CN104490782A - 一种外用温控泡沫剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种外用温控泡沫剂及其制备方法和用途。所述泡沫剂以其总重量计，其中包括：10-85w/w％有机溶剂、2-8w/w％抛射剂、0.1-1w/w％酸度调节剂、1-5w/w％表面活性剂、3-10w/w％泡沫支撑成分、和10-50w/w％水。所述泡沫剂可用于制备皮肤外用药物。

Description

一种外用温控泡沫剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及制剂辅料，尤其涉及一种外用温控泡沫剂及其制备方法和用途。

背景技术

泡沫剂广泛应用于化妆品行业，近年来作为一种新型药物载体在制药行业获得了较为深入的开发。其特点主要在于使用方便，密度小，是一种热感、三相的泡沫。泡沫剂作为一种新型的局部透皮制剂，原理是在密封并含有烃类推进剂的铝质罐中，泡沫剂以液体形式存在，通过阀门后形成泡沫。这种泡沫是热感的，在室温下很稳定，在大约30℃时，会自行迅速分解和溶化。此时，挥发性的基质在20至30秒内挥发，皮肤上将只有少量残留或几乎没有残留。较其它外用制剂更容易分布于表皮，不粘连，可以保证药物快速渗透和吸收，比传统剂型能更有效的传输药物，且作用时间长，顺应性强。

然而目前的泡沫剂中都含有防腐剂，容易造成皮肤过敏。因此，本领域迫切需要提供一种新的外用温控泡沫剂。

发明内容

本发明旨在提供一种外用温控泡沫剂及其制备方法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一种外用温控泡沫剂，以所述泡沫剂的总重量计，其中包括：

10-85w/w％ 有机溶剂

3-10w/w％ 抛射剂

0.1-1w/w％ 酸度调节剂

1-5w/w％ 表面活性剂

3-10w/w％ 泡沫支撑成分 和

10-50w/w％ 水。

在另一优选例中，所述泡沫剂中不含防腐剂。

在另一优选例中，所述有机溶剂是乙醇和一种短链多元醇；所述短链多元醇选自丙二醇、丙三醇、PEG200、PEG300、PEG400、或PEG600；以泡沫剂的总重量计，其中乙醇的含量为7-70w/w％；其中短链多元醇的含量为3-15w/w％。

在另一优选例中，以泡沫剂的总重量计，其中乙醇的含量为20-70w/w％；更佳地，以泡沫剂的总重量计，其中乙醇的含量为30-70w/w％；最佳地，以泡沫剂的总重量计，其中乙醇的含量为35-65w/w％。

在另一优选例中，以泡沫剂的总重量计，其中短链多元醇的含量为5-12w/w％；更佳地，以泡沫剂的总重量计，其中短链多元醇的含量为5-10w/w％。

在另一优选例中，所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂；更佳地，所述阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、或聚氧乙烯十二烷基醚；所述非离子型表面活性剂选自吐温60、吐温65、吐温80、或聚氧乙烯蓖麻油。

在另一优选例中，所述泡沫支撑成分选自下述的一种或一种以上：十八醇、十六醇、三乙醇胺、二乙醇胺、石蜡、蜂蜡、可可脂、香果脂、和乌柏脂。

在另一优选例中，以泡沫剂的总重量计，其中泡沫支撑成分的用量为3-8w/w％；更佳地，泡沫支撑成分的用量为3.5-6.5w/w％；最佳地，泡沫支撑成分的用量为3.5-5.5w/w％。

在另一优选例中，所述抛射剂选自下述的一种或一种以上：丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷、四氟乙烷、和二氟乙烷。

在另一优选例中，以泡沫剂的总重量计，其中抛射剂的用量为4-9w/w％。

在另一优选例中，所述抛射剂为丙烷和正丁烷的混合气体，以泡沫剂的总重量计，该混合气体的用量为5-8w/w％。

在另一优选例中，所述酸度调节剂选自枸橼酸、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、硼酸盐、或酒石酸盐。

在另一优选例中，以泡沫剂的总重量计，乙醇和水的总用量为87-92w/w％；更佳地，乙醇和水的总用量为89-91w/w％；最佳地，为90w/w％。

在另一优选例中，乙醇和水的重量比为1.2-4:1；更佳地，乙醇和水的重量比为2-3.5:1；最佳地，乙醇和水的重量比为2.5-3:1。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的外用温控泡沫剂的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)将泡沫支撑成分和表面活性剂混合形成油相；将有机溶剂作为醇相加入到油相中形成混合油相；

(2)将水加入到混合油相中，乳化形成均一混合物，用酸度调节剂调节pH；和

(3)将混合物灌装，填充抛射剂得到如上所述的本发明提供的外用温控泡沫剂。

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的外用温控泡沫剂的用途，用作外用制剂载体或用于制备治疗皮肤疾病的药物组合物。

在另一优选例中，所述药物组合物中包括丁酸氢化可的松和如上所述的本发明提供的外用温控泡沫剂。

在另一优选例中，所述皮肤疾病是毛发密集和皮肤褶皱处疾病。

据此，本发明提供了一种新的外用温控泡沫剂。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种外用温控泡沫剂的配方，并且采用简单的工艺就能制备。在此基础上，完成了本发明。

定义

在本文中，“治疗(treatment or treating)”一词包括可导致欲求的药学和/或生理效果的防止性(即，预防性)、治愈性或缓和性处置。

“一有效量”一词意将对于治疗癌症的目的，此一用量在经过适当的给药期间后，能够达到减少或治疗皮肤发炎或过敏症状的欲求效果。

“药物组合物”、“药剂”或“医药品”等词在此可交替使用，且都是指当施用于一个体(人类或动物)时，能够透过渗透而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种组合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。

“施用”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等，而可在施用个体体内形成该活性化合物的一相当用量者。

本文中交替使用“个体”或“患者”等词，其是指可接受所述化合物和/或方法治疗的动物(包括人类)。“个体”或“患者”在此涵盖了雄性与雌性两种性别，除非另有具体说明。因此“个体”或“患者”包含任何哺乳类动物，包括，但不限于，人类、非人类的灵长类，如哺乳动物、狗、猫、马、羊、猪、牛等，其可因利用所述化合物进行治疗而获益。适合接受本发明化合物和/或方法治疗的动物较佳为人类。一般来说，“患者”一词及“个体”一词在本文中可彼此交替使用。

除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。

外用温控泡沫剂

本发明提供的外用温控泡沫剂，可以通过下述成分制备得到，以所述泡沫剂的总重量计，所述成分包括：

10-85w/w％ 有机溶剂

3-10w/w％ 抛射剂

0.1-1w/w％ 酸度调节剂

1-5w/w％ 表面活性剂

3-10w/w％ 泡沫支撑成分 和

10-50w/w％ 水。

本发明提供的外用温控泡沫剂中涉及的有机溶剂是乙醇和一种短链多元醇；所述短链多元醇选自丙二醇、丙三醇、PEG200、PEG300、PEG400、或PEG600；以泡沫剂的总重量计，其中乙醇的含量为7-70w/w％，优选为20-70w/w％，更优选为30-70w/w％，最优选为35-65w/w％；以泡沫剂的总重量计，其中短链多元醇的含量为3-15w/w％，优选为5-12w/w％，更优选为5-10w/w％。

以泡沫剂的总重量计，本发明提供的外用温控泡沫剂中涉及的乙醇和水的总用量为87-92w/w％，优选为89-91w/w％，更优选为90w/w％；乙醇和水的重量比为1.2-4:1，优选为2-3.5:1，更优选为2.5-3:1。

本发明提供的外用温控泡沫剂中涉及的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂；所述阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠或聚氧乙烯十二烷基醚；所述非离子型表面活性剂选自吐温60、吐温65、吐温80或聚氧乙烯蓖麻油。

本发明提供的外用温控泡沫剂中涉及的泡沫支撑成分选自下述的一种或一种以上：十八醇、十六醇、三乙醇胺、二乙醇胺、石蜡、蜂蜡、可可脂、香果脂、和乌柏脂；以泡沫剂的总重量计，其中泡沫支撑成分的用量为3-8w/w％，优选为3.5-6.5w/w％，更优选为3.5-5.5w/w％。

本发明提供的外用温控泡沫剂中涉及的抛射剂选自下述的一种或一种以上：丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷、四氟乙烷、和二氟乙烷，优选为丙烷和正丁烷的混合气体；以泡沫剂的总重量计，其中抛射剂的用量为4-9w/w％，优选为5-8w/w％。

本发明提供的外用温控泡沫剂中涉及的酸度调节剂选自枸橼酸、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、硼酸盐或酒石酸盐。

本发明提供的外用温控泡沫剂就是一种药学上可接受的载体。

外用温控泡沫剂的制备方法

本发明还提供所述外用温控泡沫剂的制备方法，包括步骤：

第一步，制备油相(包括混合油相)：

将泡沫支撑成分和表面活性剂混合形成油相；

有机溶剂作为醇相加入到油相中混合，得到混合油相；

第二步，乳化：

将水和混合油相混合，进行乳化，得到均一的溶液，用酸度调节剂调节pH；

第三步，灌装，充气。

在上述第一步中，将处方量的泡沫支撑成分和表面活性剂加热溶解，搅拌均匀形成油相。加热温度可以是室温(20-30℃)，也可以在40℃或以上，优选70-80℃，一般用水浴的方式加热。

在上述第一步中，将乙醇和短链脂肪醇以处方量混合，形成醇相。

在上述第一步中，保温下将醇相缓缓加入到已经溶解的油相中，搅拌均匀形成混合油相；搅拌速度为50-100rpm。

在上述第二步中，保温下将水加入到混合油相中进行乳化，转速为1000-1500rpm，乳化时间为10-15分钟。

在上述第二步中，乳化后用酸度调节剂调节pH为3.5-6.5。

在上述第三步中，将调节了pH的混合物(均一溶液)灌装，填充适量抛射剂得到本发明提供的外用温控泡沫剂。

本发明可以在室温(20-30℃)条件下实现，也可以通过适当的加热(如40℃或以上，优选70-80℃)加速整个工艺过程，均能获得理想的制剂效果。加热后，耗费的时间一般也不会超过5个小时。

按本发明工艺制备出的半成品在室温(20-30℃)下呈凝胶状。分装后灌压抛射剂，喷出物呈白色泡沫，该泡沫柔软细腻，具有一定的强度及形状，且能在体表迅速溶化，易涂布均匀，无异物感。

用途

作为一种药学上可接受的载体，本发明提供的外用温控泡沫剂可用于制备药物组合物，所述药物组合物中含有一有效量丁酸氢化可的松。

在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物通过下述步骤制备得到：

第一步，制备油相(包括混合油相)：

将泡沫支撑成分和表面活性剂混合形成油相；将丁酸氢化可的松和有机溶剂混合，得到醇相；

将醇相加入到油相中混合，得到混合油相；

第二步，乳化：

水和混合油相混合，进行乳化，得到均一的溶液，用酸度调节剂调节pH；

第三步，灌装，充气。

在上述第一步中，将处方量的泡沫支撑成分和表面活性剂加热溶解，搅拌均匀形成油相。加热温度可以是室温(20-30℃)，也可以在40℃或以上，优选70-80℃，一般用水浴的方式加热。

在上述第一步中，将处方量丁酸氢化可的松溶于以处方量混合的乙醇和短链脂肪醇中，形成醇相。

在上述第一步中，保温下将醇相缓缓加入到已经溶解的油相中，搅拌均匀形成混合油相；搅拌速度为50-100rpm。

在上述第二步中，保温下将水加入到混合油相中进行乳化，转速为1000-1500rpm，乳化时间为10-15分钟。

在上述第二步中，乳化后用酸度调节剂调节pH为3.5-6.5。

在上述第三步中，将调节了pH的混合物(均一溶液)灌装，填充适量抛射剂得到本发明提供的药物组合物。

在本发明的一种实施方式中，提供了一种丁酸氢化可的松的局部给药的药剂，即含有本发明提供的外用温控泡沫剂的外用制剂，该药剂在压力下保存，可用于皮肤科疾病的治疗，特别是在毛发密集处，该制剂易涂抹，不滴落，不粘连，吸收速率快，能更快的发挥药物疗效。

制备本发明药剂时，主药的浓度不是关键，它仅和药物在混合溶剂中的溶解情况及临床使用时的需要情况相关。目前临床上经常使用的药物均有一定浓度，保证在浓度范围内主药都能在由乙醇和短链多元脂肪醇组成的有机溶剂中溶解完全，都能顺利地制成泡沫剂应用于日常使用。

本发明提供的药剂可施用于患者的皮肤表面，特别适合应用于毛发密集处的发炎及过敏症状。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

(1)本发明使用简单的工艺制备一种外用温控泡沫剂。

(2)本发明提供的外用温控泡沫剂喷出的泡沫在30℃以上能自行溶解。

(3)本发明选择使用的抛射剂避免了氟氯烷烃类抛射剂对地球大气臭氧层可能产生的严重破坏，对环境友好。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

十六醇20g，十八醇10g，聚氧乙烯十二烷基醚15g，丙二醇55g，酒精650g，纯化水250g，枸橼酸适量、枸橼酸钠适量。

配制方法：水浴加热至70-80℃，分别将处方量的十六醇、十八醇、聚氧乙烯十二烷基醚加热溶解，并搅拌均匀，为油相；将95％乙醇和丙二醇混合，搅拌至完全溶解，为醇相；在保温状态将醇相缓缓加入到已经溶解的油相中，搅拌均匀形成混合油相，温度保持在70-80℃，搅拌转速为50-100rpm。最后将纯化水加入到混合油相中进行乳化，转速为1000-1500rpm，乳化时间为10-15分钟，温度保持在70-80℃。用缓冲盐调节pH。灌装，封口，充入丙丁烷气体。

实施例2

十六醇20g，十八醇10g，聚氧乙烯十二烷基醚15g，丙二醇55g，酒精450g，纯化水450g，枸橼酸适量、枸橼酸钠适量。

按照实施例1的配制方法进行配制，然后灌装，封口，充入丙丁烷气体。

实施例3

十六醇40g，十八醇20g，聚氧乙烯十二烷基醚15g，丙二醇55g，酒精580g，纯化水290g，枸橼酸适量、枸橼酸钠适量。

按照实施例1的配制方法进行配制，然后灌装，封口，充入丙丁烷气体。

实施例4

对以上例3的产品进行检测对比，结果如下：

结果表明，在支撑成分的比例一定(3％)时，乙醇和水的总量约为90％，呈现不同的比例时，喷出的泡沫的溶化温度有差异，不同比例所对应的消泡时间也不同。经试验表明成型的泡沫剂消泡的温度最低为30℃，当乙醇与水的重量比接近3:1时消泡用时最短。当支撑成分比例增加时，乙醇和水的比例保持基本不变，消泡时的温度变大，消泡时间也随之延长。

实施例1-3表明适当控制支撑成分的用量和乙醇与水的比例，能够使消泡温度和消泡时间有所变化。通过试验可知此制剂的最低消泡温度为30℃，能够保证在体表温度下泡沫溶解。

实施例5

丁酸氢化可的松1g，十六醇20g，十八醇10g，聚氧乙烯十二烷基醚15g，丙二醇54g，酒精650g，纯化水250g，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐调节pH至4.0。

配制方法：水浴加热至80℃，分别将处方量的十六醇、十八醇、聚氧乙烯十二烷基醚加热溶解，并搅拌均匀，为油相；将处方量的主药溶于处方量的95％乙醇和丙二醇中，搅拌至完全溶解，形成醇相。将醇相在搅拌状态下缓缓加入到已经溶解的油相烧杯中，搅拌均匀，转速为100rpm。最后将含有枸橼酸和枸橼酸钠的纯化水加入到以上溶液中进行乳化，转速为1000rpm，乳化时间为20分钟，温度保持在40℃。用缓冲盐调节pH至4.0。灌装，封口，充入丙丁烷气体。

实施例6

丁酸氢化可的松1g，十六醇40g，十八醇20g，聚氧乙烯十二烷基醚15g，丙二醇54g，酒精580g，纯化水290g，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐调节pH4.0。

按照实施例5的配制方法进行配制，然后分别灌装，封口，充入丙丁烷气体。丁酸氢化可的松浓度为0.1％。

实施例7

丁酸氢化可的松1g，十六醇20g，十八醇10g，聚氧乙烯十二烷基醚15g，丙二醇54g，酒精450g，纯化水450g，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐调节pH至4.0。

按照实施例5的配制方法进行配制，然后分别灌装，封口，充入丙丁烷气体。丁酸氢化可的松浓度为0.1％。

实施例8-11

乙醇和水的用量比考察

按照实施例1的配制方法进行配制，然后灌装，封口，充入丙丁烷气体，不同的是乙醇和水的重量比以下表所示：

实施例12-15

支撑成分用量考察

按照实施例1的配制方法进行配制，然后灌装，封口，充入丙丁烷气体，不同的是支撑成分的用量以下表所示：

实施例16-18

稳定性考察

按照实施例1进行丁酸氢化可的松泡沫剂的中试放大批的制备，制备批次共为3批，批号分别为140601、140602、140603，模拟市售包装，在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，分别于1个月，2个月，3个月，6个月取样，进行主要指标检测，并与0天作对比。

加速试验结果如下表所示：

结果表明，在设定的加速条件下，中试产品模拟上市包装放置6个月，产品的主要检测指标几乎没有发生变化，表明产品在加速6月内质量稳定。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种外用温控泡沫剂，其特征在于，以所述泡沫剂的总重量计，其中包括：

10-85w/w％ 有机溶剂

3-10w/w％ 抛射剂

0.1-1w/w％ 酸度调节剂

1-5w/w％ 表面活性剂

3-10w/w％ 泡沫支撑成分和

10-50w/w％ 水。

2.如权利要求1所述的泡沫剂，其特征在于，所述有机溶剂是乙醇和一种短链多元醇；所述短链多元醇选自丙二醇、丙三醇、PEG200、PEG300、PEG400、或PEG600；以泡沫剂的总重量计，其中乙醇的含量为7-70w/w％；其中短链多元醇的含量为3-15w/w％。

3.如权利要求1所述的泡沫剂，其特征在于，所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。

4.如权利要求1所述的泡沫剂，其特征在于，所述泡沫支撑成分选自下述的一种或一种以上：十八醇、十六醇、三乙醇胺、二乙醇胺、石蜡、蜂蜡、可可脂、香果脂、和乌柏脂。

5.如权利要求1所述泡沫剂，其特征在于，所述抛射剂选自下述的一种或一种以上：丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷、四氟乙烷、和二氟乙烷。

6.如权利要求1所述的泡沫剂，其特征在于，所述酸度调节剂选自枸橼酸、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、硼酸盐、或酒石酸盐。

7.如权利要求1-6任一项所述的泡沫剂，其特征在于，以泡沫剂的总重量计，乙醇和水的总用量为87-92w/w％；乙醇和水的重量比为1.2-4:1。

8.一种如权利要求1-7任一项所述的泡沫剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)将泡沫支撑成分和表面活性剂混合形成油相；将有机溶剂作为醇相加入到油相中形成混合油相；

(2)将水加入到混合油相中，乳化形成均一混合物，用酸度调节剂调节pH；和

(3)将混合物灌装，填充抛射剂得到如权利要求1-8任一项所述的泡沫剂。

9.一种如权利要求1-7任一项所述的泡沫剂的用途，其特征在于，用作外用制剂载体或用于制备治疗皮肤疾病的药物组合物。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物组合物中包括丁酸氢化可的松和如权利要求1-7任一项所述的外用温控泡沫剂。