CN108396045B - 一种多拉菌素的高产量发酵生产方法 - Google Patents

一种多拉菌素的高产量发酵生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多拉菌素的高产量发酵生产方法，包括以下步骤：将多拉菌素前体溶解在水、甲醇或乙醇中，或分散于甘油乳化体系中，便于消毒和补料。所述多拉菌素前体为环己甲酸或环己甲酸钠；将菌株种子液接种至发酵培养基中进行发酵，在发酵前期添加占发酵培养基总重量0.02～0.08％的前体进行诱导，发酵中期添加占发酵培养基总重量0.18～0.22％的前体，发酵后期补加占发酵培养基总重量0.02～0.08％的前体。该方法简单、有效，能够快速提高多拉菌素发酵水平，降低生产成本，无需增加额外设备与人力，能够较大幅度提高多拉菌素发酵水平，较适合商业化规模生产。

Description

一种多拉菌素的高产量发酵生产方法
技术领域
本发明属于发酵工程领域，具体涉及一种通过前体添加方式优化以提高多拉菌素产量的发酵生产方法。
背景技术
多拉菌素是由美国辉瑞公司利用阿维菌素链霉菌突变株以环己羧酸(CHC)前体合成的一种大环内酯类抗虫药，抗寄生虫范围广泛、效果显著，给药途径易于掌握，生物利用度高、药物残效期长等优势，已在兽医临床应用于牛、马、绵羊、山羊、猪、骆驼、犬等哺乳动物，同时也是新型光谱抗生素塞拉菌素的合成起始原料，然而目前国内多拉菌素发酵产量低，生产成本高，从而限制了它的大范围推广应用。
根据文献报道(QA Mckellar,et al,1996)，多拉菌素的生物合成途径，起始于环己烷羧酸，大致分三步(1)聚酮体来源的最初糖苷配基的形成；(2)对最初糖苷配基的修饰，形成阿维菌素糖苷配基；(3)阿维菌素糖苷配基的糖苷化合成为阿维菌素类。
前体是生物合成的限制性因素，添加的前体物质能够被微生物全部利用或部分利用后进入目标代谢产物的代谢过程，提高前体物质在发酵液中的浓度，能够显著地提高目标化合物产量。前体在发酵液中分散方式直接影响传质效果，进而影响发酵产物合成速率，采用诱导方式多次添加前体，能够使得微生物对前体的耐受性减弱，提高前体利用率。
目前国内外研究提高多拉菌素产量的方法主要围绕菌种选育、基因突变株筛选、发酵培养基配方优化或发酵工艺改进等，虽然取得一定的成绩，然而工作量大，耗时长，收效低，发酵水平一般为2000～3000μg/mL，且发酵水平较不稳定。
发明内容
本发明提供了一种多拉菌素素的高产量发酵生产方法，解决了背景技术中的不足，该方法简单、有效，能够快速提高多拉菌素发酵水平，降低生产成本，无需增加额外设备与人力，能够较大幅度提高多拉菌素发酵水平，较适合商业化规模生产。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种多拉菌素的高产量发酵生产方法，包括以下步骤：(1)将多拉菌素前体溶解在水、甲醇或乙醇中，或分散于甘油乳化体系中，便于消毒和补料。所述多拉菌素前体为环己甲酸或环己甲酸钠；
(2)将菌株种子液接种至发酵培养基中进行发酵，在发酵前期20～24h添加占发酵培养基总重量0.02～0.08％的前体进行诱导，发酵中期48～60h添加占发酵培养基总重量0.18～0.22％的前体，发酵后期200～220h补加占发酵培养基总重量0.02～0.08％的前体。
在接种时将菌株种子液按5％～15％的体积比接种至发酵培养基中。
所述发酵培养基的组成如下：以1L计，每1L发酵培养基中含有：葡萄糖9～11g、淀粉90～110g，淀粉酶0.01～0.03g，黄豆饼粉13～17g，棉籽饼粉13～17g，酵母粉4.5～5.5g，硫酸镁4.5～5.5g，氯化钠0.45～0.55g，微量元素母液4.5～5.5mL，碳酸钙2.5～3.5g，消泡剂0.45～0.55g，水余量；所述发酵培养基的pH为7.0～7.5。
具体而言，所述发酵培养基的组成如下：以1L计，每1L发酵培养基中含有：葡萄糖10g、淀粉100g，淀粉酶0.02g，黄豆饼粉15g，棉籽饼粉15g，酵母粉5g，硫酸镁5g，氯化钠0.5g，微量元素母液5mL，碳酸钙3g，消泡剂0.5g，水余量。
所述的发酵条件具体如下：
罐温26～30℃；
罐压0.03～0.06Mpa；
空气流量50～250m3/h；
搅拌转速20～150rpm；
溶氧控制：发酵前期0～24h溶氧浓度大于30％；发酵25～120h溶氧浓度20～45％；发酵120h后溶氧浓度大于30％；
补料工艺控制：发酵中后期60～144h流加葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精，控制总糖浓度大于2.0％；
培养周期：240-312h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)与现有技术方案相比，本发明将前体分散在乳化体系中添加至发酵培养基中，多拉菌素发酵水平提高了15％；
(2)在乳化体系中，前体添加量由0.20％提高至0.30％，发酵水平提高20％；
(3)在发酵前期24h添加优化乳化体系前体，发酵水平提高26％；
(4)在发酵前期20-24h添加0.05％低浓度前体进行预诱导，发酵48-60h添加0.2％的前体，发酵后期200-220h添加0.05％前体，多拉菌素发酵水平提高了38％。
具体实施方式
下面结合具体的实例对本发明进行清楚、完整地描述和说明，所描述的实例仅仅是本发明一部分实例，而不是全部实例，本发明的以下实例仅用于说明本发明，而非用于限制本发明的范围。
本实施例中首先对菌种进行培养，最后将阿维链霉菌突变株接种至发酵培养基中进行发酵生产多拉菌素，具体方法如下：
(1)将低温保藏的菌种转移至新鲜的斜面，28～30℃活化培养8～10天，所述的斜面活化培养基组成如下(g/L)：葡萄糖10.0，麦芽糖5.0，酵母抽提物5.0，氯化钠1.0，磷酸氢二钾0.5，琼脂2.0，pH自然。
(2)将成熟的斜面用无菌水刮洗下孢子，制备孢子悬液，按0.1～2.0％的接种量或挖块1cm2接种至种子培养基，28～30℃，220rpm振荡培养40～72h，所述的摇瓶种子培养基组成如下(g/L)：葡萄糖5.0，可溶性淀50.0，黄豆饼粉10.0，棉籽饼粉10.0，酵母抽提物5.0，碳酸钙2.0，pH自然。
(3)将培养种子液按体积比2.0～15.0％接种至摇瓶发酵培养基，28～30℃，220rpm振荡培养432h，所述的摇瓶发酵培养基组成如下(g/L)：淀粉150.0，淀粉酶0.03，黄豆饼粉15.0，棉籽饼粉15.0，酵母粉5.0，硫酸镁5.0，氯化钠0.5，微量元素母液5mL/L，碳酸钙3.0，前体3.0，消泡剂0.5，pH 7.0～7.5。
(4)将摇瓶培养种子液按体积比0.1～2.0％接种至一级种子培养基，所述的种子培养条件如下：一级种子罐温度26～30℃，罐压0.03～0.06Mpa，空气流量20～120LPM，搅拌转速50～400rpm，所述的一级种子培养基组成如下(g/L)：葡萄糖5.0，可溶性淀粉20.0，黄豆饼粉10.0，棉籽饼粉10.0酵母抽提物5.0，碳酸钙2.0，pH自然。
(5)将培养的一级种子液按体积比2.0～15％接种至二级种子培养基，所述的种子培养条件如下：二级种子罐温度26～30℃，罐压0.03～0.06Mpa，空气流量5.0～40.0m3/h，搅拌转速30～250rpm，所述的二级种子培养基组成如下(g/L)：葡萄糖5.0，麦芽糊精20.0，黄豆饼粉10.0，棉籽饼粉10.0，碳酸钙2.0，pH自然。
(6)将培养种子液按体积比2.0～15.0％接种至发酵培养基，发酵液总体积约为3000～3500L，所述的发酵培养基组成如下(g/L)：葡萄糖10.0，淀粉100.0，淀粉酶0.02，黄豆饼粉15.0，棉籽饼粉15.0，酵母粉5.0，硫酸镁5.0，氯化钠0.5，微量元素母液5mL/L，碳酸钙3.0，前体3.0，消泡剂0.5，pH 7.0～7.5。
(7)所述的发酵培养条件如下：罐温26～30℃；罐压0.03～0.06Mpa；空气流量50～250m3/h；搅拌转速20～150rpm；发酵前期0～24h溶氧浓度大于30％；发酵25～120h溶氧浓度20～45％；发酵120h后溶氧浓度大于45％；补料工艺控制：发酵中后期补加麦芽糊精，控制总糖浓度大于3.0～6.0％；培养周期：360-432h。
在以下实施例中，在发酵过程中添加前体物质，具体见以下实施例：
实施例1
本实施例中菌种为阿维链霉菌突变株，摇瓶效价为2500～3000μg/mL。
配制不同形式前体盐类，分别将环己甲酸与等摩尔量(略微过量)的3mol/L的NaOH、KOH、NH4OH溶液反应，得到环己甲酸钠、环己甲酸钾、环己甲酸铵，无菌水充分溶解后，配制成20％盐溶液，采用直径0.22μm微滤膜过滤除菌，待用。
配制不同形式前体溶液，分别用1.5倍质量体积甲醇、乙醇、丙酮溶剂溶解环己甲酸，采用直径0.22μm微滤膜过滤除菌，待用。
配制不同形式前体乳化体系，分别用10倍质量的水、2.5倍质量丙三醇及10倍水、2.5倍质量丙三醇与1.0％吐温80及10倍水，采用高剪切匀质乳化机制备成前体乳化体系，121℃，灭菌20min，待用。
配制摇瓶发酵培养基，每500mL摇瓶装液量为50mL，其培养基组成如下：淀粉150.0，淀粉酶0.03，黄豆饼粉15.0，棉籽饼粉15.0，酵母粉5.0，硫酸镁5.0，氯化钠0.5，微量元素母液5mL/L，碳酸钙3.0，前体3.0，消泡剂0.5，pH 7.0～7.5，121℃，灭菌30min。
将种子液接种至上述培养基中，摇瓶发酵培养24h，分别向培养基中加入0.20％的不同形式的前体，对照组在接种后的培养基中加入0.20％环己甲酸钠，28℃，220rpm振荡培养432h，测定多拉菌素发酵单位，结果如表1所示。
表1：添加不同前体对多拉菌素发酵产量的影响
Figure BDA0001581422590000041
Figure BDA0001581422590000051
从表1可以看出在发酵过程中加入0.20％环己甲酸+0.50％丙三醇+水乳化体系的前体，相对于对照组，可以显著提高多拉菌素发酵产量，同时直接添加环己甲酸的水乳化体系相对于环己甲酸盐有微弱的促进作用。
实施例2
根据实施例1的结果，考察乳化体系对多拉菌素发酵促进作用的关键因素，选择发酵液中添加前体形式为0.20％环己甲酸+丙三醇+水组成的乳化体系、环己甲酸+水乳化体系，0.20％环己甲酸钠+丙三醇+水体系，按实施例1的方法，前体添加时间为发酵24h，对照组在接种后的培养基中加入0.20％环己甲酸钠，结果如表2所示。
表2：前体乳化体系中对多拉菌素发酵产量的影响因素
Figure BDA0001581422590000052
从表2可以看出，环己甲酸+丙三醇+水乳化体系中对多拉发酵有促进作用较强的是丙三醇，而环己甲酸的水乳化体系相对于环己甲酸盐也有微弱的促进作用。
实施例3
根据实施例1的结果，选择发酵液中添加前体形式为环己甲酸+丙三醇+水组成的乳化体系，按实施例1的方法，在发酵培养基中添加不同量0.01％、0.05％、0.08％、0.10％、0.12％、0.15％、0.18％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％的前体，前体添加时间为发酵24h，对照组在接种后的培养基中加入0.20％环己甲酸钠，结果如表3所示。
表3：不同浓度乳化体系前体对多拉菌素发酵产量的影响
Figure BDA0001581422590000061
从表3可以看出，在发酵培养中添加0.3％环己甲酸+丙三醇+水乳化体系，可以显著提高多拉菌素发酵产量，低浓度较高浓度影响小，而作为前体，环己甲酸含量过低或过高直接影响多拉菌素生物合成。
实施例4
根据实例2的结果，考察乳化体系中甘油的量对多拉菌素生物合成的影响，按实施例3的方法，保持0.3％环己甲酸量不变，按照总体积含量的0.01％、0.05％、0.08％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.0％的丙三醇(甘油)，对照组在接种后的培养基中加入0.20％环己甲酸钠，结果如表4所示。
表4：乳化体系前体中丙三醇的量对多拉菌素发酵产量的影响
Figure BDA0001581422590000071
从表4可以看出，乳化体系中丙三醇添加量为0.10％可以显著提高多拉菌素发酵产量。
实施例5
根据实例1，3，4的结果，考察乳化体系前体添加时间对多拉菌素生物合成的影响，以0.20％环己甲酸钠+0.10％丙三醇+水组成的乳化体系为前体，在发酵不同时间单次添加前体，对照组在接种后的培养基中加入0.20％环己甲酸钠，结果如表所示。
表5：前体添加时间对多拉菌素发酵产量的影响
Figure BDA0001581422590000081
从表5可以看出，前体在发酵24～48h添加可以显著提高多拉菌素发酵产量。
实施例6
根据实例5的结果，考察乳化体系前体添加次数对多拉菌素生物合成的影响，在发酵不同时期分次添加前体，对照组在接种后的培养基中加入0.20％环己甲酸钠，结果如表所示。
表6：前体添加时间对多拉菌素发酵产量的影响
Figure BDA0001581422590000091
从表6可以看出，前体分三次添加，在发酵24h添加0.05％，60h添加0.20％，216h添加0.05％可以显著提高多拉菌素发酵产量。
实施例7
根据实例6的结果，配制三级发酵培养基，发酵液总体积约为3000～3500L，其培养基组成如下(g/L)：葡萄糖10.0，淀粉100.0，淀粉酶0.02，黄豆饼粉15.0，棉籽饼粉15.0，酵母粉5.0，硫酸镁5.0，氯化钠0.5，微量元素母液5mL/L，碳酸钙3.0，前体3.0，消泡剂0.5，pH7.0～7.5，121℃，灭菌30±2min。
移种后，控制罐温26～30℃；罐压0.03～0.06Mpa；空气流量50～250m3/h；搅拌转速20～150rpm；发酵前期0～24h溶氧浓度大于30％；发酵25～120h溶氧浓度20～45％；发酵120h后溶氧浓度大于45％；发酵中后期补加麦芽糊精，控制总糖浓度大于3.0～6.0％；培养周期：360-432h。
在发酵前期20-24h添加0.05％低浓度前体进行预诱导，发酵48-60h添加0.20％的前体，发酵后期200-220h添加0.05％前体，培养432h，与原始前体添加工艺相比较，多拉菌素发酵水平相对提高了42％，与此同时跟踪发酵过程中多拉菌素生成情况及前体消耗情况，结果见表7。
表7：多拉菌素发酵过程中前体消耗及产物生成情况
Figure BDA0001581422590000101

Claims (5)

1.一种多拉菌素的高产量发酵生产方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将多拉菌素前体分散于丙三醇+水乳化体系中，便于消毒和补料；所述多拉菌素前体为环己甲酸或环己甲酸钠；所述前体与丙三醇的质量比为3：0.5～3：6；
(2)将菌株种子液接种至发酵培养基中进行发酵，在发酵前期20～24h添加占发酵培养基总重量0.02～0.08％的前体进行诱导，发酵中期48～60h添加占发酵培养基总重量0.18～0.22％的前体，发酵后期200～220h补加占发酵培养基总重量0.02～0.08％的前体。
2.根据权利要求1所述的多拉菌素的高产量发酵生产方法，其特征在于：在接种时将菌株种子液按5％～15％的体积比接种至发酵培养基中。
3.根据权利要求1或2所述的多拉菌素的高产量发酵生产方法，其特征在于：所述发酵培养基的组成如下：以1L计，每1L发酵培养基中含有：葡萄糖9～11g、淀粉90～110g，淀粉酶0.01～0.03g，黄豆饼粉13～17g，棉籽饼粉13～17g，酵母粉4.5～5.5g，硫酸镁4.5～5.5g，氯化钠0.45～0.55g，微量元素母液4.5～5.5mL，碳酸钙2.5～3.5g，消泡剂0.45～0.55g，水余量；所述发酵培养基的pH为7.0～7.5。
4.根据权利要求3所述的多拉菌素的高产量发酵生产方法，其特征在于：所述发酵培养基的组成如下：以1L计，每1L发酵培养基中含有：葡萄糖10g、淀粉100g，淀粉酶0.02g，黄豆饼粉15g，棉籽饼粉15g，酵母粉5g，硫酸镁5g，氯化钠0.5g，微量元素母液5mL，碳酸钙3g，消泡剂0.5g，水余量。
5.根据权利要求1所述的多拉菌素的高产量发酵生产方法，其特征在于：所述的发酵条件具体如下：
罐温26～30℃；
罐压0.03～0.06Mpa；
空气流量50～250m3/h；
搅拌转速20～150rpm；
溶氧控制：发酵前期0～24h溶氧浓度大于30％；发酵25～120h溶氧浓度20～45％；发酵120h后溶氧浓度大于30％；
补料工艺控制：发酵中后期60～144h流加葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精，控制总糖浓度大于2.0％；
培养周期：240-312h。
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Denomination of invention: A High Yield Fermentation Production Method for Dolamycin

Effective date of registration: 20230825

Granted publication date: 20210611

Pledgee: Bank of China Limited Huanggang branch

Pledgor: HUBEI HONCH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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