CN102238958A - 含有修饰型超氧化物歧化酶的吸入剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种特别地用于治疗特发性(急性)或慢性间质性肺炎的吸入剂,其含有有效发挥超氧化物歧化酶(SOD)作用的卵磷脂化超氧化物歧化酶(以下记作PC-SOD)作为有效成分,该吸入剂的特征在于,其以下述通式(I):SOD’(Q-B)m (I)(式中,SOD’表示超氧化物歧化酶的残基;Q表示化学桥联;B表示在甘油的2位具有羟基的溶血卵磷脂的、除去了所述羟基的氢原子后的残基;m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均键合数,表示1以上的整数)表示的PC-SOD作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及含有超氧化物歧化酶的吸入剂,详细地说,本发明涉及含有卵磷脂化超氧化物歧化酶(以下有时简记为PC-SOD)作为有效成分的、特别用于治疗间质性肺炎等肺疾病的吸入剂。
背景技术
超氧化物歧化酶(以下有时简记为SOD)是1965年由Huber等人从牛的血液中作为抗炎蛋白提取出的生理活性蛋白质,已明确其可以特异性地清除作为活性氧之一的过氧化物阴离子(O2 -)。在生物体内,活性氧主要从嗜中性白细胞、巨噬细胞等吞噬细胞中释放出来用于杀菌,而且通常相对于过量的活性氧,存在以SOD为首的各种抗氧化物质,从而防御活性氧对正常细胞造成的伤害。
但是,如果活性氧超过SOD等抗氧化物质所产生的抗氧化能力而过量存在的话,则在其附近存在的物质(特别是细胞膜)会受到活性氧的攻击,出现各种病态。事实上,活性氧被证明其具有强有力的组织损伤性以来,人们已经解明活性氧是炎症、过敏、缺血再灌流所致的组织损伤;抗癌剂所致的肺纤维症;等多种病态的发生-恶化因子。
在这种状况下,人们发现了特异性地清除活性氧的SOD,并对其临床应用的可能性广泛进行了研究。本发明人等也对SOD的临床适用性做了深入研究,在研究过程中认识到,为了提高SOD的临床效果,重要的是,抑制SOD从肾脏排泄以维持其在血中的浓度、以及提高其与细胞膜的亲和性从而将存在于细胞膜上的过剩的活性氧清除,并且,本发明人研究了各种修饰型SOD,提出了卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)(专利文献1、专利文献9)。
该PC-SOD是利用基因重组技术制备Cu/Zn-人超氧化物歧化酶(SOD)后使每1分子SOD(二聚体)上化学键合平均4分子的卵磷脂衍生物(磷脂酰胆碱衍生物:PC)而得到的卵磷脂化SOD。PC-SOD对细胞膜具有高亲和性,在病变部位确认到针对作为发病因子的缺血-再灌流障碍、蒽环系抗癌剂所诱发的心肌症等活性氧参与的疾病具有较高治疗效果,已经提出了以该PC-SOD作为有效成分的急性心力衰竭治疗剂(专利文献2)、抗病毒剂(专利文献3)、狼疮性肾炎治疗剂(专利文献4)、伴随脑血管障碍的功能障碍改善剂(专利文献5)、抗纤维化剂(专利文献6)或抗过敏疾病处置剂(专利文献7)、烫伤治疗剂(专利文献8)等各种方案。
另外,肺炎是病原体侵入肺泡区域发生增殖并引起生物体反应的感染症,另一方面,间质性肺炎是以肺泡壁为主要病变部位(以肥厚、细胞浸润、纤维化为主要特征)并且延长炎症-纤维化的疾病。该间质性肺炎分为原因已明的间质性肺炎和原因未明的间质性肺炎,是一种难治愈的疾病,该疾病由炎症导致细胞、胶原蛋白等增加,肺泡壁增厚,氧的摄取量减小,从而陷入气促憋闷的状态(呼吸困难)。
间质性肺炎中也有暂时性的间质性肺炎,但大多数情况下肺硬化慢慢地发展,进而不可逆性恶化,肺变硬,发展为不能维持呼吸的肺纤维化症。
在该间质性肺炎中,特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pueumonias:IIP)并不是一种疾病,而是原因不明的间质性肺炎的总称,该病名与美国的特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis:IPF)基本上为同义词。在日本,特发性间质性肺炎是1981年由间质性肺疾病调查研究班推荐使用的病名,其症状大多缓慢发展,但有时产生急性恶化,无论哪种情况均为预后不良,大多濒临死亡。
现在,在日本,作为临床病理学上的疾病单元,特发性间质性肺炎被分类为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎等。
特发性间质性肺炎的原因尚不明,据推测,肺的纤维化除多种基因背景以外,还与炎症、免疫相关。
近年来,已知间质性肺炎作为抗癌剂的副作用而发病,特别是作为吉非替尼(Gefitinib)的严重副作用,间质性肺炎成为了问题。
不管怎样,过氧化物阴离子等活性氧、铁络合物均参与伴随间质性肺炎发病的细胞毒性作用的诱导或过敏反应的诱发,因此可以认为,通过利用SOD等清除这些活性氧,抑制这些诱导,其结果能够对间质性肺炎进行治疗。
于是,本发明人立足于上述想法,使用在先提出的细胞亲和性高的卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD),研究了针对间质性肺炎患者、以及特发性间质性肺炎患者治疗的效果,结果确认到,该PC-SOD发挥了极为有效的治疗效果。
但是,其效果尚不充分,还需要进一步的改良。
在这种现状下,本发明人进一步进行了研究并确认到,向肺组织直接给予PC-SOD的经呼吸道给药或喷雾给药能够以高浓度维持肺组织中的PC-SOD浓度,对间质性肺炎极其有效,以至完成了本发明。
迄今为止,将PC-SOD本身直接对肺组织经呼吸道给药来治疗间质性肺炎、特别是特发性间质性肺炎的想法尚未具体地存在。在这点上本发明可以说是极为独特的。
专利文献1:日本特开平9-117279号公报
专利文献2:日本特开平9-52843号公报
专利文献3:日本特开平9-59178号公报
专利文献4:日本特开平9-110717号公报
专利文献5:日本特开平10-338645号公报
专利文献6:日本特开2001-2585号公报
专利文献7:日本特开2001-151695号公报
专利文献8:日本特开2006-169128号公报
专利文献9:日本特开2001-64199号公报
发明内容
因此,本发明鉴于上述现状,其课题在于提供一种以PC-SOD作为有效成分的用于间质性肺炎的吸入剂,特别是提供一种用于治疗特发性(急性)或慢性间质性肺炎的吸入剂。
用于解决所述课题的本发明的基本方式为一种吸入剂,其特征在于,其以下述通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分,
SOD’(Q-B)m (I)
(式中,SOD’表示超氧化物歧化酶的残基;Q表示化学桥联;B表示在甘油的2位具有羟基的溶血卵磷脂的、除去了所述羟基的氢原子后的残基;m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均键合数,表示1以上的整数)。
更优选的吸入剂的特征在于,在本发明使用的式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶中,Q为-C(O)-(CH2)n-C(O)-(式中,n表示2以上的整数)。
进一步具体地说,本发明涉及一种吸入剂,其特征在于,SOD’是人超氧化物歧化酶的残基,具体地说,SOD’是人超氧化物歧化酶的氨基酸序列中的第111位的氨基酸变为S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸后的超氧化物歧化酶修饰体的残基。
最具体地说,本发明涉及一种吸入剂,其特征在于,超氧化物歧化酶为在活性中心含有铜和锌的超氧化物歧化酶。
进而,本发明涉及含有卵磷脂化超氧化物歧化酶的同时含有其稳定化剂的吸入剂,其中含有糖成分、特别是蔗糖作为稳定化剂。
最具体地说,本发明涉及一种吸入剂,其特征在于,该吸入剂处于吸入用微粉制剂的形态、或者吸入用水溶液或悬浮液制剂的形态,并且,其是经呼吸道给药的吸入剂。
并且,本发明涉及一种吸入剂,其用于治疗或预防间质性肺炎,特别地,该吸入剂的特征在于,间质性肺炎是作为抗癌剂的副作用而出现的症状。
需要说明的是,本发明中的间质性肺炎包括特发性间质性肺炎,作为临床病理学上的疾病单元,还包括被分类为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎等的疾病。
本发明中,作为间质性肺炎的发病,例如通过施用药剂或其代谢物来诱导细胞毒性作用或诱发过敏反应,由于过氧化物阴离子等活性氧、铁络合物参与了该诱发,所以通过利用SOD等清除这些活性氧来有效抑制这些诱导,其结果可对间质性肺炎进行有效治疗。并且,本发明的吸入剂也可以用作作为抗癌剂的副作用之一的间质性肺炎的有效治疗剂。
迄今,有效的间质性肺炎治疗剂尚不存在,在这种状况下,可以用特异性的PC-SOD进行给药,特别是通过经呼吸道给药可以以高浓度将PC-SOD给药至肺组织,具有治疗效果极高的优点。
并且,与现有的SOD相比较,本发明使用的PC-SOD与细胞膜的亲和性优异,清除局部病变部位的过氧化物阴离子的能力高。而且,由于同时含有糖成分、特别是蔗糖作为稳定化剂,PC-SOD本身的稳定性变得优异,可以使半衰期短的SOD的效果持续发挥,从而能够有效对间质性肺炎进行治疗,在这点上是特别优异的。
附图说明
图1是表示实施例2中的肺泡清洗液中的总细胞数的图。
图2是表示实施例2中的肺泡巨噬细胞的结果的图。
图3是表示实施例2中的淋巴细胞的结果的图。
图4是表示实施例2中的嗜中性白细胞的结果的图。
图5是表示实施例3中的肺组织中的羟基脯氨酸量的结果的图。
图6是表示实施例4中的肺泡清洗液中的总细胞数的图。
图7是表示实施例4中的肺泡巨噬细胞的结果的图。
图8是表示实施例4中的淋巴细胞的结果的图。
图9是表示实施例4中的嗜中性白细胞的结果的图。
具体实施方式
在用于本发明所提供的间质性肺炎治疗剂的卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)中,“卵磷脂”是指表示磷脂酰胆碱的通常的卵磷脂,“溶血卵磷脂”是指键合在卵磷脂的甘油的2位上的1分子脂肪酸脱落,在2位碳原子上键合有羟基的化合物。
通常,使化学桥联剂键合在溶血卵磷脂的2位羟基上,得到卵磷脂衍生物,使1个以上该卵磷脂衍生物与SOD结合,从而能够得到本发明中作为有效成分使用的PC-SOD。该PC-SOD可以用下式(I)表示:
SOD’(Q-B)m (I)
(式中,SOD’表示超氧化物歧化酶的残基;Q表示化学桥联;B表示在甘油的2位具有羟基的溶血卵磷脂的、除去了所述羟基的氢原子后的残基;m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均键合数,表示1以上的整数)。
在此使用的SOD’只要能够发挥分解生物体内的活性氧(O2 -)这样的其本来的功能,对其来源就没有特别限定,可以广泛使用来自各种动植物或微生物的SOD残基。但是,当考虑到作为药品的用途时,优选尽可能地减小SOD残基在生物体内的抗原性。因而,作为所使用的SOD’,优选根据本发明的间质性肺炎治疗剂的给药对象,适宜地选择适当的SOD残基。
例如,因为要以现实的间质性肺炎患者为对象进行给药,所以为了尽可能减小给药产生的生物体内的抗原性,优选使用人源的SOD残基。因此,作为本发明的间质性肺炎治疗用的SOD,考虑到抗原性,以使用人源的SOD为宜。
作为人源的SOD,特别优选使用人源的Cu/Zn SOD(在活性中心含有铜和锌的人源的SOD;以下有时也简称为人Cu/Zn SOD),这是因为该SOD在细胞内的表达量多,并且已经确立了利用基因工程手段的生产技术,能够大量制备。
所述人Cu/Zn SOD可以是任意的人Cu/Zn SOD,包括由人组织或培养细胞制造的天然的人Cu/Zn SOD;利用基因工程手段制造的人Cu/Zn SOD;具有与天然的人Cu/Zn SOD实质上相同的氨基酸序列的重组人Cu/Zn SOD;使这些人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的部分氨基酸缺失、插入、置换或发生了化学修饰或化学改造而得到的SOD等。
其中,优选天然的人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的第111位氨基酸(半胱氨酸:Cys)变为S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸后的人Cu/Zn SOD。这样的人Cu/Zn SOD详细记载于例如专利文献1(日本特开平9-117279号公报),可以按照该方法获得。
因而,记载于专利文献1(日本特开平9-117279号公报)的人Cu/Zn SOD的制备构成本说明书的一部分,本发明中使用的PC-SOD可以以这些人Cu/Zn SOD为材料而获得。
在本发明中使用的以式(I)表示的PC-SOD中,B表示的“在甘油的2位具有羟基的溶血卵磷脂的、除去了所述羟基的氢原子后的残基”具体表示下式(II):
-O-CH(CH2OR)[CH2OP(O)(O-)(OCH2CH2N+(CH3)3)](II)
(式中,R为脂肪酸残基(酰基))。
作为R所表示的脂肪酸残基(酰基),优选碳原子数为10~28的饱和或不饱和脂肪酸残基,更优选为肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十酰基、二十二酰基、其他碳原子数为14~22的饱和脂肪酸残基,特别优选作为具有16个碳原子的饱和脂肪酸残基的棕榈酰基。
并且,对通式(I)中Q所表示的化学桥联没有特别限定,只要能够使SOD和卵磷脂桥联而形成化学键(共价键)即可。作为这样的化学桥联,特别优选残基:-C(O)-(CH2)n-C(O)-(式中,n表示2以上的整数)。该残基是除去存在于式:HO-C(O)-(CH2)n-C(O)-OH所表示的直链状二羧酸或其酸酐、酯、卤化物等的两端的羟基(其中,对于酸酐、酯、卤化物的情况,为相当于存在于两端的羟基的部分)后的残基。
在通式(I)中,当Q为上述的直链状的二羧酸残基时,Q的一端通过酯键与来自上述式(II)的溶血卵磷脂残基的羟基的氧键合。并且,形成了酯键的Q的另一端通过酰胺键等与SOD的氨基直接键合。
需要说明的是,上述化学桥联残基中,n为2以上的整数,优选为2~10的整数。
并且,式(I)中,m表示溶血卵磷脂相对于1分子SOD的平均键合数。因而,m为1以上的整数,优选为1~12,特别优选为4。
本发明中使用的PC-SOD的制造方法、即卵磷脂衍生物与SOD(优选人Cu/ZnSOD)的键合方法可以通过例如专利文献1所记载的方法来进行。
示意性地表示其优选的PC-SOD的化学结构时,特别优选以下的PC-SOD。
(m为键合的卵磷脂衍生物数)
即,其为在以E.coli(大肠杆菌)为宿主通过基因重组制造的人Cu/Zn SOD的游离氨基上共价键合有平均4分子的卵磷脂衍生物的PC-SOD。
对于本发明提供的吸入剂(特别是用于间质性肺炎治疗的吸入剂)中所用的PC-SOD而言,优选精制到可以作为药物使用的程度并且实质上不含有作为药物不允许混入的物质。例如,PC-SOD优选使用精制到2,500U/mg(2.5kU/mg)以上的SOD比活性(specific SOD activity)后的产品,更优选使用精制到3,000U/mg(3.0kU/mg)以上的SOD比活性后的产品。
需要说明的是,本发明中1U(单元)表示如下的PC-SOD的酶量:在pH7.8/30℃的条件下使用NBT(硝基四氮唑蓝),基于J.Biol.Chem.,vol.244,No.226049-6055(1969)所记载的方法进行测定,将NBT的还原速度抑制50%所需的PC-SOD的酶量。
本发明所提供的吸入剂是以这样制备的PC-SOD作为有效成分的吸入剂。所述吸入剂意味着用于到达气管、支气管、肺等处的药物组合物,优选为点鼻剂或适于经鼻或经肺给药的组合物,特别是适于经肺给药的组合物。
本发明的吸入剂使用上述的PC-SOD作为有效成分,可以以粉末、溶液或悬浮液的形态进行制造。
在作为粉末制造吸入剂时,可以通过将作为有效成分的上述PC-SOD直接进行微细化处理,或添加赋形剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂、稳定化剂、矫味-矫臭剂等添加剂进行微细化处理来制造。
作为赋形剂,可举出例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇之类的糖类;玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、糊精或羧甲基淀粉之类的淀粉衍生物;结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙之类的纤维素衍生物;阿拉伯胶、右旋糖苷、支链淀粉;等有机系赋形剂;或轻质无水硅酸、合成硅酸铝或偏硅酸铝镁之类的硅酸衍生物;磷酸钙之类的磷酸盐;碳酸钙之类的碳酸盐;或硫酸钙之类的硫酸盐;等无机赋形剂。
作为滑润剂,可举出例如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁之类的硬脂酸金属盐;滑石;胶态二氧化硅;VEEGUM(硅酸镁铝)或硅蜡之类的蜡类;硼酸;己二酸;硫酸钠;硫酸盐;二醇;富马酸;苯甲酸钠;DL-亮氨酸;脂肪酸钠盐;月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁之类的月桂基硫酸盐;无水硅酸或硅酸水合物之类的硅酸类;或上述的淀粉衍生物。
作为粘合剂,可举出例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇、或与上述的赋形剂相同的化合物。
作为崩解剂,可举出例如与上述的赋形剂相同的化合物、或交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮之类的经化学修饰的淀粉-纤维素类。
作为稳定化剂,可举出例如甲基对羟基苯甲酸酯或丙基对羟基苯甲酸酯之类的对羟基苯甲酸酯类;氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇之类的醇类;苯扎氯铵;苯酚或甲酚之类的苯酚类;硫柳汞;脱氢乙酸;山梨酸等。
并且,作为矫味-矫臭剂,可举出通常使用的甜味剂、酸味剂或香料等。
对于本发明提供的吸入剂,在以溶液或悬浮剂的形态制造吸入剂时,例如可以通过将PC-SOD溶解或悬浮在水或水与辅助溶剂(例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇之类的醇系辅助溶剂)的混合物中来制造。这样的溶液或悬浮液可以进一步含有防腐剂、增溶剂、缓冲剂、等渗剂、吸收促进剂、增稠剂等。
作为防腐剂可举出苯扎氯铵,作为增溶剂可举出聚山梨醇酯或表面活性剂,作为等渗剂可举出氯化钠等。并且,悬浮液也可以进一步添加有悬浮化剂(例如微结晶纤维素、羧甲基纤维素钠)。
如上制造的吸入剂使用吸入剂领域中一般的手段(例如滴管、移液管、插管、或雾化器、吸入器等喷雾器)制成雾状,向鼻腔内或口腔内或向气管、支气管、肺等中直接给药。使用喷雾器时,将吸入剂与适当的喷射剂(例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷之类的氯氟碳、或二氧化碳等气体等)一起作为制成加压袋形式的气溶胶进行喷雾,或使用吸入器进行给药。
本发明的吸入剂优选在含有作为有效成分的PC-SOD的同时含有稳定化剂。作为这样的稳定化剂,可举出例如糖成分。作为糖成分,只要是药物上可使用的糖成分就没有特别限定,但其中优选蔗糖。因此,本发明提供的最优选的吸入剂是同时含有PC-SOD和蔗糖的组合物。作为蔗糖,优选精制到可以作为药品使用的程度的蔗糖,特别适宜使用经活性炭处理后的蔗糖。通过与PC-SOD一起使用这样的蔗糖,能够防止长期保存造成的PC-SOD的活性降低,从而能够制备出稳定性高的吸入用组合物,即使对该组合物进行冷冻干燥时,其性状也特别良好。
本发明所提供的吸入剂、特别是间质性肺炎治疗用的吸入剂中PC-SOD与蔗糖的配合比例可以根据给药量、剂型等适宜决定,没有特别限定。
但是,以PC-SOD与蔗糖的重量比计,优选其处于0.1/100~80/100程度的范围内,更优选0.4/100~60/100的程度。
并且,使用本发明提供的吸入剂进行间质性肺炎治疗时,有效成分PC-SOD的量和制剂的给药量根据制剂制备的方法、剂型、对象疾病的程度、患者的年龄、体重的不同而不同,不能一概地限定,例如作为临床量,可例示成人1人1天0.5~100mg(1500U~30万U)。并且,对给药次数也不能一概地限定,可以1天1次或1天数次给药。
实施例
以下通过具体的实施例更详细地说明本发明,但本发明并不受这些实施例的任何限定。
实施例1:PC-SOD对博莱霉素诱发肺损伤模型小鼠的作用
将博莱霉素5mg/kg经呼吸道对ICR系小鼠(6~8周龄、体重:28~32g)给药,造成肺损伤。
对肺损伤的形成进行确认,测定肺泡清洗液中的巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性白细胞,确认细胞浸润状态(炎症状态),并且测定羟基脯氨酸量(胶原蛋白量),确认纤维化状态。
以该肺损伤模型小鼠为对象,将各浓度的PC-SOD一天一次通过静脉内给药(intravenous)、经呼吸道给药(intratracheal)和肺吸入给药(inhalation)的各种给药途径进行给药。
最后给药后6小时将小鼠安乐死,回收血清、肺组织,通过ELISA法测定血清中和肺组织中的PC-SOD的浓度。
其结果归纳于下述表1。
[表1]
由上述的表中的结果可知,对博莱霉素诱发的肺损伤模型小鼠经呼吸道给药PC-SOD时,肺组织中的PC-SOD的浓度显示为血清中浓度的约33倍。
并且,将PC-SOD肺吸入给药(inhalation)时,肺组织中的PC-SOD的浓度为血清中浓度的约150倍的高浓度。
实施例2:PC-SOD经呼吸道给药对博莱霉素诱发肺损伤(急性)模型小鼠的作用
将博莱霉素5mg/kg经呼吸道对ICR系小鼠(6~8周龄、体重:28~32g)给药,造成肺损伤。肺损伤形成的确认与实施例1相同。
以这些肺损伤模型小鼠为对象,将PC-SOD以0.15kU/kg、0.75kU/kg、1.5kU/kg、3.0kU/kg、15kU/kg和30kU/kg各浓度溶解在5%木糖醇中,将其以各小鼠15μL的用量一天一次经呼吸道给药(intratracheal)3天。
3天后从小鼠回收肺泡清洗液,统计总细胞数。并且,利用Diff-Quik法,将肺泡巨噬细胞、淋巴细胞和嗜中性白细胞的各细胞染色,统计其细胞数。
图1给出肺泡清洗液中的总细胞数,图2给出肺泡巨噬细胞的结果,图3给出淋巴细胞的结果,图4给出嗜中性白细胞的结果。
需要说明的是,图中*表示相对于博莱霉素给药组有明显差异。
由图中所示结果可知,将PC-SOD对博莱霉素诱发的急性肺损伤模型小鼠经呼吸道给药的结果是,以PC-SOD为0.75kU/kg以上的给药量明显抑制了肺损伤。
实施例3:PC-SOD经呼吸道给药对博莱霉素诱发肺损伤(慢性)模型小鼠的作用
将博莱霉素5mg/kg经呼吸道对ICR系小鼠(6~8周龄、体重:28~32g)给药,造成肺损伤。肺损伤形成的确认与实施例1相同。
以该肺损伤模型小鼠为对象,将PC-SOD以0.15kU/kg、0.75kU/kg、1.5kU/kg和15kU/kg各浓度溶解在5%木糖醇中,以各小鼠15μL的用量一天一次经呼吸道给药(intratracheal)14天。
第15天将小鼠安乐死,制作肺组织的切片,进行H&E染色和马森三色染色,观察肺组织的变化,并且对肺组织中的羟基脯氨酸量(胶原蛋白量)进行定量,观察肺的纤维化状态。
另外,作为对照,设置以没有溶解PC-SOD的5%木糖醇溶液进行给药的例子。
将PC-SOD对博莱霉素诱发的慢性肺损伤模型小鼠经呼吸道给药的结果是,肺组织的观察中,PC-SOD为0.75kU/kg以上的给药小鼠中没有发现肺组织浸润。
肺组织中的羟基脯氨酸量的结果见图5。
另外,图中,*表示相对于对照组有明显差异,#表示相对于对博莱霉素给药组有明显差异。
由图中所示结果可知,将PC-SOD对博莱霉素诱发的慢性肺损伤模型小鼠肺吸入经呼吸道给药的结果是,以PC-SOD为0.75kU/kg以上的给药量明显抑制了肺损伤。
实施例4:PC-SOD肺吸入给药(inhalation)对博莱霉素诱发肺损伤(急性)模型小鼠
的作用
将博莱霉素5mg/kg经呼吸道对ICR系小鼠(6~8周龄、体重:28~32g)给药,造成肺损伤。肺损伤形成的确认与实施例1相同。
以该肺损伤模型小鼠为对象,将60kU和300kU的各浓度的PC-SOD溶解在10mL的溶液中,使用超声波式吸入器对各小鼠一天一次进行肺吸入给药(inhalation)3天。
3天后从小鼠回收肺泡清洗液,统计总细胞数。并且,利用Diff-Quik法,将肺泡巨噬细胞、淋巴细胞和嗜中性白细胞的各细胞染色,统计其细胞数。
图6给出肺泡清洗液中的总细胞数,图7给出肺泡巨噬细胞的结果,图8给出淋巴细胞的结果,图9给出嗜中性白细胞的结果。
需要说明的是,图中*表示相对于博莱霉素给药组有明显差异。
由图中所示结果可知,将PC-SOD对博莱霉素诱发的急性肺损伤模型小鼠肺吸入给药(inhalation)的结果是,以PC-SOD的60kU的给药量明显抑制了肺损伤。
由以上的实施例1~4的结果可知,对于博莱霉素诱发的肺损伤模型,本发明的有效成分PC-SOD通过经呼吸道给药、肺吸入给药(吸入器)明显抑制了肺损伤。由此确认到本发明的吸入剂对间质性肺炎等肺疾病的治疗效果的有用性。
基于这些内容,以下的实施例中给出对人的临床试验结果。
实施例5:PC-SOD吸入器(nebulizer)给药的临床试验例
1.以没有肝肾功能障碍的男性健康成人为对象,对PC-SOD吸入器(nebulizer)给药的安全性进行研究。
[试验对象]事先进行充分的知情同意,得到同意的20岁以上50岁以下的健康男性8名。
[方法]用安慰剂做对照,实施单盲测试。
(1)单次给药:
8名健康人中,盲检下将6名分为PC-SOD给药组、将2名分为安慰剂给药组,对于PC-SOD给药组,作为给药量将40mg PC-SOD溶解在注射用蒸馏水中,对于安慰剂给药组,将不能识别的安慰剂溶解在注射用蒸馏水中,用约30分钟通过吸入器1次(单次)给药。
安全性的检验由专业医生通过临床症状和临床检查值的异常来判定。
其结果,PC-SOD给药组与安慰剂给药组相比,安全性不存在差别。
(2)反复给药:
8名健康人中,将6名作为PC-SOD给药组、将2名作为安慰剂给药组,盲检下进行分配,对于PC-SOD给药组,作为给药量将16mg PC-SOD溶解在注射用蒸馏水中,对于安慰剂给药组,将不能识别的安慰剂溶解在注射用蒸馏水中,用约30分钟通过吸入器给药。
1天1次在上午给药。连续给药7天,住院观察临床症状。
安全性的检验由专业医生通过临床症状和临床检查值的异常来判定。
其结果,PC-SOD给药组与安慰剂给药组相比,安全性不存在差别。
2.以没有肝肾功能障碍的中度特发性间质性肺炎患者为对象,对PC-SOD吸入器给药的有效性和安全性进行研究。
[试验对象]事先进行充分的知情同意,得到同意的20岁以上80岁以下的特发性间质性肺炎患者8名(不分男女)。
需要说明的是,特发性间质性肺炎患者是通过X射线和HRCT诊断为特发性间质性肺炎的患者。
[方法]
8名特发性间质性肺炎患者中,盲检下将6名分为PC-SOD给药组、将2名分为安慰剂给药组,对于PC-SOD给药组,作为给药量将8mg PC-SOD溶解在注射用蒸馏水中,对于安慰剂给药组,将不能识别的安慰剂溶解在注射用蒸馏水中,用约30分钟通过吸入器给药。
1天1次在上午给药。连续给药28天,住院观察临床症状。
用作为间质性肺炎的预后决定因子而为人们所知的肺炎的生物标记SP-A(注1)来评价有效性。
[结果]
与给药前的值相比,PC-SOD给药组中给药后的SP-A值明显降低,与安慰剂给药组相比,PC-SOD给药组的SP-A值得到改善。
安全性由专业医生通过临床症状和临床检查值的异常来判定。
其结果,PC-SOD给药组与安慰剂给药组相比,安全性不存在差别。
注1:Brent W.Kinder,Serum Surfactant Protein-A is a Strong Predictor of EarlyMortality in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.CHEST 2009;135:1557-1563
由以上的临床试验例的结果可知,本发明的有效成分PC-SOD对人没有副作用,是安全的,对间质性肺炎等肺疾病通过肺吸入给药(吸入器),确认了其对间质性肺炎的明显的治疗效果的有用性。
实施例6:制剂例
吸入用液剂(1)
将PC-SOD 1%(w/w)、蔗糖10%(w/w)、苯扎氯铵0.05%(w/w)溶解在5%木糖醇水溶液中,制备吸入用液剂。
吸入用液剂(2)
用PC-SOD 1%(w/w)、蔗糖10%(w/w)、苯扎氯铵0.05%(w/w)、聚乙二醇10%(w/w)、丙二醇20%(w/w)、余量的纯净水制备吸入用液剂。
吸入用散剂
用PC-SOD 5%(w/w)、余量的蔗糖(微细粉末状)制备吸入用散剂。
工业实用性
如以上的记载,本发明提供的吸入剂作为SOD以特异性的PC-SOD为有效成分,与现有的SOD相比,对细胞膜等的亲和性优异,清除病变部位的过氧化物阴离子的能力极高。
本发明涉及可将该PC-SOD向肺组织等直接吸入给药的吸入剂,通过SOD的作用,将诱导细胞损伤的过氧化物阴离子等活性氧清除,从而有效抑制这些诱导,其结果,能够对间质性肺炎进行有效治疗,医疗上的价值巨大。
Claims (16)
1.一种吸入剂,其特征在于,其以下述通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分,
SOD’(Q-B)m (I)
式(I)中,SOD’表示超氧化物歧化酶的残基;Q表示化学桥联;B表示在甘油的2位具有羟基的溶血卵磷脂的、除去了所述羟基的氢原子后的残基;m为溶血卵磷脂相对于1分子超氧化物歧化酶的平均键合数,表示1以上的整数。
2.如权利要求1所述的吸入剂,其特征在于,式(I)中,Q为-C(O)-(CH2)n-C(O)-,该式中n表示2以上的整数。
3.如权利要求1或2所述的吸入剂,其特征在于,SOD’是人超氧化物歧化酶的残基。
4.如权利要求1或2所述的吸入剂,其特征在于,SOD’是人超氧化物歧化酶的氨基酸序列中的第111位氨基酸变为S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸后的超氧化物歧化酶修饰体的残基。
5.如权利要求3或4所述的吸入剂,其特征在于,超氧化物歧化酶为在活性中心含有铜和锌的超氧化物歧化酶。
6.如权利要求2至5任一项所述的吸入剂,其中,n为2~10的整数。
7.如权利要求1至6任一项所述的吸入剂,其中,m为1~12的整数。
8.如权利要求1至7任一项所述的吸入剂,其特征在于,该吸入剂进一步含有稳定化剂。
9.如权利要求8所述的吸入剂,其特征在于,所述稳定化剂为糖。
10.如权利要求9所述的吸入剂,其特征在于,所述糖为蔗糖。
11.如权利要求10所述的吸入剂,其特征在于,所述蔗糖为经活性炭处理的蔗糖。
12.如权利要求1所述的吸入剂,其特征在于,该吸入剂处于吸入用微粉制剂的形态。
13.如权利要求1所述的吸入剂,其特征在于,该吸入剂处于吸入用水溶液或悬浮液制剂的形态。
14.如权利要求1~13任一项所述的吸入剂,其中,该吸入剂经呼吸道给药。
15.如权利要求1~13任一项所述的吸入剂,其中,该吸入剂用于治疗或预防间质性肺炎。
16.如权利要求1~13任一项所述的吸入剂,其特征在于,间质性肺炎是作为抗癌剂的副作用而出现的症状。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111109 |