CN101583373A - 间质性肺炎治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种间质性肺炎治疗剂，该治疗剂可确保发挥超氧化物岐化酶(SOD)的效果。该间质性肺炎治疗剂的特征在于，其含有10～100mg以下述通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶，并且该间质性肺炎治疗剂通过进一步添加蔗糖而稳定化，从而处于适合静脉内给药的形态。式(I)中，SOD’表示超氧化物岐化酶的残基；Q表示化学交联；B表示从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基；m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物岐化酶上的平均键合数，并表示1以上的整数。

Description

间质性肺炎治疗剂

技术领域

本发明涉及间质性肺炎治疗剂，详细地说，涉及含有卵磷脂化超氧化物岐化酶(以下，有时也简记为PC-SOD)作为有效成分的间质性肺炎治疗剂。

背景技术

超氧化物岐化酶(以下，有时也简记为SOD)是于1965年由Huber等首先从牛的血液中作为抗炎症蛋白质提取出的，已明确超氧化物岐化酶是可特异性地清除作为活性氧之一的过氧化物阴离子(O₂ ^-)的生理活性蛋白质。在生物体内，活性氧主要由嗜中性白细胞、巨噬细胞等吞噬细胞释放而用于杀菌，但是通常相对过量的活性氧，存在以SOD为代表的各种抗氧化物质，防御着活性氧对正常细胞造成的伤害。

但是，如果活性氧过量存在并超出SOD等抗氧化物质的抗氧化能力，则存在于活性氧附近的物质(特别是，细胞膜)会被活性氧攻击，从而引起各种疾病。事实上，活性氧被证明其强力的组织损伤性以来，人们已经明白活性氧是炎症、过敏、缺血再灌流导致的组织损伤、抗癌剂导致的肺纤维化症等多种疾病的发生的重要因素和增恶因子。

在这样的状况下，人们发现了特异性地清除活性氧的SOD，并对其临床应用的可能性广泛进行了研究。本发明人也对SOD的临床适用性进行了深入研究，在研究过程中认识到，为了提高SOD的临床效果，重要的是，抑制SOD从肾脏排泄以维持其在血中的浓度，以及提高其与细胞膜的亲和性以清除存在于细胞膜上的过剩活性氧，并且本发明人研究了各种修饰型SOD，提出了卵磷脂化超氧化物岐化酶(PC-SOD)(专利文献1、专利文献9)。

该PC-SOD是通过基因重组技术制备Cu/Zn-人超氧化物岐化酶(SOD)后使每1分子SOD(二聚体)上化学键合平均4分子卵磷脂衍生物(磷脂酰胆碱衍生物：PC)而制备出的卵磷脂化SOD。PC-SOD对细胞膜具有高亲和性，并且发现其对于缺血/再灌注损伤以及蒽环系抗癌剂所诱发的心肌症等在病变部位以活性氧为发病因子的疾病具有较好的治疗效果，已经提出了以该PC-SOD为有效成分的急性心力衰竭治疗剂(专利文献2)、抗病毒剂(专利文献3)、狼疮肾炎治疗剂(专利文献4)、与脑血管障碍相关的功能障碍改善剂(专利文献5)、抗纤维化剂(专利文献6)或者抗过敏疾病处置剂(专利文献7)、热伤治疗剂(专利文献8)等各种药剂。

顺便说一下，肺炎是病原体侵入肺泡区域，并增殖，从而引起生物体反应的感染症，另一方面，间质性肺炎是以肺泡隔壁为主要的病变部位(以肥厚、细胞浸润、纤维化为主要特征)并且炎症、纤维化迁延化的疾病。该间质性肺炎被分为原因已明的间质性肺炎和原因未明的间质性肺炎，并且该疾病是一种难治的疾病，该疾病由炎症导致细胞、胶原蛋白等增加，肺泡壁变厚，氧的摄取量降低，使人处于喘不上气的状态(呼吸困难)。

间质性肺炎中也有暂时性的类型，但大多数情况下肺的硬化缓慢进行，进而不可逆性地恶化，最终发展成肺变硬而难以维持呼吸的肺纤维化症。

在该间质性肺炎之中，特发性间质性肺炎(idiopathic interstitialpueumonias：IIP)并非一种疾病，而是原因不明的间质性肺炎的总称，该病名与美国的特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis：IPF)基本上为同义语。在日本，特发性间质性肺炎是1981年由间质性肺疾病调查研究班推荐使用的病名，其症状大多缓慢地发展，但有时候引起急性恶化，无论哪种情况均为不良预后，大多转向死亡。

现在，在日本，作为临床病理学上的疾病单元，特发性间质性肺炎被分类为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎等。

特发性间质性肺炎的原因尚不明，人们推测，肺的纤维化除多种基因背景以外，还与炎症、免疫相关。

近年来，已知间质性肺炎作为抗癌剂的副作用而发病，特别是作为吉非替尼(Gefitinib)的严重副作用，间质性肺炎成为了问题。

并且，众所周知，不仅抗癌剂，而且例如中药、抗风湿药物、抗生物质、干扰素制剂的给药也会引起间质性肺炎发病，还已知间质性肺炎的发病与胶原病并发。此外，人们还提出了间质性肺炎与SARS(急性重症呼吸综合征，Severe Acute Respiratory Syndrome)或新型流行性感冒的关联性。

无论在哪种情况下，过氧化物阴离子等活性氧、铁络合物均参与伴随间质性肺炎发病的细胞毒性作用的诱导或过敏反应的诱发，因此可以认为，利用SOD等清除相关的活性氧，来抑制这些诱导，其结果能够对间质性肺炎进行治疗。

于是，本发明人立足于上述想法，研究了使用在先提出的细胞亲和性高的卵磷脂化超氧化物岐化酶(PC-SOD)，对间质性肺炎患者(更具体地说，特发性间质性肺炎患者)进行治疗的效果，结果确认了，该PC-SOD发挥了极为有效的治疗效果，此外还确认了，在含有PC-SOD与稳定化剂(特别是，蔗糖)这两者的药剂中，PC-SOD稳定性优异，从而完成了本发明。

至今，使用PC-SOD本身治疗间质性肺炎(特别是，特发性间质性肺炎治疗)的想法尚未具体地存在。从这方面考虑，可以说本发明是极为独特的。

专利文献1：日本特开平9-117279号公报

专利文献2：日本特开平9-52843号公报

专利文献3：日本特开平9-59178号公报

专利文献4：日本特开平9-110717号公报

专利文献5：日本特开平10-338645号公报

专利文献6：日本特开2001-2585号公报

专利文献7：日本特开2001-151695号公报

专利文献8：日本特开2006-169128号公报

专利文献9：日本特开2001-64199号公报

发明内容

因而，本发明鉴于上述的现状，提供了以PC-SOD为有效成分的间质性肺炎治疗剂，特别是提供了含有蔗糖作为对有效成分PC-SOD的稳定化剂的间质性肺炎治疗剂(特别是特发性间质性肺炎治疗剂)。

为了解决上述课题，本发明的一个基本方式在于提供一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，该间质性肺炎治疗剂含有10～100mg以通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶：

通式(I)：

SOD’(Q-B)_m    (I)

(式(I)中，SOD’表示超氧化物岐化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述该羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物岐化酶上的平均键合数，并表示1以上的整数)，并且该间质性肺炎治疗剂通过添加蔗糖而处于适合静脉内给药的稳定形态。

更优选的是，本发明涉及一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，该间质性肺炎治疗剂含有40～80mg以式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶，并且处于适合注射或静脉滴注的形态。

进一步优选的是，本发明涉及一种以与类固醇剂合用给药为特征的间质性肺炎治疗剂，所述合用的类固醇剂是泼尼松龙(prednisolone)或甲泼尼龙(methylprednisolone)。

并且，具体地说，本发明涉及一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，在本发明中使用的以式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶中，Q为-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-(式中，n表示2以上的整数)。

此外，更具体地说，本发明涉及一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，SOD’是人超氧化物岐化酶的残基，具体地说，SOD’是人超氧化物岐化酶的氨基酸序列中的111位氨基酸变为S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸的超氧化物岐化酶修饰体的残基。

最具体地说，本发明涉及一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，超氧化物岐化酶为在活性中心含有铜和锌的超氧化物岐化酶。

需要说明的是，本发明中的间质性肺炎包括特发性间质性肺炎，也即，作为临床病理学上的疾病单元，其包括被分类为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎等的疾病。

这些间质性肺炎按照其发病原因，可以具体举出，药剂的施用引起发病的间质性肺炎；或与胶原病、SARS(急性重症呼吸综合征)和新型流行性感冒并发的间质性肺炎。

间质性肺炎的发病常与胶原病、SARS(急性重症呼吸综合征)和新型流行性感冒并发或者由施用药剂(例如抗癌剂、中药、抗过敏剂、抗生物质、干扰素)或它们的代谢物等引起。无论哪种情况，在伴随着间质性肺炎的发病的细胞毒性作用的诱导或过敏反应的诱发中，过氧化物阴离子等活性氧以及铁络合物均起到关键作用。因此本发明中利用SOD等清除相关的活性氧，可以有效地抑制这些诱导，其结果能够对间质性肺炎进行有效治疗。并且，本发明的间质性肺炎治疗剂也能够作为抗癌剂的副作用之一的间质性肺炎的有效治疗剂来使用。

至今，有效果的间质性肺炎治疗剂尚不存在，在这种状况下，通过特异性PC-SOD的给药，能够进行间质性肺炎的治疗，在这一点上，其医疗上的效果极为独特。

并且，与现有的SOD相比较，用于本发明的PC-SOD与细胞膜的亲和性优异，清除病变部位的过氧化物阴离子的能力较高。而且，由于同时含有糖成分(特别是蔗糖)作为稳定化剂，PC-SOD本身的稳定性变得优异，可以持续发挥半衰期短的SOD的效果，从而能够对间质性肺炎进行治疗。这样的优点使本发明的间质性肺炎治疗剂特别有价值。

具体实施方式

在用于本发明所提供的间质性肺炎治疗剂的卵磷脂化超氧化物岐化酶(PC-SOD)中，“卵磷脂”是指意味着磷脂酰胆碱的通常的卵磷脂，“溶血卵磷脂”是指键合在卵磷脂的甘油部的2位上的1分子脂肪酸被替换，从而在2位碳原子上键合上羟基的化合物。

通常，使化学交联剂键合在溶血卵磷脂的2位羟基上，得到卵磷脂衍生物，使1个以上该卵磷脂衍生物键合在SOD上，从而可以得到本发明中使用的PC-SOD。该PC-SOD可以以如下式(I)表示：

SOD’(Q-B)_m    (I)

(式(I)中，SOD’表示超氧化物岐化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物岐化酶上的平均键合数，并表示1以上的整数)。

在此使用的SOD’只要能够发挥分解生物体内的活性氧(O₂ ^-)这样的其本来的功能，就对其来源无特别限定，能够广泛地使用来自各种动植物或微生物的SOD残基。但是，当考虑到作为医药品的用途时，优选尽可能地减小SOD残基在生物体内的抗原性。因而，作为所使用的SOD’，优选根据本发明的间质性肺炎治疗剂的给药对象，适宜地选择适当的SOD残基。

例如，因为要以现实的间质性肺炎患者为对象进行给药，所以尽可能地减小给药产生的生物体内的抗原性，因此优选使用来自人的SOD残基。因此，作为本发明的间质性肺炎治疗剂，考虑到抗原性，以使用来自人的SOD为宜。

作为来自人的SOD，特别优选使用来自人的Cu/Zn SOD(在活性中心含有铜和锌的来自人的SOD；以下有时也简称为人Cu/Zn SOD)，这是因为该SOD在细胞内的表达量多，并且已经确立了利用基因工程手段的生产技术，能够大量制备。

所述人Cu/Zn SOD可以是任意的人Cu/Zn SOD，包括由人组织或培养细胞制造的天然的人Cu/Zn SOD；利用基因工程手段制造的人Cu/ZnSOD；具有与天然的人Cu/Zn SOD实质上相同的氨基酸序列的重组人Cu/Zn SOD；对这些人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的部分氨基酸进行删除、增加、置换或者进行化学修饰或化学改造得到的SOD等。

其中，优选天然的人Cu/Zn SOD的氨基酸序列式中的111位氨基酸(半胱氨酸：Cys)变为S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸后的人Cu/Zn SOD。这样的人Cu/Zn SOD详细记载于例如日本特开平9-117279号公报，可以按照该方法获得。

因而，记载于日本特开平9-117279号公报的人Cu/Zn SOD的制备构成本说明书的一部分，本发明中使用的PC-SOD可以以这些人Cu/Zn SOD为材料而获得。

在用于本发明的以式(I)表示的PC-SOD中，以B表示的“从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基”具体地说如下式(II)所示：

-O-CH(CH₂OR)[CH₂OP(O)(O^-)(OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃)]  (II)

(式(II)中，R为脂肪酸残基(酰基))。

作为以R表示的脂肪酸残基(酰基)，优选碳原子数为10～28的饱和或不饱和脂肪酸残基，更优选肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十酰基、二十二酰基、其他碳原子数为14～22的饱和脂肪酸残基，特别优选作为具有16个碳原子的饱和脂肪酸残基的棕榈酰基。

并且，对通式(I)中以Q表示的化学交联没有特别限定，只要能够使SOD和卵磷脂交联而形成化学键(共价键)即可。作为这样的化学交联，特别优选残基：-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-(式中，n表示2以上的整数)。该残基是除去存在于以式：HO-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-OH表示的直链状的二羧酸或其酸酐、酯、卤化物等的两端的羟基(其中，对于酸酐、酯、卤化物的情况，除去存在于两端的与羟基相当的部分)后的残基。

在通式(I)中，当Q为上述的直链状的二羧酸残基时，Q的一端通过酯键与来自上述的式(II)的溶血卵磷脂残基的羟基的氧原子键合。并且，形成了酯键的Q的另一端通过酰胺键等与SOD的氨基直接键合。

需要说明的是，上述化学交联残基中，n为2以上的整数，优选为2～10的整数。

并且，在式(I)中，m表示溶血卵磷脂在1分子SOD上的平均键合数。因而，m为1以上的整数，优选为1～12，特别优选为4。

本发明中使用的PC-SOD的制造方法(即，卵磷脂衍生物与SOD(优选为人Cu/Zn SOD)的键合方法)可以利用例如日本特开平9-117279号公报所记载的方法进行。

如果示意表示其优选的PC-SOD的化学结构，则特别优选以下PC-SOD。

(m为彼此键合的卵磷脂衍生物数)

即，其为在以E.coli(大肠杆菌)为宿主通过基因重组制造的人Cu/ZnSOD的游离氨基上共价键合有平均4分子的卵磷脂衍生物的PC-SOD。

对于本发明的间质性肺炎治疗剂中使用的PC-SOD而言，优选的是，精制到能够作为医药使用的程度，并且实质上不含有作为医药不允许混入的物质。例如，PC-SOD优选使用精制到2,500U/mg以上的SOD比活性(specific SOD activity)后的产品，更优选使用精制到3,000U/mg以上的SOD比活性后的产品。

需要说明的是，本发明中，1U(单位)表示如下PC-SOD的酶量：在pH7.8/30℃的条件下使用NBT(硝基四氮唑蓝)，基于J.Biol.Chem.，vol.244，No.226049-6055(1969)记载的方法进行测定，将NBT的还原速度降低50％所需的PC-SOD的酶量。

本发明所提供的间质性肺炎治疗剂是以这样制备的PC-SOD为有效成分的间质性肺炎治疗剂，但优选的是同时含有PC-SOD和稳定化剂的间质性肺炎治疗剂。作为这样的稳定化剂，可以举出例如糖成分。作为糖成分，只要是可药用的糖成分，就没有特别限定，然而其中优选蔗糖。因而，本发明所提供的最优选的间质性肺炎治疗剂是同时含有PC-SOD和蔗糖的组合物。作为蔗糖，优选精制到能够作为医药品使用的程度的蔗糖，特别是以使用经活性炭处理后的蔗糖为宜。通过与PC-SOD一起使用所述蔗糖，能够防止长期保存造成的PC-SOD的活性降低，从而能够制备出稳定性高的组合物，即使对该组合物进行冷冻干燥时，也能够保持特别良好的性状。

本发明的间质性肺炎治疗剂中的PC-SOD与蔗糖的混合比例可以根据给药量、剂型等适宜决定，没有特别限定。但是，以PC-SOD与蔗糖的重量比计，优选其处于约0.1/100～约80/100的范围内，更优选约0.4/100～约60/100。

本发明的间质性肺炎治疗剂对PC-SOD的活性不产生影响，并且只要不对制剂的效果产生影响，就也可以添加其他医药活性成分或其他惯用的制剂成分，例如，赋形剂、粘合剂、滑润剂、着色剂、崩解剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、去痛剂等。

本发明所提供的间质性肺炎治疗剂的制备可以使用PC-SOD和蔗糖，通过制剂学上公知的惯用方法来进行。需要说明的是，用于本发明的制剂组合物的PC-SOD优选为溶液状、冷冻状或冷冻干燥状的形态。

因而，本发明所提供的间质性肺炎治疗剂含有被蔗糖稳定化的PC-SOD，该治疗剂可以进行静脉内给药，优选以适合注射或静脉滴注的形态给药。作为适合注射或静脉滴注的形态，优选点滴用剂、溶液、悬浮液、乳浊液、用时溶解型固体制剂等形态，这些制剂可以按照日本药典的制剂总则所记载的方法来制备。

本发明的间质性肺炎治疗剂中的有效成分PC-SOD的量和制剂的给药量根据制剂制备的方法、剂型、对象疾病的程度、患者年龄、体重的不同而不同，不能一概地限定，例如作为临床量，可以举出成人1人1天10～100mg(3万U～30万U)、优选为40～80mg(12万U～24万U)。并且对给药次数也不能一概地限定，可以1天1次～1天数次给药。

从其治疗对象角度考虑，本发明所提供的间质性肺炎治疗剂不仅能够广泛地适用于病因不明的特发性间质性肺炎的治疗，还能够广泛地适用于因药剂(例如，抗癌剂、中药、抗风湿药物、抗生素、干扰素等)的给药引起的间质性肺炎的治疗以及与胶原病、SARS(急性重症呼吸综合征)和新型流行性感冒并发的间质性肺炎的治疗，而且并不限定于这些间质性肺炎。

实施例

以下，通过稳定性试验以及对实际的间质性肺炎患者给药的试验例(临床试验例)，更详细地说明本发明。

需要说明的是，在给药时，本发明的PC-SOD的安全性通过动物实验得到了充分确认。以下记载的临床试验例是在对患者履行了知情同意义务并进行了充分说明的基础上，得到临床试验对象患者的同意之后进行的试验。

试验例1：稳定性试验

使用通过日本特开平9-117279号公报所记载的方法制备的PC-SOD，进行以下的稳定性试验。

在PC-SOD(0.4mg/小瓶)中添加下表1记载的化合物作为稳定化剂，利用注射用蒸馏水溶解后，冷冻干燥该溶液。

对所得到的各冷冻干燥物进行性状试验，还通过气体色谱法(GC)对各冷冻干燥物分析类似物质的峰的出现。

其结果汇总列于下表1。

另外，评价项目中的评价基准如下。

1.性状试验的评价

○：性状无变化，未发现变质

×：性状发生变化，发现变质

2.利用GC评价类似物质

○：利用GC进行分析时，未出现类似物质的峰

×：利用GC进行分析时，出现类似物质的峰

3.综合判定的评价

根据上述的性状试验和GC的评价结果，即使有一项为×，也判定为“不良”，所有项均没有×，判定为“良好”。

[表1]

稳定化剂(添加量)	性状试验	基于GC测定的类似物质	综合判定
				甘露醇(20mg)	○	×	不良
山梨糖醇(20mg)	×	○	不良
				蔗糖(20mg)	○	○	良好
蔗糖(10mg)	○	○	良好
				无添加	×	×	不良

由表1中的结果也可知，通过PC-SOD与作为稳定化剂的蔗糖一起混合，PC-SOD的冷冻干燥组合物的性状良好，并且在利用气体色谱法(GC)的分析中，也已明确，抑制了类似物质峰的出现。

使用作为相同糖成分的甘露醇或山梨糖醇作为稳定化剂时，其稳定性并不优异，如果考虑这一点，则可以判明，含有PC-SOD并利用蔗糖稳定化的本发明的制剂特别优异。

试验例2：保存稳定性试验

按照以下的表2记载的处方量，与试验例1同样地制备冷冻干燥组合物，考察各条件下保存后的性状试验、SOD活性值和气体色谱法(GC)中类似物质峰的出现。

其结果汇总列于表2中。另外，对于性状试验和分析类似物质的峰的出现的GC试验，评价与试验例1相同。

并且，关于SOD活性值，以刚制造好的冷冻干燥组合物的SOD活性值为100，给出保存后的冷冻干燥组合物的SOD活性值。

[表2]

由表2中的结果也可知，由于PC-SOD与蔗糖一起混合，所以冷冻干燥组合物的保存稳定性良好，也未发现SOD活性的降低，这些结果显示出含有PC-SOD并且利用蔗糖稳定化的本发明的制剂具有独特的优点。

临床试验例1：针对间质性肺炎的试验例1

女性：69岁

诊断为原因不明的间质性肺炎，进行了大剂量地应用大量的泼尼松龙(作为类固醇激素)的类固醇冲击疗法，但是其效果逐渐减弱，继续进行泼尼松龙30mg+环孢菌素(cyclosporine)50mg的合用给药。

氧的摄取量逐渐降低，本治疗开始时，氧吸入量达到5L/分钟，特别是劳作时剧烈喘气(劳作时呼吸困难)，劳作时的氧吸入量甚至达到了8L/分钟。在此阶段，开始进行以40mg/天静脉注射本发明的PC-SOD的持续给药。

其结果，氧摄取量的降低得到改善，作为细胞损伤的标准的乳酸脱氢酶(LDH)、作为间质性肺炎的诊断指标的血清标记物：KL-6和显示炎症的程度的C-反应性蛋白(CRP)也得到了改善，尽管这些指标存在一定程度的变动。

开始给药本发明的PC-SOD后，在约1个月后，改善到通常时的氧吸入为3L/分钟、劳作时的氧吸入为6L/分钟，其后进一步改善。

临床试验例2：针对间质性肺炎的试验例2

女性：67岁

诊断为特发性间质性肺炎，胃癌和缺血性心脏病为基础疾病。

患者接受过家庭氧疗法，以2L/分钟输氧。患者主诉为劳作时的呼吸困难和干咳。

在该阶段，开始进行以40mg/天静脉注射本发明的PC-SOD的持续给药。

自给药开始后第2天起，劳作时的呼吸困难减轻，2周后虽有时还会干咳，但发现ADL(Activities of Daily Living、日常生活动作)明显改善，例如有时未发觉尚未戴氧气罩，就休息了，等等。

2周后的呼吸困难勃氏分级指数(Borg Scale)由8(非常强+)变为2(弱)。

肺弥散功能障碍(％DLco)从给药前的32.5改善为给药9天后的61.1。

需要说明的是，呼吸困难勃氏分级指数(Borg Scale)是指，使用1～10个分类等级作为运动负荷试验时、运动训练时的呼吸困难感的等级，请患者自我评价呼吸困难感的程度，采用以下标准进行评价。

[表3]

Med.Sci.Sports Exerc.，1982：14：377-381

临床试验例3：对间质性肺炎的试验例3

男性：68岁

诊断为特发性间质性肺炎，胆囊炎和纵隔气肿为基础疾病。

患者约2年前被诊断为间质性肺炎，接受家庭氧疗法，以5L/分钟输氧，并进行30mg泼尼松龙(PSL)和100mg山地明(环孢菌素)的合用给药，持续治疗，但未见好转，开始住院治疗。住院后，患者由胆囊炎并发败血症，并发现ADL显著降低，开始进行本发明的PC-SOD的40mg/天的持续给药。

自给药开始起，发现患者ADL明显改善，能够坐轮椅自己在医院内移动。最初PC-SOD以40mg/天静脉注射给药，未发现劳作时呼吸困难的改善，但是自将PC-SOD增量至静脉注射80mg/天后3天起，观察到机能恢复训练后的呼吸困难减轻。

临床试验例4：对间质件肺炎的试验例4

男性：62岁

诊断为特发性间质性肺炎，主诉为干咳，开始进行以40mg/天静脉注射本发明的PC-SOD的持续给药。

给药开始后约1周，步行时的气喘明显改善。最初步行到停车场有快断气的感觉，但给药开始后约1周，患者不再气喘，入浴时的气喘也消失。

作为呼吸功能指标的肺活量的限制性通气障碍(％VC)由51.0(给药前)上升到58.9(给药13天后)。

如以上记载可知，对实际的间质性肺炎患者提供本发明的间质性肺炎治疗剂，结果显示出极显著的治疗效果。

并且，在实际的给药期间，并未发现严重的副作用，确认到作为实用的医药品是安全的。

工业实用性

如上所述，本发明所提供的间质性肺炎治疗剂的特征在于，该间质性肺炎治疗剂处于以特异性PC-SOD为有效成分的适合静脉内给药的形态，与现有的SOD相比较，与细胞膜等的亲和性优异，清除病变部位的过氧化物阴离子的能力较高。此外，由于同时含有蔗糖，所以其稳定性优异，可持续发挥半衰期短的SOD的效果。利用该SOD的效果，清除诱导细胞损伤的过氧化物阴离子等活性氧，由此有效果地抑制了这些诱导，其结果能够对间质性肺炎进行有效治疗，医疗上的价值很大。

Claims (15)

1.一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，该间质性肺炎治疗剂含有10mg～100mg以如下通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶，

通式(I)：

SOD’(Q-B)_m    (I)

式(I)中，SOD’表示超氧化物岐化酶的残基；Q表示化学交联；B表示从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基；m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物岐化酶上的平均键合数，并表示1以上的整数，

并且该间质性肺炎治疗剂通过添加蔗糖而处于适合静脉内给药的稳定形态。

2.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其中，所述间质性肺炎治疗剂含有40mg～80mg以式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶。

3.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，所述间质性肺炎治疗剂处于适合注射或静脉滴注的形态。

4.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，所述间质性肺炎治疗剂与类固醇剂合用给药。

5.如权利要求4所述的间质性肺炎治疗剂，其中，所述类固醇剂为泼尼松龙或甲泼尼龙。

6.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其中，m为1～12的整数。

7.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，在式(I)中，Q为-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-，其中n表示2以上的整数。

8.如权利要求6所述的间质性肺炎治疗剂，其中，n为2～10的整数。

9.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，所述SOD’为人超氧化物岐化酶的残基。

10.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，所述SOD’是人超氧化物岐化酶的氨基酸序列中的111位氨基酸变为S-(2-羟基乙硫基)半胱氨酸的超氧化物岐化酶修饰体的残基。

11.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，所述超氧化物岐化酶为在活性中心含有铜和锌的超氧化物岐化酶。

12.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其中，所述间质性肺炎包括特发性间质性肺炎，其是被分类为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎的疾病。

13.如权利要求1所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，所述间质性肺炎因胶原病或施用药剂而引起发病。

14.如权利要求12所述的间质性肺炎治疗剂，其中，所述药剂为抗癌剂、中药、抗风湿药物、抗生素、干扰素等药剂。

15.如权利要求1～13的任一项所述的间质性肺炎治疗剂，其特征在于，所述间质性肺炎与急性重症呼吸综合征或新型流行性感冒并发。