CN108349927A - 卡格列净的晶型和其制备方法 - Google Patents

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CN108349927A CN201680065291.XA CN201680065291A CN108349927A CN 108349927 A CN108349927 A CN 108349927A CN 201680065291 A CN201680065291 A CN 201680065291A CN 108349927 A CN108349927 A CN 108349927A
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J·泽兹拉
P·巴比亚克
O·达马
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Abstract

本发明涉及学名为(2S,3R,4R,5S,6R)‑2‑(3‑((5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲基)‑4‑甲基苯基)‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇5的式I的卡格列净的新晶型和其制备方法。

Description

卡格列净的晶型和其制备方法
技术领域
本发明涉及学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的式I的卡格列净(Canagliflozin)的新晶型和其制备方法。
背景技术
卡格列净(I)是用于治疗糖尿病的SGLT-2抑制剂(Chao，E.C.Drugs Fut.2011，36(5)，351)，其通过阻断葡萄糖在肾中的再吸收和其在尿中的排泄发挥作用。
选择活性物质的适当的多晶型是非常重要的，因为其影响其溶解度、化学稳定性、分离期间的纯化效果、如颗粒大小的机械特性等等，这在剂型的制备期间是重要的。
所以，仍在寻找和探索新型卡格列净，目的是控制溶解度、化学稳定性、结晶期间的纯化效果或以确保适当的机械特性。
Mitsubishi Tanabe公司的专利WO2008069327A1描述和请求保护卡格列净水合物的一种晶型和其制备方法。该多晶型的特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：4.36，13.54，16.00，19.32，20.80。
Janssen和Mitsubishi公司的下述专利WO2009035969A1描述了结晶水合物I-S的制备并且也请求保护卡格列净的四乙酰基衍生物。这里，晶型I-S的特征在于下述XRPD 2θCuKα衍射峰为：3.9 8.0 9.7 10.9 13.0 13.9 15.5 15.6 15.9 16.2 17.3 18.3 18.718.8 19.1 19.4 20.3 20.9 21.1 21.8 22.5 22.7 23.2 23.4 25.1 25.7 26.3 26.8。
此外，已经描述了卡格列净与L-脯氨酸和柠檬酸的共晶型(WO-2012154812，Janssen Pharmaceutica)。
SCINOPHARM公司的专利申请WO 2013064909请求保护卡格列净的五种结晶复合物形式和无定形的卡格列净。即：晶型CS1-与L-脯氨酸的复合物(1:1)、晶型CS-2-与D-脯氨酸的复合物(1:1)、晶型CS-3-与L-苯丙氨酸的复合物(1:1)、晶型CS4-通过加热(125℃)晶型CS-2获得的与D-脯氨酸的复合物(1:1)或与D-脯氨酸的另一复合物(1:1)和通过加热晶型CS-4而获得的晶型CS-5。
LEK PHARMACEUTICALS公司的专利申请WO2014180872描述和请求保护卡格列净的非化学计量水合物，其通过将API在水中悬浮并且以控制的湿度在环境中干燥而制备。晶型HxA，其特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：5.4±0.2°，6.7±0.2°，13.2±0.2°，16.1±0.2°，19.6±0.2°和24.1±0.2°和晶型HxB，其特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：6.6±0.2°，7.3±0.2°，12.2±0.2°，15.4±0.2°，19.9±0.2°。
CRYSTAL PHARMATECH公司的申请WO 2015071761描述和请求保护称为B、C、D的三种晶型。晶型B特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：6.3 9.4 11.7 12.6 16.9 18.2 19.9 22.324.4 28.9。晶型C特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：6.5，9.8，13.4，16.4，17.1，19.5，19.8，23.7 25.2 26.5和最后晶型D特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：6.8 10.2 13.6 16.5 17.118.5 19.2 20.5 22.9 24.4。
Faming Zhuanli Shenqing公司的申请CN 103641822A描述了一种晶型，其特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：3.86，15.46，17.30，18.80，19.10和20.26，但是从XRPD角度，其好像与来自专利WO2009035969的晶型相同。
UNIVERSITY TIANJIN；QILU的另一申请CN 103980261 A描述了晶型A和其制备。晶型A特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：3.7，3.9，7.7，7.9，11.5，13.1，13.5，14.3，15.5，17.3，18.8，19.3，20.3，22.5，22.7，23.2和23.4。
JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL公司的申请CN 103965267 A0描述了卡格列净和L-苯丙氨酸的共晶混合物的制备(优先权CN201312806820130124)。
Faming的申请CN 103936725 A(20140723)(优先权CN2014112912720140401)描述了晶型C和其制备方法。晶型C特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：3.4，6.5，12.7，15.8，19.8，24.3，24.8和29.1。
SUZHOU JINRAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD公司的专利申请CN103936726 A(优先权CN20141155712 20140418)描述和请求保护晶型III和IV和它们的制备方法。晶型III-与辛醇的复合物特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：6.61，3.92和19.68和晶型IV-通过用正庚烷冲洗晶型III、过滤和在减压下干燥而制备的无水合物，其特征在于XRPD 2θCuKα衍射峰为：17.40，15.35和14.91。
CHONGQING PHARM RES INST CO公司的专利申请CN104119323(A)描述和请求保护一种无定形和其制备的方法。该无定形特征在于DSC(差示扫描量热仪)吸热峰在53-63℃范围内的温度并且在红外光谱中的特征吸收峰在约832cm-1和809cm-1的波长处。
Faming Zhuanli Shenqing公司的专利申请CN 104230907 A描述和请求保护一种晶型和其用途。
Cadila公司的专利申请WO2014195966(A2)描述和请求保护一种稳定的无定形和其制备的方法以及该API的固体溶液和其制备的方法。提到了用于制备固体溶液的具体聚合物(HPMC-AS，HPMC，甲基丙烯酸的共聚物，PVP)。
Zentiva公司的另一专利申请CZ PV 2014-634描述和请求保护卡格列净和环糊精的复合物以及它们的制备方法。从化学和多晶型稳定性角度，这些复合物可有利地用于稳定无定形卡格列净。β-环糊精、改性的β-环糊精和γ-环糊精主要用于卡格列净的复合。
发明内容
本发明的目的是活性药物成分(API)卡格列净的新稳定晶型，称为X-C，其特征在于用CuKα辐射测量的X-射线粉末图中的这些特征衍射：3.3；10.1；18.0和20,8±0.2°2-θ。
该晶型也显示了更多的特征性衍射：4.0；6.7；11.4；16.2；17.3；19.5和20.2±0.2°2-θ。
从制备高纯度卡格列净角度，该晶型尤其有利的，并且展示用于生产药物制剂的良好的化学稳定性以及适当的溶解度。
本发明的另一目的是直接从使用相应的四乙酰基衍生物的Zemplén反应(Zemplén，G.；Kuntz，A.Chem.Ber.1924，57B，1357)制备的粗卡格列净制备溶液制备该晶型的方法。也请求保护通过从纯形式的醚溶剂或添加醇和/或饱和的烃重结晶卡格列净来制备晶型X-C。
具体实施方式
根据本发明的多晶型X-C特征在于表1中呈现的XRPD图。
表1：卡格列净的晶型X-C的XRPD-特征衍射峰
位置[°2Th.] 晶面间距离[A]＝0.1nm 相对强度[％]
2.56 34.494 23.8
3.33 26.508 100.0
4.03 21.926 78.1
6.70 13.183 20.0
10.06 8.783 25.2
11.38 7.771 22.4
12.44 7.107 8.5
13.49 6.559 8.0
14.80 5.981 3.6
15.78 5.612 21.6
16.18 5.474 30.7
16.87 5.252 16.4
17.32 5.116 32.7
18.04 4.915 37.4
18.48 4.798 26.3
19.51 4.546 30.7
20.17 4.399 37.5
20.84 4.259 44.5
21.53 4.124 9.5
22.06 4.026 12.6
23.13 3.843 9.9
24.14 3.684 10.9
24.89 3.574 6.6
25.89 3.439 8.5
27.18 3.278 6.3
27.83 3.204 6.2
28.90 3.087 3.0
本发明的另一目的是多晶型X-C的制备方法，其中结晶或无定形卡格列净溶于选自环戊基甲醚、叔丁基甲醚的适当的醚溶剂或2-甲基四氢呋喃，也可能添加C1-C5饱和脂肪族直链或支链醇并且将获得的溶液冷却和/或在热状态下，添加选自庚烷、环己烷、己烷的抗溶剂，并且然后将溶液冷却以及分离结晶产物。有利地在例如干燥氮的惰性气氛下进行溶解和蒸馏。
为了减少产物的热负荷，也应优选地在减压下进行蒸馏操作。
在根据本发明的优选实施方式中，在回流条件下，将卡格列净溶于环戊基甲醚，并且通过共沸蒸馏去除其中包含的水，以及接着通过添加正庚烷使溶液稀释，并且然后在添加或不添加晶型X-C的种晶的情况下冷却至实验室温度。然后，使用熟知的技术分离结晶产物。
在根据本发明另一优选的实施方式中，在添加或不添加叔丁醇的情况下，在回流条件下，将卡格列净溶于叔丁基甲醚，并且通过共沸蒸馏去除其中包含的水，以及接着在添加或不添加晶型X-C的种晶的情况下，将溶液冷却至实验室温度。使用熟知的技术分离结晶产物。
本发明的另一目的是从粗卡格列净溶液制备多晶型X-C方法，所述粗卡格列净溶液通过在Zemplén条件下，将式II的四乙酰基衍生物脱乙酰化而获得(Zemplén，G.；Kuntz，A.Chem.Ber.1924，57B，1357)，该方法由下述组成：调整pH，通过蒸馏用不与水混溶的醚(来自环戊基甲醚、叔丁基甲醚或2-甲基四氢呋喃的组)替换溶剂，用水冲洗并且共沸干燥。如此制备的溶液，可能添加适当的抗溶剂(来自正庚烷、正己烷或环己烷基)或助溶剂(来自直链或支链C1-C5醇类组(例如叔丁醇))，接着在添加或不添加晶型X-C的种晶的情况下冷却，见图表1。然后分离分开的晶体并且使用标准程序干燥。
图表1：
图1：卡格列净的晶型X-C的X-射线粉末图。
分析方法的列表
XRPD的测量参数：使用X′PERT PRO MPD PANalytical衍射仪测量衍射图，使用辐射CuKα激发电压：45kV，阳极电流：40mA，测量范围：2-40°2θ，增量：0.01°2θ。为了测量，使用平坦粉末样品，其放置在Si板上。对于设置主要的光学装置，使用样品的照射面积为10mm的可编程发散斜缝、0.02弧度Soller狭缝和1/4抗漫射狭缝。对于设置第二光学装置，使用具有探测狭槽的最大开孔的X′Celerator检测器、0.02弧度Soller狭缝和5.0mm抗漫射狭缝。
化学纯度的HPLC测定：柱Ascentis Express C18，探测215.0nm：
实施例
实施例1：
在氮气氛下，将结晶卡格列净半水合物(5.53g，HPLC 99.60％)的环戊基甲醚(CPME，100ml)悬液加热至沸腾，机械搅拌，并且通过蒸馏在大气压下浓缩获得的溶液-通过蒸馏去除12ml的CPME-H2O共沸混合物。然后，将溶液冷却至85℃并且接着搅拌下缓慢添加庚烷(30ml)，并且接着将获得的溶液在约3小时内缓慢冷却至实验室温度；在40℃的温度时，添加多晶型X-C的种子(在相同的溶剂系统中提前制备)。将获得的晶体的浓悬液搅拌1小时，然后过滤出晶体，用庚烷(2x 25ml)冲洗，在玻璃熔块上吸气预干燥(0.5h)，并且然后在真空干燥器中干燥(90℃/18kPa/20h)。获得了量为4.57g的多晶型X-C的淡黄色晶体(产率83％，HPLC 99.70％，残留的溶剂：CPME 0.17％，庚烷0.043％)，熔点为94.5-98.3℃。
实施例2：
在氮气氛下，搅拌的同时将卡格列净半水合物(1.0g，HPLC 99.60％)的叔丁基甲醚(MTBE，45ml)悬液加热至沸腾，并且通过蒸馏去除17ml的MTBE-H2O共沸混合物，接着在回流条件下添加叔丁醇(3ml)，以及在搅拌的同时将获得的溶液缓慢冷却至实验室温度，并且进一步搅拌两天。接着，将获得的晶体过滤以及暴露于吸气1h，然后将它们在真空干燥器(50℃/18kPa)中干燥。获得了量为0.61g的白色晶体物质-多晶型X-C(61％产率，HPLC99.86％，残留的溶剂：2.63％的MTBE，1.20％的叔丁醇)。
实施例3：
将四乙酸盐II(5g，HPLC 99.52％)悬浮在100ml的MeOH中并且在氮气氛下，将悬液在冰浴中搅拌冷却至3℃。然后，滴加MeONa的MeOH溶液(25％wt.，2.3ml，1.0当量)。将搅拌的反应混合物进一步冷却0.5h并且然后使其加热至实验室温度(下文RT，23℃)。在RT下搅拌3.5小时，输入物质消失了(HPLC分析)并且获得了溶液。将50ml的10％柠檬酸添加至反应混合物并且将反应混合物在旋转真空蒸发器(RVE，40℃/20mbar)上浓缩。MeOH蒸发之后，将CPME(70ml)添加至浓缩物并且将混合物用70ml的水冲洗两次，并且将有机相用MgSO4干燥和过滤。在氮气氛搅拌下，将溶液加热至80℃并且向其缓慢滴加庚烷(30ml)，以及使溶液缓慢冷却至RT过夜。17小时之后，将分离的晶体吸气并且用25ml的庚烷冲洗，以及在真空干燥器(50℃/20kPa)中干燥24小时。获得了2.57g的卡格列净I的白色晶体多晶型X-C(产率70％，HPLC 99.4％，24干燥之后残留的溶剂：0.31％的庚烷，0.82％的CPME)。将晶体进一步干燥另外一天(HPLC 99.5％，残留的溶剂：0.27％的庚烷，0.73％的CPME)。
实施例4：
在N2下，将200ml的MeOH和10g的四乙酸盐II置入容量1l的反应器中，并且将搅拌的悬液冷却至0℃。然后，滴加4.6ml的MeONa的MeOH溶液(25％wt.溶液)，并且将反应混合物在0℃温度下搅拌0.5小时。然后，将反应混合物在0.5小时内缓慢加热至RT。在RT下搅拌2小时之后，输入物质消失(HPLC分析)并且获得了溶液。将150ml的10％柠檬酸和150ml的CPME添加至反应混合物。接着，将反应混合物加热至70℃，并且通过蒸馏去除250ml的溶剂。将100ml的水和100ml的CPME添加至残渣，并且将混合物搅拌10分钟。接着，将水相分开，并且在搅拌下，将有机CPME相用100ml的水冲洗20分钟。然后，为了更好的分离相，将混合物加热至40℃。分开水相，并且将另外100ml的CPME添加至有机相。之后，将有机相通过在减压下共沸蒸馏干燥(45℃混合物温度/20kPa)。通过蒸馏去除了约100ml的溶剂。然后，用30ml的CPME稀释溶液并且加热至80℃，以及滴加64ml的庚烷，直到实现轻微浑浊。通过添加1ml的CPME使浑浊透明，并且添加晶型X-C的数个种晶，以及将溶液在0.5小时内冷却至RT，并且搅拌16小时，以及滤出分开的晶体并且用庚烷(2x 30ml)冲洗和在真空干燥器(50℃/20kPa)中干燥24小时。获得了量为6.15g的卡格列净I的白色晶体多晶型X-C(产率79％，HPLC99.7％，残留的溶剂：0.65％的庚烷、1.5％的CPME)。继续干燥(24小时)提供了纯度为99.6％的产品，HPLC，残留的溶剂：0.57％的庚烷，1.4％的CPME，熔点98.7-99.8℃。
实施例5：
将卡格列净(5g，HPLC 99.60％)溶于40ml的CPME中并且通过在大气压下共沸蒸馏而干燥(通过蒸馏去除约30ml)，以及缓慢冷却至RT并且实验室温度下继续搅拌3天。接着，将晶体的浓悬液用16ml的CPME稀释并且搅拌24小时，然后晶体吸气并且在真空干燥器中干燥(50℃/20kPa，2天)。获得了量为4.50g的卡格列净I的白色结晶体多晶型X-C(产率90％，HPLC 99.70％，残留的溶剂：0.52％CPME，熔点95.7-97.2℃)。
实施例6：
将卡格列净(5g，HPLC 99.60％)溶于50ml的2-MeTHF中并且在氮气氛下通过在大气压下共沸蒸馏而干燥(通过蒸馏去除约20ml)，以及缓慢冷却至RT并且在实验室温度下继续搅拌16小时。在浴中，将溶液加热至80℃并且向其搅拌添加正庚烷(26ml)，直到出现轻微浑浊，其通过添加2-MeTHF(1ml)而去除，并且搅拌下将溶液缓慢冷却至实验室温度。在约35℃的温度时，添加种晶，并且在氮下搅拌混合物3天。接着，用10ml的2-MeTHF和10ml的正庚烷稀释晶体的浓悬液，并且晶体吸气，用正庚烷(30ml)冲洗以及吸气干燥3天。接着，在真空干燥器中继续干燥(80℃/10-15kPa，22小时)。获得了量为4.39g的卡格列净I的白色结晶体多晶型X-C(产率88％，HPLC 99.70％，残留的溶剂：0.25％的正庚烷，0.05％的2-MeTHF)。

Claims (15)

1.式I的卡格列净的晶型X-C，其特征在于其在使用CuKα辐射测量的X-射线粉末图中展示下述特征衍射：3.3±0.2°；10.1±0.2°；18.0±0.2°和20.8±0.2°2θ。
2.根据权利要求1所述的卡格列净的晶型X-C，其特征在于其展示下述进一步特征衍射：4.0±0.2°；16.2±0.2°；19.5±0.2°和20.2±0.2°2θ。
3.一种用于制备权利要求1和2中限定的卡格列净的晶型X-C的方法，其特征在于沸腾下将晶体或无定形卡格列净溶于适当的醚溶剂，所述醚溶剂选自环戊基甲醚、叔丁基甲醚或2-甲基四氢呋喃，也可能添加C1-C5饱和脂肪族直链或支链醇；将获得的溶液通过共沸蒸馏而干燥并且冷却和/或在热状态下添加抗溶剂，所述抗溶剂选自庚烷、环己烷、己烷；然后将溶液冷却和分离结晶产物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述方法是在氮或氩的惰性气氛下进行的。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述醚溶剂是环戊基甲醚并且所述抗溶剂是庚烷。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述醚溶剂是2-甲基四氢呋喃并且所述抗溶剂是庚烷。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于在添加所述抗溶剂之前，将所获得的溶液冷却至70-90℃范围的温度。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述醚溶剂是叔丁基甲醚以及可能添加叔丁醇。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于将在添加所述抗溶剂之前，将所获得的溶液冷却至50-60℃范围的温度。
10.根据权利要求3-9所述的制备方法，其特征在于在冷却之后，还将晶型X-C的种晶添加至所述溶液。
11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述蒸馏是在减压下进行的。
12.一种用于制备权利要求1和2中限定的卡格列净的晶型X-C的方法，其特征在于在存在甲醇钠的情况下，将式II的卡格列净的四乙酰基衍生物在甲醇中脱乙酰基，
和在pH调整之后，通过用权利要求3中描述的醚溶剂蒸馏而替换溶剂，用水进行冲洗，随后共沸干燥，并且然后使用根据权利要求3所述的方法由该溶液制备所述晶型X-C。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述方法是在氮或氩的惰性气氛下进行的。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述蒸馏是在减压下进行的。
15.根据权利要求1或2所述的卡格列净晶型X-C在制备药物组合物中的用途。
CN201680065291.XA 2015-11-20 2016-10-27 卡格列净的晶型和其制备方法 Pending CN108349927A (zh)

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