CN108348584B - 急性呼吸窘迫综合征治疗剂 - Google Patents

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Abstract

一种急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其以通式(I)：SOD’(Q‑B)m (I)所表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分。(式中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示在甘油的2位上具有羟基的溶血卵磷脂中的、除去了该羟基的氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均结合数，表示1以上的整数。)

Description

急性呼吸窘迫综合征治疗剂
技术领域
本发明涉及急性呼吸窘迫综合征治疗剂，详细而言，涉及含有卵磷脂化超氧化物歧化酶(下文中有时记载为“PC-SOD”)作为有效成分的、针对急性呼吸窘迫综合征的治疗剂。
背景技术
急性呼吸窘迫综合征(急性呼吸促迫症候群)(ARDS：Acute RespiratoryDistress Syndrome，下文中有时记载为“ARDS”)也被称为急性呼吸窘迫综合征(急性呼吸窮迫症候群)，其为重症监护患者死亡的主要原因之一，是一种在公共卫生方面相当重要的疾病。ARDS患者在美国每年达到200,000名，现实情况是尚未确立针对该疾病的确实的处理方法，死亡率相当高(40～50％)。
ARDS是定义为水肿、以及伴有心充盈压的急性低氧性呼吸衰竭、双侧肺浸润的致命性临床综合征，有时由于富含蛋白质的水肿液漏出到肺泡中，而与以导致表面活性剂作用减少和肺弹性阻力升高的肺泡毛细血管壁的损伤为特征的败血症以及肺炎有关。
上皮和内皮的损伤会诱发更严重的炎症应答(例如，白细胞的补充和活化、以及炎性细胞因子前体的产生)，血管通透性(水肿)升高，并且不仅是肺还会活化所有组织中的凝血系统，其结果会发生多功能衰竭。
ARDS是因败血症、大量输血、重症肺炎、胸外伤、肺栓塞、机械通气、纯氧吸入、急性胰腺炎等而在重症患者中突然发生的疾病，在其初期阶段病理生理多种多样，但最终至发病的经过几乎是相同的。
在具有这种背景的患者中，肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8等被释放到血流中。由于肺是在体内循环的血液必定要通过的器官，因此容易受到其影响而趋化嗜中性粒细胞，在肺组织中释放出活性氧和蛋白酶而损伤肺泡毛细血管上皮和肺泡上皮组织。定着于肺的嗜中性粒细胞进一步释放出G-CSF、GM-CSF，使局部的炎症扩大。如此，血管通透性增加，间质、进而直至肺泡内都被血性渗出液充满。
由于通气血流不均衡和死腔的增大，CO2的呼出需要比通常更多的通气。但是，初期被渗出液充满的肺泡、以及后期纤维化的肺会引起顺应性的下降(肺硬化)，需要高压下的机械通气。
肺泡的毛细血管具有在通气差时发生收缩、并使通气好的部位的血流增大的作用。但是，在ARDS的情况下，肺的许多部位通气变差，因此这些部位的毛细血管发生收缩，引起肺高压症。
据称，收留在重症监护室(ICU)中的患者的15％、接受机械通气的患者的20％会发生ARDS。
直到最近，作为对ARDS的治疗，都在使用类固醇剂，但其效果尚未被得到证明。正在研究其他各种治疗手段、例如β-肾上腺素能激动剂、活化蛋白C、他汀类药物的给药，但其效果极其有限。
另外，机械通气机(MV：Mechanical Ventilation、下文中有时也记为“MV”)对于ARDS患者来说作为救命治疗是很重要的，但一次通气量高，会由于其反复强制通气所致的气体流入而引起机械通气机诱发的肺损伤(VILI：ventilator-induced lung injury)，该VILI会提高ARDS患者的死亡率。
从这点出发，临床上推荐基于低通气量的MV，但根据最近的研究，认为即便是基于低通气量的MV也会发生VILI，引起肺泡损伤。
因此，为了提高ARDS的存活率，不仅是抑制ARDS、而且抑制VILI也是重要的事项。
另外，活性氧(ROS：Reactive Oxygen Species：下文中有时也记为“ROS”)不仅对ARDS发挥重要的作用，而且对VILI中的肺的损伤也发挥重要的作用。对于ARDS患者来说，在浸润白细胞和由机械通气机所致的高氧环境下，高度地产生ROS。另外，机械通气机使肺组织过度地扩张，由此刺激活性氧的产生。ROS在肺以及其他器官中直接或非直接地诱发炎症应答、即活化炎症反应，诱发血管通透性和凝血系统的活化。据报道，在ARDS患者和处于机械通气机下的患者中，在血浆、呼出气冷凝液和支气管肺泡灌洗液(BALF：BroncholveolarLavage Fluid)中活性氧(ROS)、例如超氧化物阴离子的水平升高。该活性氧水平的升高在作为腹膜炎模型的盲肠结扎穿孔术(CLP术：Cecal Ligation and Puncture、下文中有时也记为“CLP”)、脂多糖(LPS：lipopolysaccharide、下文中有时也记为“LPS”)的给药、或者肺中的MV诱发的组织损伤(机械通气机诱发的组织损伤)等的模型动物中也得到确认。
西维来司他(西维来司他钠水合物)是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，在日本是被应用于ARDS患者的药物。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是由嗜中性粒细胞产生的蛋白酶，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在动物模型中可预防急性肺损伤。但是，西维来司他的临床效果未必充分。例如，西维来司他的给药不会减少ARDS患者的死亡率。
这表明西维来司他并不是直接对于ROS的产生抑制有效，表明对于ARDS中的ROS介导的组织损伤的治疗，在临床上用西维来司他是无法达成的。
另一方面，在生物体中抗氧化功能发挥着作用。例如，由存在于细胞内的过氧化物酶体中、使用过氧化氢进行氧化/解毒的过氧化氢酶；作为分解细胞内产生的活性氧的酶的超氧化物歧化酶(SOD)；以及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase)所产生的抗氧化功能可很好地应对氧化系统。
SOD是清除活性氧阴离子的酶，迄今为止已知SOD的同工酶型(Cu/Zn-SOD)、镁-SOD和细胞外型(EC)-SOD等的存在。在ARDS和VILI患者、以及动物模型中观察到这种抗氧化酶的活性以及产生水平的减少。
因此，这些抗氧化酶能够成为对于ARDS的有效治疗药，有大量根据这种想法的临床、非临床报告。
例如，ARDS患者的肺功能对N-乙酰半胱氨酸(NAC)抗氧化物质疗法产生响应而得到改善，通过服用α-生育酚、抗坏血酸等抗氧化物质的补充剂，减少了器官衰竭的产生，缩短了ARDS患者在ICU治疗室(重症监护治疗室)的治疗时间。除此以外，还有大量的这种抗氧化酶的有效性的报道。
另外，提出了作为基因重组SOD衍生物的同工酶(iso)型SOD(Cu/Zn-SOD)也进行了其临床应用，但其组织亲和性低、并且在血浆中的稳定性低，因而未成功。
鉴于这些方面，本发明人开发了卵磷脂化SOD(PC-SOD)(专利文献1、专利文献2)。该PC-SOD是利用基因重组技术制备Cu/Zn-人超氧化物歧化酶(SOD)后使每1分子SOD(二聚体)上化学结合平均4分子的卵磷脂衍生物(磷脂酰胆碱衍生物：PC)而得到的卵磷脂化SOD。
在此基础上，本发明人确认了PC-SOD的给药在临床上对于溃疡性结肠炎、特发性肺纤维化(IPF)等疾病有效。
进一步，本发明人开发了该PC-SOD的吸入剂(inhalation)，虽然是动物水平的确认，但确认了对博莱霉素诱发的肺纤维症、弹性蛋白酶诱发和吸烟诱发的肺炎以及肺气肿(慢性阻塞性肺疾病：COPD)有效(专利文献3)。
上述慢性阻塞性肺疾病(COPD)是由于呼吸道的持续性气流限制所引起的支气管和肺泡的疾病，其特征在于肺泡壁被破坏、气管肥厚，但基本上其发病因子与ARDS不同。
此次，本发明人对于PC-SOD研究了其对ARDS以及VILI的效果。其结果，确认到PC-SOD对于类固醇剂或西维来司他无效的肺和其他器官的水肿、组织损伤、炎症有效，发现其能够成为对于ARDS和VILI的治疗药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平9-117279号公报
专利文献2：日本特开2001-64199号公报
专利文献3：国际公开WO2010/64522号
发明内容
发明所要解决的课题
因此，本发明鉴于上述现状，提供一种针对ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的治疗剂、特别是含有卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)作为有效成分的针对急性呼吸窘迫综合征的治疗剂。
用于解决课题的手段
具体而言，本发明为：
(1)一种急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，以下述通式(I)所表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分。
SOD’(Q-B)m(I)
(式中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示在甘油的2位上具有羟基的溶血卵磷脂中的、除去了该羟基的氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均结合数，表示1以上的整数。)
更具体而言，本发明包含下述方式。
(2)如上述(1)项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，在式(I)中，Q为-C(O)-(CH2)n-C(O)-(式中，n表示2以上的整数)；
(3)如上述(1)或(2)项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，SOD’为人超氧化物歧化酶的残基；
(4)如上述(1)或(2)项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，SOD’为人超氧化物歧化酶的氨基酸序列中的第111位的氨基酸变成了S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸的超氧化物歧化酶修饰体的残基；
(5)如上述(3)或(4)项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，超氧化物歧化酶为在活性中心包含铜和锌的超氧化物歧化酶；
(6)如上述(2)至(5)项中任一项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其中，n为2～10的整数；
(7)如上述(1)至(6)项中任一项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其中，m为1～12的整数；
(8)如上述(1)至(7)项中任一项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，进一步含有稳定剂；
(9)如上述(8)项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，稳定剂为糖；
(10)如上述(9)项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，糖为蔗糖；和
(11)如上述(1)项所述的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂，其特征在于，蔗糖为经活性炭处理的蔗糖。
发明的效果
根据本发明，提供一种含有PC-SOD作为有效成分的急性呼吸窘迫综合征治疗剂，其对于迄今为止类固醇剂或西维来司他无效的肺和其他器官的水肿、组织损伤、炎症有效，能够为针对ARDS和VILI的治疗赋予希望。
附图说明
图1是示出试验例1的结果(A和B：存活率)的图。
图2是示出试验例2的结果(A～D)的图。
图3是示出试验例3的结果(A～C)的图。
图4.1是示出试验例4的结果(A、B)的图。
图4.2是示出试验例4的结果(C～E)的图。
图5.1是示出试验例5的结果(A～D)的图。
图5.2是示出试验例5的结果(E)的图。
图6是示出试验例6的结果(A～D)的图。
图7.1是示出试验例7的结果(A和B)的图。
图7.2是示出试验例7的结果(C和D)的图。
图7.3是示出试验例7的结果(E和F)的图。
图8是示出试验例8的结果(A～D)的图。
图9是示出试验例9的结果(A和B)的图。
图10是示出试验例10的结果(A和B)的图。
具体实施方式
在本发明提供的用于急性呼吸窘迫综合征的治疗剂中的卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)中，“卵磷脂”是指表示磷脂酰胆碱的通常的卵磷脂，“溶血卵磷脂”是指结合在卵磷脂的甘油的2位上的1分子脂肪酸脱去、在2位碳原子上结合有羟基的化合物。
本发明中使用的PC-SOD通常可以通过使在溶血卵磷脂的2位羟基上结合有化学交联剂的卵磷脂衍生物在SOD上结合1个以上而得到。该PC-SOD可以由下式(I)表示：
SOD’(Q-B)m (I)
(式中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示在甘油的2位上具有羟基的溶血卵磷脂中的、除去了该羟基的氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均结合数，表示1以上的整数)。
此处使用的SOD’只要能够发挥分解生物体内的活性氧(O2 -)这样的其本来的功能，对其来源就没有特别限定，可以广泛使用来自各种动植物或微生物的SOD残基。但是，在考虑作为药品的用途的情况下，优选尽可能地减小在生物体内的抗原性。因此，作为所使用的SOD’，优选根据本发明的急性呼吸窘迫综合征治疗剂的给药对象，适宜地选择适当的SOD残基。
例如，因为要以现实的急性呼吸窘迫综合征患者为对象进行给药，所以为了尽可能减小给药产生的生物体内的抗原性，优选使用人源的SOD残基。因此，作为本发明的急性呼吸窘迫综合征治疗剂，考虑到抗原性，以使用人源的SOD为宜。
作为人源的SOD，特别优选使用人源的Cu/Zn SOD(在活性中心含有铜和锌的人源的SOD；下文中有时也简称为人Cu/Zn SOD)，因为其在细胞内的表达量多，并且已经确立了利用基因工程方法的生产技术，能够大量制备。
该人Cu/Zn SOD可以是任意的人Cu/Zn SOD，包括由人组织或培养细胞制造的天然的人Cu/Zn SOD；利用基因工程方法制造的人Cu/Zn SOD；具有与天然的人Cu/ZnSOD实质上相同的氨基酸序列的重组人Cu/Zn SOD；使这些人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的部分氨基酸缺失、插入、置换或者进行化学修饰或化学改造而得到的SOD等。
其中，优选天然的人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的第111位氨基酸(半胱氨酸：Cys)变成了S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸的人Cu/Zn SOD。该人Cu/Zn SOD的详细情况记载于例如日本特开平9-117279号公报中，可以按照该方法获得。
因此，日本特开平9-117279号公报中所记载的人Cu/Zn SOD的制备构成本说明书的一部分，本发明中使用的PC-SOD可以以这些人Cu/Zn SOD为材料而获得。
在本发明中使用的式(I)所表示的PC-SOD中，B所表示的“在甘油的2位上具有羟基的溶血卵磷脂中的、除去了该羟基的氢原子后的残基”具体由下式(II)表示：
-O-CH(CH2OR)[CH2OP(O)(O-)(OCH2CH2N+(CH3)3)] (II)
(式中，R为脂肪酸残基(酰基))。
作为R所表示的脂肪酸残基(酰基)，优选碳原子数为10～28的饱和或不饱和脂肪酸残基，更优选为肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十酰基、二十二酰基、其他碳原子数为14～22的饱和脂肪酸残基，特别优选作为具有16个碳原子的饱和脂肪酸残基的棕榈酰基。
另外，通式(I)中Q所表示的化学交联只要能够将SOD与卵磷脂交联而使其化学结合(共价结合)，就没有特别限定。作为这样的化学交联，特别优选残基：-C(O)-(CH2)n-C(O)-(式中，n表示2以上的整数)。该残基是除去了存在于式：HO-C(O)-(CH2)n-C(O)-OH所表示的直链状二羧酸、其酸酐、酯、卤化物等的两端的羟基(其中，在酸酐、酯、卤化物的情况下，为相当于存在于两端的羟基的部分)后的残基。
在通式(I)中Q为上述的直链状的二羧酸残基的情况下，Q的一端通过酯键与来自上述式(II)的溶血卵磷脂残基的羟基的氧结合。并且，形成了酯键的Q的另一端通过酰胺键等与SOD的氨基直接结合。
需要说明的是，上述化学交联残基中，n为2以上的整数，优选为2～10的整数。
另外，式(I)中，m表示溶血卵磷脂相对于1分子SOD的平均结合数。因此，m为1以上的整数，优选为1～12，特别优选为4。
本发明中使用的PC-SOD的制造方法、即卵磷脂衍生物与SOD(优选人Cu/ZnSOD)的结合方法可以通过例如日本特开平9-117279号公报中记载的方法来进行。
若示意性地示出该优选的PC-SOD的化学结构，则特别优选以下的PC-SOD。
【化1】
Figure BDA0001643448740000081
(m为结合的卵磷脂衍生物数)
即，其为在以E.coli(大肠杆菌)为宿主通过基因重组制造的人Cu/Zn SOD的游离氨基上共价结合有平均4分子的卵磷脂衍生物的PC-SOD。
本发明的急性呼吸窘迫综合征治疗剂中使用的PC-SOD优选精制到可以作为药物使用的程度并且实质上不含有作为药物所不允许混入的物质。例如，PC-SOD优选使用精制到具有2,500U/mg以上的SOD比活性的PC-SOD，更优选精制到具有3,000U/mg以上的SOD比活性的PC-SOD。
需要说明的是，本发明中1U(单位)表示如下的PC-SOD的酶量：在pH7.8/30℃的条件下，使用NBT(硝基四氮唑蓝)基于J.Biol.Chem.,vol.244,No.22 6049-6055(1969)中记载的方法进行测定，将NBT的还原速度抑制50％时的PC-SOD的酶量。
本发明所提供的急性呼吸窘迫综合征的治疗剂是以这样制备的PC-SOD作为有效成分的急性呼吸窘迫综合征治疗剂，优选在含有PC-SOD的同时含有稳定剂。作为这样的稳定剂，例如可以举出糖成分。作为糖成分，只要是医药上可使用的糖成分就没有特别限定，其中优选蔗糖。因此，本发明所提供的最优选的急性呼吸窘迫综合征治疗剂是在含有PC-SOD的同时含有蔗糖的组合物。作为蔗糖，优选精制到可以作为药品使用的程度的蔗糖，特别优选使用经活性炭处理的蔗糖。通过与PC-SOD一起使用该蔗糖，能够防止长期保存造成的PC-SOD的活性降低，能够制备出稳定性高、即使在进行冷冻干燥的情况下其性状也特别良好的组合物。
本发明的急性呼吸窘迫综合征治疗剂中的PC-SOD与蔗糖的混配比例可以根据给药量、制剂的形态等适当决定，没有特别限定。但是，以PC-SOD与蔗糖的重量比计，优选处于0.1/100～80/100左右的范围内，更优选0.4/100～60/100左右。
在本发明的急性呼吸窘迫综合征治疗剂中，只要不对PC-SOD的活性产生影响、并且不对制剂的效果产生影响，则可以添加其他药物活性成分、惯用的制剂成分，例如赋形剂、粘结剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、舒缓剂等。
本发明所提供的急性呼吸窘迫综合征治疗剂的制备可以使用PC-SOD和蔗糖，通过制剂学上公知惯用的方法来进行。需要说明的是，本发明的制剂组合物中使用的PC-SOD优选为溶液状、冷冻状或冷冻干燥状的形态。
作为其方式之一，本发明所提供的急性呼吸窘迫综合征治疗剂可以优选以注射剂的形态给药。作为注射剂，优选为溶液、悬浊液、乳浊液、用时溶解型固态制剂等形态，这些制剂可以按照日本药典的制剂总则中记载的方法来制备。
另外，作为另一方式，本发明所提供的急性呼吸窘迫综合征治疗剂可以优选以吸入剂的形态给药。
该吸入剂是指用于使之到达气管、支气管、肺等的药物组合物，优选为滴鼻剂或者适于经鼻或经肺给药的组合物，特别优选为适于经肺给药的组合物。
作为吸入剂，可以使用上述PC-SOD作为有效成分，以粉末、溶液或悬浊液的形态来制造。
在以粉末的形态制造吸入剂的情况下，作为有效成分的上述PC-SOD可以直接制造，或者可以通过加入赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、矫味/矫臭剂等添加剂并微细化来制造。
另外，在以溶液或悬浊剂的形态制造吸入剂的情况下，例如，可以通过使PC-SOD溶解或悬浮于水或者水与辅助溶剂(例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇之类的醇系辅助溶剂)的混合物中来制造。这样的溶液或悬浊液可以进一步含有防腐剂、增溶剂、缓冲剂、等渗剂、吸收促进剂、增稠剂等。
如上制造的吸入剂可使用吸入剂的领域中常用的手段(例如玻璃吸管、移液管、插管或喷雾机(atomizer)、雾化器(Nebulizer)等喷雾器)形成雾状，直接给药到鼻腔内或口腔内、或者气管、支气管、肺等。在使用喷雾器的情况下，可以作为与适当的喷射剂(例如，二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷之类的氯氟烃；或者二氧化碳等气体等)一起制成加压袋的形式的气溶胶进行喷雾，或者可以使用雾化器进行给药。
本发明的急性呼吸窘迫综合征治疗剂中的有效成分PC-SOD的量和制剂的给药量根据制剂的制备方法、剂型、对象疾病的程度、患者的年龄、体重而异，不能一概限定，例如作为临床量可例示出成人每人每天5～500mg(1.5～150万U)、优选40～200mg(12～60万U)。另外，对于给药次数也不能一概限定，也可以进行1天1次或1天多次的给药。
实施例
以下，通过代入实施例而对本发明人具体研究的试验例进行说明来更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些记载。
<材料和方法>
LPS(脂多糖：lipopolysaccharide)来自大肠杆菌，由Sigma公司(St Louis、MO)购入。
Diff-Quik由Sysmex公司(神户)购入。
DRI-CHEM试片(用于BUN鉴定)由富士胶片公司购入。
L-012(发光探针)、LabAssay肌酸酐定量试剂盒、伊文思蓝由和光纯药工业公司购入。
Novo-Heparin(5000单位)由持田制药公司购入。
戊巴比妥由东京化成公司购入。
ICR小鼠(6-7周龄)由Charles River公司购入。
<盲肠结扎穿孔术：CLP术：Cecal Ligation and Puncture>
用戊巴比妥(10mg/kg、腹腔内)麻醉小鼠，为了使盲肠露出而较小地切开腹部正中。之后，用2cm左右的丝线将盲肠结扎，用18G针(TERUMO公司制造)穿刺两次后关腹。
Sham(假手术组)除了盲肠结扎和穿刺外进行同样的操作。
关于存活率，每12小时观察一次，关于CLP诱发的多器官衰竭，CLP处理后每8小时观察一次。
<小鼠的MV(机械通气机)术>
为了诱发机械通气机诱发的肺损伤(VILI)，使用小动物机械通气机。用戊巴比妥(10mg/kg、腹腔内)麻醉小鼠，进行支气管切开，将8mm金属管插入气管中。小鼠以机械方式、一次通气量17.5mL/kg、0cmH2O呼气末正压、150次呼吸/分钟的速度进行通气。
通气机总弹性阻力利用SNAP Shot技术每隔30分钟进行测定，直至120分钟为止。
数据使用FlexiVent软件(版本5.3SCIREQ)进行分析。
<利用脂多糖(LPS)、PC-SOD和其他药物对小鼠进行处理>
用异氟醚麻醉小鼠，使用微量移液管(P200)将1mg/kg LPS(0.9％NaCl中)一次给药到气管内。关于PC-SOD或地塞米松，在异氟醚麻醉下使用26G针静脉内给药3KU/kg或15KU/kg(1mg/kg或5mg/kg)的PC-SOD(0.45％NaCl中)、或者20μg/小鼠或200μg/小鼠的地塞米松(0.9％NaCl中)。关于西维来司他，使用21G针腹腔内给药10mg/kg或100mg/kg的西维来司他(0.9％NaCl中)。
<药物给药时间>
关于CLP、LPS、MV后的药物初次给药时间，PC-SOD和地塞米松在即将手术前实施，西维来司他在手术30分钟前实施。
<多器官衰竭和全身性炎症的评价>
为了定量地调查器官的通透性，在小鼠处死2小时前静脉内给药伊文思蓝(EBD)(30mg/kg)。组织(肺、肝脏和肾脏)的样品切成小片，与甲醛溶液一同在60℃温育24小时。为了获得上清，将试样离心分离，对于该试样，利用620nm的吸光度测定EBD的量。
为了确定肺的湿润/干燥重量比，首先测定肺的湿润量。之后，将肺在60℃干燥一晚，再次测定干燥重量。
血液中的BUN的量和肌酸酐按照操作规程分别使用DRI-CHEM试片或LabAssay肌酸酐定量试剂盒进行测定。血浆中的炎性细胞因子的量按照操作规程利用Elisa试剂盒进行测定。
<支气管肺泡灌洗液(BALF)的制备>
向气管中插入插管，利用50U/mL的肝素(无菌的0.9％NaCl中)1mL清洗2次，由此采集BALF。从各小鼠通常采集约1.8mL的BALF。BALF中的蛋白质的量利用Bradford法进行测定。炎性细胞因子的量如上利用Elisa试剂盒进行测定。
<利用活体成像(in vivo imaging)分析进行活性氧的测定>
小鼠的活性氧(ROS)的测定是对活体成像分析进行若干变更而实施的。
使用具有装备了电子倍增型CCD相机的腔室的摄像系统(Lumazone、活体成像系统、SHOSHIN EM、冈崎、日本)。对于小鼠，向静脉内给药75mg/kg的发光探针L-012(生理盐水中)。
在CLP模型的情况下，在L-012注射2分钟后使其安乐死，进行腹部正中切开并成像(5分钟间隔)。
在LPS和MV模型的情况下，在L-012注射5分钟后使其安乐死，迅速对肺进行解剖并成像(5分钟间隔)。
数据利用SlideBook6软件(Intelligent Imaging Innovation公司，丹佛，CO)进行分析。
<病理组织学分析>
组织样品用10％福尔马林中性缓冲液固定24小时，接着在切断成4μm厚的切片前包埋于石蜡中。将切片首先用迈耶(Mayer)氏苏木精染色，接着用1％伊红醇溶液染色(HE染色)。样品用屈大麻酚(Malinol)(封片剂)封片，使用NanoZoomer-XR数字切片扫描仪(Hamamatsu Photonics公司)进行扫描。
所有的扫描图像利用NDP-view2软件(Hamamatsu Photonics公司)和ImageJ软件进行分析。
参照附图所示的结果，将由上述试验得到的结果记载如下。
试验1：PC-SOD对实施了盲肠结扎穿孔术(CLP术)的小鼠的存活率的效果的研究
对雄性ICR小鼠进行CLP术，给药PC-SOD(kU/kg)或溶剂(vehicle)。
将其结果示于图1。
图中所示的(A)是在即将CLP术操作前和CLP操作后12、24、48小时后给药的情况下的结果。
图中所示的(B)是在CLP操作后1、12、24、48小时后给药的情况下的结果。
由该两结果可知，PC-SOD的给药(即将CLP操作前、CLP操作后1、24、48小时后)以用量依赖的方式改善了存活率(结果A)。
另外，PC-SOD给药(CLP操作后1、24、48小时后)也改善了存活率(结果B)。
试验2：PC-SOD和其他药物对CLP诱发的多器官衰竭的影响的研究
对雄性ICR小鼠实施CLP操作或Sham操作。
各药物的给药在CLP操作或Sham操作前进行1次，PC-SOD(kU/kg)和地塞米松(μg/小鼠)进行静脉内给药。西维来司他(mg/kg)进行腹腔内给药。EBD(伊文思蓝色素)(30mg/kg)在CLP操作6小时后进行静脉给药，2小时后从肾脏、肝脏中提取，进行测定。
另外，在CLP操作8小时后，制备血浆样品，测定BUN和肌酸酐量。
将这些结果示于图2。
图中(A)示出了静脉内给药PC-SOD的结果，PC-SOD的给药抑制了CLP导致的血管通透性的升高(肾脏、肝脏)。
图中(B)示出了静脉内给药PC-SOD的结果，PC-SOD的给药抑制了CLP导致的BUN(血尿素氮)和肌酸酐(肾功能的指标)的升高。
图中(C、D)示出了给药地塞米松以及西维来司他的结果，由图中所示的结果可知，目前临床使用的类固醇剂(地塞米松：Dex)、西维来司他(Siv)给药未抑制CLP导致的BUN和肌酸酐的升高。
根据以上结果，能够充分理解与类固醇剂(地塞米松)、西维来司他不同的本发明的PC-SOD的效果的特异性。
试验3：PC-SOD和其他药物对CLP诱发的全身性炎症的效果的研究
对雄性ICR小鼠实施CLP操作或Sham操作。
各药物的给药在CLP操作或Sham操作前进行1次，PC-SOD(kU/kg)和地塞米松(μg/小鼠)进行静脉内给药。西维来司他(mg/kg)进行腹腔内给药。EBD(伊文思蓝色素)(30mg/kg)在CLP操作8小时后进行静脉给药。制备血浆样品，测定血浆中的炎性细胞因子量。
将这些结果示于图3。
图中(A)示出了静脉内给药PC-SOD的结果，PC-SOD的给药抑制了CLP导致的炎性细胞因子TNF-α和IL-6的升高。
与此相对，图中(B)和(C)示出了给药地塞米松(Dex)和西维来司他(Siv)的结果，它们的给药无法抑制TNF-α和IL-6的升高。
根据以上结果，也能够充分理解与类固醇剂(地塞米松)、西维来司他不同的本发明的PC-SOD的效果的特异性。
试验4：PC-SOD对脂多糖(LPS)诱发的肺损伤的效果的研究
对雄性ICR小鼠的气管内进行1次LPS(1mg/kg)给药或溶剂给药(对照)。
PC-SOD(kU/kg)或溶剂在即将给药脂多糖(LPS)前进行一次性静脉内给药。ESD(伊文思蓝色素)(30mg/kg)在CLP操作6小时后进行静脉内注射，2小时后从肺、肝脏提取，测定其量(试验A)。
在LPS给药24小时后制备肺组织的切片，进行组织病理学检查(HE染色)(试验B)。利用ImageJ软件确定病变区域(试验C)。在LPS给药48小时后制备BALF，测定蛋白质(试验D)和炎性细胞因子(试验E)的量。
将这些结果示于图4.1和图4.2。需要说明的是，图中(A)～(E)分别示出试验A～E的结果。
由图中(A)所示的结果可知，PC-SOD给药抑制了脂多糖(LPS)导致的血管通透性的升高(肺、肝脏)。
由图中(B)所示的结果可知，PC-SOD给药抑制了脂多糖(LPS)导致的肺泡出血、白细胞浸润、肺间质水肿。
另外，由图中(C)的结果可知，PC-SOD给药抑制了脂多糖(LPS)导致的肺损伤部位。
此外，如图中(D)所示，PC-SOD给药抑制了脂多糖(LPS)导致的BALF(支气管肺泡灌洗液)内的蛋白的升高(该升高成为肺损伤和水肿的指标)，由图中(E)的结果可知，PC-SOD抑制了脂多糖(LPS)导致的BALF(支气管肺泡灌洗液)内的TNF-α和IL-1β、IL-6(炎性细胞因子)的升高。
试验5：PC-SOD对机械通气机(MV)诱发的肺损伤和肺力学的变化的效果
对雄性ICR小鼠进行MV(机械通气机)操作或不进行MV操作(对照)。
PC-SOD(15kU/kg)或溶剂在即将进行MV操作前进行一次性静脉内给药。同时静脉注射EBD(伊文思蓝色素)(30mg/kg)，MV操作2小时后从肺提取，进行测定(试验A)。
MV操作2小时后，测定肺的湿润/干燥重量比(试验B)。
在MV操作2小时后制备肺组织的切片，进行组织病理学检查(HE染色)(试验C)。
利用ImageJ软件确定病变区域(试验D)。
通气机总弹性阻力每隔30分钟进行测定，直至120分钟为止(试验E)。
将这些结果示于图5.1和图5.2。需要说明的是，图中(A)～(E)分别示出试验A～E的结果。
图中(A)所示的结果表明，PC-SOD给药抑制了MV导致的血管通透性的升高(肺)。
另外，由(B)所示的结果也表明，PC-SOD给药抑制了MV导致的肺水肿。
此外，由图中(C、D)所示的结果可知，PC-SOD给药抑制了MV导致的肺损伤，由(E)的结果可知，PC-SOD给药抑制了MV导致的肺弹性阻力的升高。
试验6：地塞米松和西维来司他对机械通气机(MV)诱发的肺损伤和肺力学的变化 的效果(比较研究)
与上述试验5同样地，对雄性ICR小鼠进行MV操作或不进行MV操作(对照)。
地塞米松(Dex)(200μg/小鼠)或溶剂在即将进行MV操作前进行一次性静脉内给药。
西维来司他(Siv)(100mg/kg)或溶剂在即将进行MV操作前进行一次性腹腔内给药。
MV操作2小时后，测定肺的湿润/干燥重量比(试验A、C)。通气机总弹性阻力每隔30分钟进行测定，直至120分钟为止(试验B、D)。
将这些结果示于图6。需要说明的是，图中(A)～(D)分别示出试验A～D的结果。
由图中(A、C)所示的结果也可知，类固醇(地塞米松：Dex)或西维来司他(Siv)给药未抑制MV导致的肺水肿。
另外，由图中(B、D)所示的结果也可知，类固醇(地塞米松：Dex)或西维来司他(Siv)的给药也未抑制MV导致的肺弹性阻力的升高。
试验7：PC-SOD对生物体内的活性氧(ROS)量的效果的研究
如上进行CLP操作(试验A、B)、LPS给药(试验C、D)、MV操作(试验E、F)。如上所述，在CLP操作、LPS给药、MV操作前将PC-SOD(3kU/kg或15kU/kg)进行一次性静脉内给药。(75mg/kg)发光探针(L-012)分别在CLP操作4小时后、LPS给药6小时后、MV操作2小时后给药。小鼠的腹腔(试验A)或肺(试验C、E)使用活体成像系统Lumazone进行图像化。活性氧(ROS)的总强度利用Slide Book6软件来确定(试验B、D、F)。
将这些结果示于图7.1～图7.3。需要说明的是，图中(A)～(F)分别示出试验A～F的结果。
由图中(B)所示的试验B的结果可知，PC-SOD给药抑制了CLP操作中的腹腔的活性氧的升高。
另外，PC-SOD给药也抑制了脂多糖(LPS)导致的肺的活性氧的升高、以及机械通气机(MV)导致的肺的活性氧的升高。
这些结果也可得到图中(A)所示的小鼠腹腔内(试验A)、或者图中(C、E)所示的肺(试验C、E)中的利用活体成像系统Lumazone图像化的结果的支持。
试验8：地塞米松或西维来司他对生物体内的活性氧(ROS)量的效果(比较研究)
作为与试验7相对的比较试验，进行了地塞米松(Dex)和西维来司他(Siv)的效果的研究。
对雄性ICR小鼠进行CLP操作。在CLP操作前将地塞米松(200μg/小鼠)进行1次静脉内给药(试验A、C)。另外，西维来司他(100mg/kg)进行腹腔内给药(试验B、D)。(75mg/kg)发光探针(L-012)分别在CLP操作4小时后给药。小鼠的腹腔利用活体成像系统Lumazone进行图像化(试验A、B)。ROS的总强度利用SlideBook6软件来确定(试验C、D)。
将这些结果示于图8。需要说明的是，图中(A)～(D)分别示出试验A～D的结果。
由图中(C、D)所示的结果也可知，类固醇(地塞米松)或西维来司他给药未抑制肠管穿刺术(CLP)导致的活性氧的升高。
这些结果也可由图中(A、B)所示的小鼠腹腔的利用活体成像系统Lumazone进行的图像化获知。
由以上结果来判断，类固醇(地塞米松)或西维来司他无法抑制ARDS中的活性氧的升高，但本发明的PC-SOD显著抑制了ARDS中的活性氧的升高，能够充分理解本申请发明的特异性。
试验9：热失活PC-SOD对CLP诱发的肾功能障碍和全身性炎症的效果的研究
为了确认本发明的PC-SOD的效果，对因热失活的PC-SOD的效果进行了研究。
为了使PC-SOD溶液失活，在100℃加热60分钟。
对雄性ICR小鼠进行CLP操作或Sham操作。在CLP操作前将热失活PC-SOD(kU/kg；热失活前的kU)进行1次静脉内给药。在CLP操作8小时后，制备血浆样品，测定BUN和肌酸酐量(试验A)以及炎性细胞因子量(试验B)。
将其结果示于图9。
由图中的作为(A)和(B)所示出的结果也可知，施加热而失活的PC-SOD(Heat-PC)未抑制CLP导致的BUN和肌酸酐、TNF-α和IL-6的升高。
试验10：NAC(N-乙酰半胱氨酸)或非修饰SOD对CLP诱发的肾功能障碍和全身性炎 症的效果的研究
与试验例9同样，为了确认本发明的PC-SOD的效果，对NAC(N-乙酰半胱氨酸或非修饰SOD的效果进行了研究。
对雄性ICR小鼠进行CLP操作或Sham操作。在CLP操作前进行1次NAC(mg/kg)的腹腔内给药、或非修饰SOD(kU/kg)的静脉内给药。在CLP操作8小时后，制备血浆样品，测定BUN和肌酸酐量(试验A)以及炎性细胞因子量(试验B)。
将其结果示于图10。
由图中的作为(A)和(B)所示出的结果也可知，NAC或非修饰SOD未抑制CLP导致的BUN和肌酸酐、TNF-α和IL-6的升高。
由以上的试验例9和10的结果来判断，可以理解本发明的PC-SOD对CLP诱发的肾功能障碍和全身性炎症具有特异性这一点。
由以上的各试验例的结果暗示，本发明的PC-SOD对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者是有益的。
目前还没有明确改善ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的治疗药。因此，作为救命治疗使用了机械通气机(MV：mechanical ventilation)，但机械通气机的一次通气量高，会引起机械通气机诱发的肺损伤(VILI)，因此ARDS的死亡率升高。
另外，作为活性氧(ROS)，例如超氧化物阴离子成为ARDS或VILI发病的主要原因。SOD(超氧化物歧化酶)是催化超氧化物阴离子的歧化的酶，但由于组织亲和性低、血浆(plasma)中的稳定性低，因此无法如所期待那样得到SOD的临床效果。
由上述所示的各试验例可知，本发明所提供的PC-SOD对小鼠中的盲肠结扎穿孔术(CLP：cecal ligation and puncture：腹膜炎模型)、脂多糖(LPS：lipopolysaccharide)给药、或者肺中的MV诱发的组织损伤(机械通气机诱发的组织损伤)、水肿、炎症极其有效。
另外，PC-SOD的静脉内给药在进行了CLP术的小鼠中可提高存活率、减小血管通透性，与地塞米松或西维来司他不同，抑制了由CLP诱发的肾脏及全身性的炎症。
特别是，通过脂多糖(LPS)给药诱发了肺中的血管通透性、组织损伤和炎症，而这些所诱发的症状通过给药PC-SOD全部得到抑制。
此外，由MV所诱发的肺中的血管通透性、水肿、组织损伤以及机械变化通过PC-SOD全部得到抑制，但地塞米松、西维来司他并未抑制。
另外，在由CLP操作和LPS给药以及MV所带来的ROS(活性氧)的活体成像分析中，ROS(活性氧)的水平升高，该升高通过PC-SOD的给药得到抑制，但地塞米松、西维来司他并未抑制。
这些结果暗示，PC-SOD的静脉内给药对ARDS患者是有益的。
制剂例1：静脉注射剂
将1％(w/w)PC-SOD、10％(w/w)蔗糖、0.05％(w/w)苯扎氯铵溶解于5％木糖醇水溶液中后，冷冻干燥。向所得到的冷冻干燥剂中加入另外填充在小瓶中的0.5％羧甲基纤维素或注射用水，由此得到静脉注射用剂。
实施例2：吸入剂
吸入用液剂(1)
将1％(w/w)PC-SOD、10％(w/w)蔗糖、0.05％(w/w)苯扎氯铵溶解于5％木糖醇水溶液中，制备吸入用液剂。
吸入用液剂(2)
用1％(w/w)PC-SOD、10％(w/w)蔗糖、0.05％(w/w)苯扎氯铵、10％(w/w)聚乙二醇、20％(w/w)丙二醇、余量的纯净水制备吸入用液剂。
吸入用散剂
用5％(w/w)PC-SOD、余量的蔗糖(微细粉末状)制备吸入用散剂。
工业实用性
如上所述，本发明提供的急性呼吸窘迫综合征的改善剂以特异性的PC-SOD作为有效成分，其与细胞膜等的亲和性优于现有的SOD，清除病变部位的超氧化物阴离子的能力高。
因此，根据本发明，提供一种含有PC-SOD作为有效成分的急性呼吸窘迫综合征治疗剂，其对于迄今为止类固醇剂或西维来司他无效的肺和其他器官的水肿、组织损伤、炎症有效，能够为针对ARDS和VILI的治疗赋予希望，医疗价值很高。

Claims (5)

1.下述通式(I)所表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分在制备急性呼吸窘迫综合征的治疗剂中的应用，
SOD’(Q-B)m(I)
式中，SOD’表示在活性中心包含铜和锌的人超氧化物歧化酶的氨基酸序列中的第111位的氨基酸变成了S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸的超氧化物歧化酶修饰体的残基，Q表示化学交联，为-C(O)-(CH2)n-C(O)-，式中n表示2～10的整数，B表示在甘油的2位上具有羟基的溶血卵磷脂中的、除去了该羟基的氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均结合数，表示4的整数。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，进一步含有稳定剂。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，稳定剂为糖。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，糖为蔗糖。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，蔗糖为经活性炭处理的蔗糖。
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