CN108355047A - 一种百合地黄汤固体制剂的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其步骤为：(1)选取按国家标准检验合格的鲜地黄、百合药材饮片；(2)百合用水浸泡过夜，除去水后，再加入5～8倍的水，加热煮沸，并保持微沸10～40分钟；(3)过滤，滤液加入一定比例的鲜地黄汁，加热煮沸，并保持微沸10～30分钟；(4)过滤后离心，得到澄清的提取液；(5)将提取液通过减压低温浓缩，浓缩到一定的相对密度；(6)将浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料，混匀，通过喷雾干燥快速干燥成粉末；(7)通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂。该发明具有质量稳定、携带方便、保质期长等优点，具有较好的临床应用价值和市场推广价值。

Description

一种百合地黄汤固体制剂的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种中药制剂的制备工艺，具体涉及百合地黄汤固体制剂的产业化制备工艺。
背景技术
百合地黄汤出自张仲景所著《金匮要略》，主要治疗百合病：“百合病，不经吐、下、发汗、病形如初者，百合地黄汤主之”。百合病的症状是：“意欲食复不能食，常默默，欲卧不能卧，欲行不能行，欲饮食，或有美时，或有不用闻食臭时，如寒无寒，如热无热，口苦，小便赤，诸药不能治，得药则剧吐利，如有神灵者，身形如和，其脉微数。”现在中医临床上，除了用于治疗百合病，百合地黄汤还用于治疗抑郁症、焦虑症、失眠、梦游、癔病等神经精神疾病，以及治疗慢性疲劳综合征、妇女更年期综合征、呼吸系统疾病、免疫系统疾病、消化系统疾病、肿瘤、皮肤病等。
百合地黄汤的原方及制法是：“百合七枚(擘)，生地黄汁一升。以水洗百合，渍一宿，当白沫出，去其水，更以泉水二升，煎取一升，去滓，内地黄汁，煎取一升五合，分温再服。中病，勿更服。”
目前，多数医师常用百合与生地共煎煮作为百合地黄汤使用，这就改变了原方的组成及制备方法，无法保证与原方的治疗作用一致。
目前，国内市场上并没有百合地黄汤的相关制剂上市。当前中成药大生产中普遍采用的水提取或醇提取、浓缩后醇沉、高温烘干、粉碎、成型等工艺流程，这种常规的生产工艺具有设备简单、成本低且技术成熟等优势，在实际产业化中深受欢迎，遗憾的是目前这种生产工艺存在两个明显缺陷，一是醇沉过程可能产生某些化学反应；二是高温干燥过程会破坏某些热不稳定成分，以上两个主要问题会使获得的中药制剂在大生产过程中物质基础的发生变化，导致临床疗效上的差异。因此，沿用目前的中成药提取工艺对经典名方进行产业化过程中可能存在成药缺陷性，即无法保证大生产与传统工艺获得的产品在内在质量上的一致性。很显然，传统的水煎煮汤剂工艺技术无法满足大生产的要求。
因此，要解决以上问题，必须尊重传统的用药习惯和煎煮工艺，用现代化设备提取获得的制剂应保持与原工艺所得汤剂在化学成分上的一致性，新制剂还应具有携带方便、稳定性好及服用方便等优点。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足，提供一种百合地黄汤固体制剂的制备工艺，通过对传统煎煮工艺的摸索，确定小试工艺的水用量、煎煮时间、过滤及浓缩等具体参数，将小试工艺参数转化到大生产中，调解大生产中的煎煮、工艺、干燥、制粒等的工艺参数，利用HPLC多组分指纹图谱检测方法监控大生产过程中每一步骤前后的化学组分一致性，确保了现代提取工艺获得的百合地黄汤新型制剂与传统煎煮提取获得的汤剂物质组成基本一致。
本发明提供的百合地黄汤固体制剂的制备工艺中的处方量和煎煮工艺，采用以下方案实现：
(1)处方量的转换
处方量计量换算，由于汉代的计量单位与现代不同，因此要根据汉代的计量单位与现代的计量单位进行转换。百合地黄汤原方的处方量如下：
百合七枚(擘)，生地黄汁一升。
由于百合大小不一，一枚百合的重量并不固定，且百合饮片均为鳞片，无法测定一枚百合的重量，本发明根据一枚生百合的平均鳞片数，然后测定对应鳞片数的百合饮片的重量在7～12g之间。七枚百合的重量约为50～80g。
生地黄汁即现代的鲜地黄汁，汉代的一升为现代200ml，本发明中原方所用鲜地黄汁的量为200ml。即本方中各味药的用量为：
百合50～80g，生地黄汁200ml。
(2)水煎煮提取工艺优化
按照国家的有关要求，经典名方的生产工艺与传统工艺应基本一致，因此本发明中提取溶剂及用量、提取时间等参数的确定，均是在与传统的工艺(小试工艺)进行比较的基础上确定。百合地黄汤在《金匮要略》中记载的制法如下：
水洗百合，渍一宿，当白沫出，去其水，更以泉水二升，煎取一升，去滓，内地黄汁，煎取一升五合。
百合需用10～20倍水泡一晚上，待出现白沫后，将水换去，汉代的一升为现代200ml，一各为现代20ml，本方的水煎煮用量为二升，即现在的400ml(5～8倍百合药材量v/w)。煎煮时间根据煎煮液的变化而定，加入400ml水煎煮至200ml药液的时间即第一次煎煮时间；过滤后的药液加入200ml地黄后，煎煮到300ml的时间为第二次煎煮时间，即得小试汤液。
以上述小试汤液为标准汤剂，用建立的指纹图谱作为整体质量控制方法，指导摸索大生产工艺参数，建立百合地黄汤的制剂生产工艺路线，本发明获得的大生产工艺参数，保证了与小试工艺获得的产品质量一致性，即临床疗效的一致性。
基于上述的方案论述，本发明提供的一种百合地黄汤固体制剂的制备工艺通过以下技术方案予以实现：
(1)选取按国家标准检验合格的鲜地黄、百合药材饮片，药材主要选取来源于道地产区的优质中药材；
(2)将步骤(1)的鲜地黄榨汁备用，百合用10～20倍水浸泡过夜，除去水后，再加入一定比例的水，加热煮沸，保持微沸10～40分钟；
(3)微沸提取结束后，用100～300目筛过滤，滤液加入一定比例的鲜地黄汁，加热煮沸，保持微沸10～30分钟；
(4)微沸提取结束后，用100～300目筛过滤，滤液通过高速离心除去杂质和大分子物质，得到澄清的提取液；
(5)将步骤(4)的提取液通过减压低温浓缩，浓缩到一定的相对密度，备用；
(6)将步骤(5)获得的浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料，混匀，通过喷雾干燥快速干燥成粉末；
(7)将步骤(6)获得的粉末，通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂；
(8)对获得的颗粒剂进行整体质量控制，以标准汤剂为依据建立特征的指纹图谱控制方法，对产品质量进行全面监控，以保证大生产工艺过程中百合地黄汤的物质基础没有明显变化。
优选的，所述步骤(2)中加入的水的比例为药材重量的5～8倍。
优选的，所述步骤(3)中加入的鲜地黄汁的比例为步骤(2)中所述加水量的1/3～1倍。
优选的，所述步骤(4)中的高速离心为碟片离心或管式离心，其中碟片离心转速为8000～12000转/分钟；管式离心转速为8000～20000转/分钟。
优选的，所述步骤(5)中浓缩液的相对密度为1.01～1.20。
优选的，所述步骤(6)中的辅料为可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖的一种或几种。
优选的，所述步骤(6)中喷雾干燥的进风口温度为140～200℃，出风口温度65～90℃，料液处理量5～200kg/h，其中气流式喷雾干燥气流量为0.3～3.0m3/min；离心式喷雾干燥离心速率8000～30000转/分钟，喷雾盘直径为50～300mm。
优选的，所述步骤(7)中沸腾制粒进料温度为15～55℃，进风口温度为55～150℃，出风口温度35～75℃，料液处理量10～100kg/h。
优选的，所述步骤(8)中指纹图谱色谱的检测方法为高效液相色谱法。
优选的，所述步骤(8)中指纹图谱要求样品指纹图谱与对照指纹图谱相比较，相似度在0.90以上。
与传统工艺相比，本发明具有以下优点：
1、本发明制备的百合地黄汤固体制剂携带便捷，服用方便，便于储存，适合现代人的快节奏生活，有利于市场推广；
2、大生产工艺参数来源于传统煎煮工艺参数并有等同的提取效果；
3、浓缩除杂过程在低温条件下采用物理方式除去杂质，不会引起受热分解、化学成分变化等物质基础的改变；
4、干燥过程采用瞬间干燥技术，不会使物质成分因高温而不稳定；
5、在标准汤剂制备完成后，建立以标准汤剂为参照的整体质量控制模式，采用指纹图谱技术全面监控百合地黄汤大生产工艺过程中化学物质成分的变化趋势，以确立最佳的大生产工艺条件及参数；
6、将建立的多组分指纹图谱控制指标用于大生产的产品稳定性考察以确立成药制剂的有效期。
附图说明
图1为选择方法一所得色谱图及波长的选择；
图2为选择方法二所得色谱图；
图3为选择方法三所得色谱图；
图4为选择方法四所得色谱图；
图5为选择方法五所得色谱图；
图6为选择方法六所得色谱图；
图7为百合地黄汤对照指纹图谱；
图8为百合地黄汤固体制剂生产环节质量控制图。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1：百合地黄汤颗粒的制备；
百合地黄汤来源于汉代张仲景的《金匮要略》，原方描述为：
百合七枚(擘)，生地黄汁一升。
本发明根据一枚生百合的平均鳞片数，然后测定对应鳞片数的百合饮片的重量在7～12g之间，因此，本发明选取百合的重量在50～80g之间，本实施例选择70g，汉代的一升为现代200ml，本发明中所用生地黄汁的量为200ml。
按比例折算成中试生产处方量：
百合21kg、生地黄汁60L。
将百合放入提取罐中，用200L水(10倍量v/w)浸泡过夜，待出现白沫后，除去水。再加入120L(6倍量v/w)水，加热煮沸，并保持沸腾25min后，停止加热。
将以上提取液用150目的筛网进行过滤，滤液加入60L生地黄汁，加热煮沸，并保持沸腾15min后，停止加热。
以上药液放冷后，用碟片离心机(7000～10000转/分钟)离心，得澄清提取液(取样检测1)。
将以上提取液减压(≤0.08MPa)低温(≤65℃)浓缩，浓缩至相对密度为1.04～1.08g/ml，停止加热浓缩(取样检测2)。
将以上药液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为：进风口温度180℃，出风口温度70℃，进药速度7kg/h，离心速率8000转/分钟，获得的干燥粉末，备用(取样检测3)。
将以上粉末，用沸腾制粒机制粒，进料温度为35℃，进风口温度为105℃，出风口温度55℃，料液处理量15kg/h，制粒后的颗粒剂即为百合地黄汤颗粒(取样检测4)。
实施例2：百合地黄汤指纹图谱的建立:
1)中药标准汤剂的制备:
在市场上购买15批以上的代表性的百合药材饮片和鲜地黄，每批处方量为：百合70g，鲜地黄汁200mL。将百合用10倍水浸泡过夜，除去水后，再加入400mL水，加热煮沸，保持微沸25分钟；微沸提取结束后，过滤，滤液加入200mL鲜地黄汁，加热煮沸，保持微沸15分钟，即得15批百合地黄汤标准汤剂。
2)指纹图谱的建立：
a.供试品溶液的制备:
取本品的标准汤剂，用0.45μm水相滤膜过滤即标准汤剂的供试品溶液(1ml含百合0.23g)；生产过程中的浓缩液、中间体、粉末均分别用水定容至1ml含药材0.23g的溶液，用0.45μm水相滤膜过滤即得以上样品的供试品溶液。
b.色谱条件的选择：
方法一：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：220、254、290、330nm，流动相及度洗脱条件如下表所示：
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 5 95
90 95 5
得到的色谱图见附图1。
结果：色谱峰主要集中在50min以内，且分离度不好，290nm下的色谱信息较丰富。
方法二：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：290nm，流动相及度洗脱条件如下表所示：
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 5 95
25 30 70
85 60 40
90 95 5
95 95 5
得到的色谱图见附图2。
结果：色谱峰主要集中在60min以内，25～40min峰较密集。
方法三：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：290nm，流动相及度洗脱条件如下表所示：
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 10 90
15 25 75
55 40 60
60 95 5
65 95 5
得到的色谱图见附图3。
结果：色谱峰总体有一定程度的展开，但是分离度较差。
方法四：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：290nm，流动相及度洗脱条件如下表所示：
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 10 90
10 30 70
85 50 50
86 95 5
90 95 5
得到的色谱图见附图4。
结果：前半部分峰的出峰时间提前，但是某些峰的分离效果不好。
方法五：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：290nm，流动相及度洗脱条件如下表所示：
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 10 90
15 20 80
85 40 60
95 60 40
96 95 5
100 95 5
得到的色谱图见附图5。
结果：色谱峰分布较为均匀，但是个别峰分离度不好，且有些成分没有完全洗脱。
方法六：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：290nm，流动相及度洗脱条件如下表所示：
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 10 90
15 20 80
85 40 60
100 60 40
120 95 5
125 95 5
得到的色谱图见附图6。
结果：色谱峰分布均匀，个别峰之间较难分离。
c.指纹图谱色谱条件确定
通过上述实验，确认指纹图谱方法为方法六，即：Phenomenon C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温为室温，流速为1ml/min，检测波长：290nm，流动相及度洗脱条件如下表所示：
时间(min) 甲醇(％) 0.1％磷酸(％)
0 10 90
15 20 80
85 40 60
100 60 40
120 95 5
125 95 5
d.指纹图谱的建立：
取15批次百合地黄汤标准汤剂，按指纹图谱色谱条件进行高效液相色谱检测，得到的图谱通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统进行分析，得到百合地黄汤标准的特征指纹图谱，见附图7。
实施例3：百合地黄汤颗粒制备过程整体质量控制：
按照百合地黄汤指纹图谱方法，对产品制备过程中离心后(实施例1中取样检测1)，浓缩后(实施例1中取样检测2)，干燥后(实施例1中取样检测3)，制粒后(实施例1中取样检测4)得到的样品进行高效液相色谱分析，得到的色谱图见附图8。与百合地黄汤对照指纹图谱进行相似度分析，相似度均在0.90以上。说明各生产环节均能保证百合地黄汤的内在质量基本不发生变化，制备的百合地黄汤固体制剂基本不改变汤剂的物质基础。

Claims (9)

1.一种百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：
(1)选取按国家标准检验合格的鲜地黄、百合药材饮片，药材主要选取来源于道地产区的优质中药材饮片；
(2)将步骤(1)的鲜地黄榨汁备用，百合用10～20倍水浸泡过夜，除去水后，再加入一定比例的水，加热煮沸，保持微沸10～40分钟；
(3)微沸提取结束后，用100～300目筛过滤，滤液加入一定比例的鲜地黄汁，加热煮沸，保持微沸10～30分钟；
(4)微沸提取结束后，用100～300目筛过滤，滤液通过高速离心除去杂质和大分子物质，得到澄清的提取液；
(5)将步骤(4)的提取液通过减压低温浓缩，浓缩到一定的相对密度，备用；
(6)将步骤(5)获得的浓缩液加入一定比例的辅料或不加辅料，混匀，通过喷雾干燥快速干燥成粉末，辅料为可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖等中的一种或几种；
(7)将步骤(6)获得的粉末，通过湿法制粒、干法制粒或沸腾制粒制备成颗粒剂；
(8)对获得的颗粒剂进行整体质量控制，以标准汤剂为依据建立特征的指纹图谱控制方法，对产品质量进行全面监控，以保证大生产工艺过程中百合地黄汤的物质基础没有明显变化。
2.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(2)中加入的水的比例为药材重量的5～8倍。
3.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(3)中加入的鲜地黄汁的比例为步骤(2)中所述加水量的1/3～1倍。
4.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(4)中的高速离心为碟片离心或管式离心，其中碟片离心转速为8000～12000转/分钟；管式离心转速为8000～20000转/分钟。
5.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(5)中浓缩液的相对密度为1.01～1.20。
6.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(6)中喷雾干燥的进风口温度为140～200℃，出风口温度65～90℃，料液处理量5～200kg/h，其中气流式喷雾干燥气流量为0.3～3.0m3/min；离心式喷雾干燥离心速率8000～30000转/分钟，喷雾盘直径为50～300mm。
7.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(7)中沸腾制粒进料温度为15～55℃，进风口温度为55～150℃，出风口温度35～75℃，料液处理量10～100kg/h。
8.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(8)中指纹图谱色谱的检测方法为高效液相色谱法。
9.根据权利要求1所述的百合地黄汤固体制剂的制备工艺，其特征在于：所述步骤(8)中指纹图谱要求样品指纹图谱与对照指纹图谱相比较，相似度在0.90以上。
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