混合均匀。然后将热源填充到罐中，同时维持约42-48℃的温度，然后加载推进剂。
实施例2
皮肤水合和经表皮水分流失(TEWL)
进行一系列研究以评估本发明组合物的性质和优点。这些研究使用具有根据表VI的配方的制剂进行，所述制剂通过上述方法制备。在第一项研究中，通过使用配备有测量技术探针[单元2283，探针A]以进一步增强其测量皮肤表面水合作用变化的能力的IBSSkicon-200电导计测定皮肤水合作用。
数据证实，当应用于剃毛的皮肤时，本发明的组合物不会增加皮肤水合作用，并且不被认为是闭塞性的。事实上，当施用于剃毛的皮肤时，该组合物减少了皮肤水合作用(即脱水)。
进行进一步研究，测量用本发明组合物处理的皮肤的经表皮水分流失(TEWL)。计算机化蒸发测定采用丹麦海松的口泰克技术公司(Cortex Technology)制造的配有TEWL探针[单元RG1-09-048，探针715和716]的最近校准的cyberDERM RG1蒸发测定系统(宾夕法尼亚州布鲁莫尔(Broomall,PA))测量。
数据证实，当应用于剃毛的皮肤时，本发明的组合物不会降低TEWL。
皮肤水合作用的增加通常与活性药物成分(即卤倍他索)的渗透性增加有关，因此增加了功效。类似地，TEWL的降低与增加的水合作用相结合，活性药物成分(即卤倍他索)的渗透增加并因此功效增加。
出乎意料的是，由于TEWL没有降低并且皮肤水合作用没有增加，因此测试的组合物似乎没有起到闭塞的作用。
实施例3
临床疗效
另一项实验研究评估了具有上述表VI的制剂的本发明组合物在治疗患有斑块状银屑病的对象中的临床功效。
结果
52％的用具有上述配方的本发明的组合物治疗的银屑病患者，以及0.0％的用没有卤倍他索的相同组合物(对照运载体)治疗的患者，实现了“治疗成功”。
定义：
总体疾病严重程度(ODS)：在每次就诊时，考虑到银屑病的三个个体临床症状(起鳞，红斑和斑块抬高)，使用五点量表评估治疗区中对象银屑病的总体严重程度，范围从0＝清晰到4＝严重/非常严重。要参加研究，对象必须至少具有中等的ODS评分(≥3)。
斑块型银屑病的临床症状：在每次就诊时，使用从0＝清楚到4＝严重/非常严重的五点量表评估治疗区斑块状银屑病的三个关键特征(起鳞，红斑和斑块抬高)中的每一个的平均严重程度。
瘙痒：每次就诊时，瘙痒的严重程度按照以下等级从0＝无到5＝严重进行评分。
要参加研究，对象必须至少具有中等的ODS评分(至少3)。所有ITT对象均满足该要求，每个治疗组中至少85％(HBP：87％或20/23；VEH：85％或17/20)具有中度ODS，其余对象具有严重/非常严重的ODS。
在该研究中，“治疗成功”表示总体疾病严重程度(ODS)和银屑病的临床体征和症状的评分为0或1。此外，术语“改善”表示对总体疾病严重度(ODS)和银屑病临床体征和症状的严重度评分相对基线降低至少二(2)级。注：就银屑病临床迹象和症状的评分二分法会将基线分值为0或1的对象排除，除非第8天或第15天的相应迹象分值>1。
如图1所示，对于大多数运载体组对象(18/20；90％)，在第15天ODS评分保持不变(变化＝0)，其余对象经历最多一级改善。在第15天，只有21.7％(5/23)的HBP对象的ODS评分没有变化，其余对象的评分降低一到三级。
预计卤倍他索乳膏比卤倍他索泡沫更有效，因为乳膏被确定为更具闭塞性。然而，表VI中列出的组合物的功效结果实际是显著优于支持FDA批准的乳膏(丙酸卤倍他索)的研究中获得的效果。
事实上，表VI中列出的组合物的“治疗成功”结果被确定为等于或优于所有其他形式的含有卤倍他索、醋酸氟轻松以及甚至被认为是最强效的类固醇：丙酸氯倍他索的1类局部类固醇产品。(见表VII)。
表VII：治疗成功
**注:研究4和5显示治疗4周后收集的结果。所有其余的仅在治疗2周后显示结果。
BID＝每天两次；ITT＝意图治疗人群；PP＝每个协议人群；QD＝每天一次
应注意，多年来FDA已经改变了定义临床成功摂的参数，并逐渐提高了治疗成功摂的功效标准。用本发明的丙酸卤倍他索泡沫组合物获得的结果出乎意料地强。如治疗成功表VII的前两行所示的乳膏结果已作为NDA批准的基础提交给FDA。还应注意，用本发明的丙酸卤倍他索泡沫组合物获得的结果优于通过使用乳膏获得的结果，并且与任何其他1类局部皮质类固醇一样好或更好。
丙酸氯倍他索通常被认为是比丙酸卤倍他索更有效的类固醇分子。如表VII所示，作为FDA批准泡沫的基础的临床试验结果报告了16％的泡沫治疗对象和31％接受软膏(0.05％丙酸氯倍他索)的对照对象实现了治疗成功摂。出乎意料的是，在与泡沫(并非按照本文所述制备)相当的泡沫配方中加入丙酸卤倍他索(而非丙酸氯倍他索)在52.2％的治疗患者中产生了“治疗成功”，相比之下，接受泡沫治疗的患者仅16％产生治疗成功。
表VI中列出的组合物的“治疗成功率”为52％是出乎意料的，因为含有更有效分子(即丙酸氯倍他索)的类似E泡沫制剂仅达到16％的成功率。考虑到丙酸卤倍他索和丙酸氯倍他索的相对效力，这些结果确实是出乎意料的。人们可以预期包括被认为比氯倍他索的效力低的卤倍他索的相当组合物(即表VI的制剂)不如E泡沫有效。这些结果表明通过使用本发明的组合物实现了意想不到的有益治疗效果。
实施例4
制剂稳定性
采用上表IV的制剂制备根据本发明的组合物。将组合物填充到装有推进剂的罐中。通过高效液相色谱(HPLC)分析罐的内容物中的丙酸卤倍他索含量和相关的降解产物。还测量了罐内容物的pH。另外的罐置于25±2℃和60％±5％相对湿度下稳定，ICH长期储存条件。在储存1个月，3个月，6个月，9个月，12个月和18个月后分析新鲜样品。
将测定结果相对于数月的储存持续时间作图。确定测定数据的线性回归。确定线性回归的95％单侧下置信区间。由此产生的预测保质期出乎意料地大于36个月，如图3所示。
将降解结果相对于数月的储存持续时间作图。确定降解数据的线性回归。确定线性回归的95％单侧上置信区间。由此产生的预测保质期出乎意料地大于36个月，如图4所示。
出乎意料的是，未缓冲制剂的pH数据未观察到显著变化和趋势。因此，没有对pH数据进行正式的统计分析以预测保质期。pH数据如图5所示。
尽管已经参考上述示例描述了本发明，但是应该理解，修改和变化包含在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (59)

1.一种用于单流制造包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法，所述方法包括：
a)形成均质溶液，其包含i)脂族醇；ii)罐腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)至少一种泡沫结构化试剂，包括一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合；和v)水，其中，所述溶液在约为55-75℃的温度下在单批量容器中形成，同时使蒸发损失最小化；
b)将所述步骤(a)的均质溶液冷却至约40-55℃的温度；
c)将皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物加入步骤(b)的冷却溶液中并形成均质溶液，同时维持温度约为40-55℃；
d)在气溶胶罐中填充步骤(c)的溶液，同时维持溶液的温度约为40-50℃；和
e)在罐中加载推进剂，从而形成单相可发泡组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在加入多元醇、一种或多种泡沫结构化试剂和水之前组合所述脂族醇和罐腐蚀抑制剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述罐腐蚀抑制剂加入所述脂族醇中，在加入所述罐腐蚀抑制剂之前所述脂族加热至至少约55℃。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)的溶液的温度维持约为65-70℃。
5.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(c)之前所述步骤(a)的溶液的温度冷却至约为45-50℃。
6.如权利要求1所述的方法，其中，形成所述步骤(c)的均质溶液，同时维持温度约为45-50℃。
7.如权利要求1所述的方法，其中，在维持溶液的温度约为42-48℃的同时进行填充。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)的溶液在合适的容器中制备以保持制备期间的蒸发损失在0.25重量％以下。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述皮质类固醇选自下组：甲基强的松龙，氢化可的松，泼尼松龙，氯倍他松，丁酸氢化可的松，氟米松，氟皮质素，氟哌酮，氟米龙，氟泼尼定，地奈德，曲安奈德，阿氯米松，丁丙酸氢化可的松，地塞米松，氯可托龙，倍他米松，氟氯缩松，去羟米松，醋酸氟轻松，氟可龙，二氟可龙，氟氢缩松，氟轻松醋酸酯，布地奈德，二氟拉松，安西奈德，卤米松，糠酸莫米松，醋丙酸甲基强的松龙，倍氯米松，醋丙酸氢化可的松，氟替卡松，泼尼卡酯，二氟泼尼酯，卤倍他索，丁酸瑞索可托，氯倍他索和哈西缩松。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述卤倍他索是丙酸卤倍他索。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂族醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇、或它们的组合。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂族醇是乙醇。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂肪醇选自下组：月桂醇，肉豆蔻醇，十六醇，月桂醇，十八醇，辛基十二烷醇以及它们的组合。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂肪醇是十六醇和十八醇的混合物。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述多元醇选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇以及它们的组合。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述多元醇是丙二醇。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂包括乙氧基化醇。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述乙氧基化醇是聚氧乙烯20十六十八烷基醚。
19.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂是一种或多种以下物质的组合：十六醇、十八醇和乙氧基化醇。
20.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂是乳化蜡NF。
21.如权利要求1所述的方法，其中，所述罐腐蚀抑制剂是小于约0.005重量％、0.001重量％或0.0005重量％的苯甲酸。
22.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物的pH约为4.0-6.3或约为5.0-5.5。
23.如权利要求1所述的方法，其中，所述推进剂选自：丙烷，正丁烷，异丁烷，正戊烷，异戊烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷，八氟环丁烷，1,1,1,2-四氟乙烷，1,1-二氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及其两种或更多种的混合物等推进剂。
24.如权利要求1所述的方法，其中，所述泡沫显示传统的刚性(摩丝状)和不耐热(快速断裂)特性。
25.如权利要求1所述的方法，其中，所述可发泡组合物不含缓冲剂。
26.如权利要求1所述的方法，其中，所述皮质类固醇在40℃保持稳定至少6个月。
27.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物具有大于约24、27、30、33、36、39、42、45、48个月的可接受的保质期。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述组合物具有大于约36个月的可接受的保质期。
29.权利要求28的方法，其中，所述保质期在国际协调会议(ICH)长期储存条件下通过以下方法确定：
a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物的测定的线性回归的95％单侧下置信区间；
b)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物的降解产物的线性回归的95％单侧上置信区间；或
c)组合物的pH稳定性。
30.一种通过权利要求1-29中任一项所述方法制备的储存稳定的包含类固醇的可发泡组合物。
31.如权利要求30所述的组合物，其中，所述组合物包含：
a)皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物；
b)脂族醇；
c)至少一种泡沫结构化试剂，包括一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合；
d)多元醇；
e)罐腐蚀抑制剂；和
e)水；和
f)推进剂，其中，所述组合物不含缓冲剂。
32.如权利要求31所述的组合物，其中，所述皮质类固醇选自下组：甲基强的松龙，氢化可的松，泼尼松龙，氯倍他松，丁酸氢化可的松，氟米松，氟皮质素，氟哌酮，氟米龙，氟泼尼定，地奈德，曲安奈德，阿氯米松，丁丙酸氢化可的松，地塞米松，氯可托龙，倍他米松，氟氯缩松，去羟米松，醋酸氟轻松，氟可龙，二氟可龙，氟氢缩松，氟轻松醋酸酯，布地奈德，二氟拉松，安西奈德，卤米松，糠酸莫米松，醋丙酸甲基强的松龙，倍氯米松，醋丙酸氢化可的松，氟替卡松，泼尼卡酯，二氟泼尼酯，卤倍他索，丁酸瑞索可托，氯倍他索和哈西缩松。
33.如权利要求32所述的组合物，其中，所述皮质类固醇是卤倍他索。
34.如权利要求31所述的组合物，其中，所述脂族醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇、或它们的组合。
35.如权利要求31所述的组合物，其中，所述脂族醇是乙醇。
36.如权利要求31所述的组合物，其中，所述脂肪醇选自下组：月桂醇，肉豆蔻醇，十六醇，月桂醇，十八醇，辛基十二烷醇以及它们的组合。
37.如权利要求31所述的组合物，其中，所述脂肪醇是十六醇和十八醇的混合物。
38.如权利要求31所述的组合物，其中，所述多元醇选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇以及它们的组合。
39.如权利要求31所述的组合物，其中，所述多元醇是丙二醇。
40.如权利要求31所述的组合物，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂包括乙氧基化醇。
41.如权利要求40所述的组合物，其中，所述乙氧基化醇是聚氧乙烯20十六十八烷基醚。
42.如权利要求31所述的组合物，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂是一种或多种以下物质的组合：十六醇、十八醇和乙氧基化醇。
43.如权利要求31所述的组合物，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂是乳化蜡NF。
44.如权利要求31所述的组合物，其中，所述罐腐蚀抑制剂是小于约0.005重量％、0.001重量％或0.0005重量％的苯甲酸。
45.如权利要求31所述的组合物，其中，所述组合物的pH约为4.0-6.3或约为5.0-5.5。
46.如权利要求31所述的组合物，其中，所述推进剂选自：丙烷，正丁烷，异丁烷，正戊烷，异戊烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷，八氟环丁烷，1,1,1,2-四氟乙烷，1,1-二氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及其两种或更多种的混合物等推进剂。
47.如权利要求31所述的组合物，还包含一种或多种选自下组的成分：一种或多种另外的治疗剂，着色剂，防腐剂，粘度控制剂和芳香剂。
48.如权利要求31所述的组合物，以重量计，包含：
a)0.02-0.10％皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；
b)40-60％乙醇；
c)0.1-5.0％乳化蜡NF；
d)0.05-1.0％十六十八醇；
e)0.05-1.0％聚氧乙烯20十六十八烷基醚；
f)1-10％丙二醇；
g)30-40％水；
h)小于0.001％苯甲酸作为罐腐蚀抑制剂；和
i)3.25-5.75％推进剂，其中，所述组合物的pH约为4.0-6.3。
49.如权利要求28所述的组合物，其中，所述组合物具有大于约24、27、30、33、36、39、42、45、48个月的可接受的保质期。
50.如权利要求49所述的组合物，其中，所述组合物具有大于约36个月的可接受的保质期。
51.权利要求50的组合物，其中，所述保质期在国际协调会议(ICH)长期储存条件下通过以下方法确定：
a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物的测定的线性回归的95％单侧下置信区间；
b)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物的降解产物的线性回归的95％单侧上置信区间；或
c)组合物的pH稳定性。
52.一种治疗患有或风险患有皮质类固醇响应性病症的对象的方法，包括向有此需要的对象局部施用权利要求30-51中任一项所述的组合物，从而治疗所述皮质类固醇响应性病症。
53.如权利要求53所述的方法，其中，所述皮质类固醇响应性病症是皮肤疾病、病症或失调。
54.如权利要求53所述的方法，其中，所述皮质类固醇响应性病症是皮质类固醇响应性皮肤病，选自如下组成的炎性疾病：过敏性接触性皮炎，湿疹，脂肪性湿疹，盘状湿疹，婴儿湿疹和尿布皮炎；银屑病，包括斑块状银屑病，掌跖银屑病等，脂溢性皮炎，特应性皮炎，疱疹性皮炎，神经性皮炎，单纯性扁平苔藓，扁平苔癣，亚急性皮肤红斑狼疮，荨麻疹，盘状红斑狼疮，慢性肥厚性扁平苔癣，环状肉芽肿，瘢痕疙瘩，对昆虫和蜘蛛叮咬的反应，玫瑰糠疹，红斑和瘙痒。
55.如权利要求52所述的方法，所述对象是人。
56.如权利要求52所述的方法，其中，所述组合物每天一次或每天两次施用数周，每两周或每月施用。
57.权利要求52-56中任一项的方法，其中，所述施用不会减少经处理的施用部位的经表皮水分流失(TEWL)。
58.权利要求52-56中任一项的方法，其中，所述施用不会增加经处理的施用部位的皮肤水合。
59.权利要求52-56中任一项所述的方法，其中，所述施用不会减少经处理的施用部位的经皮水分流失(TEWL)，并且不会增加经处理的施用部位的皮肤水合作用。
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