CN105770875A - 乌司他丁在制备治疗食管癌药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了乌司他丁在制备治疗食管癌药物中的用途。本发明证明，使用乌司他丁治疗食管癌裸鼠，能显著缓解食管癌裸鼠的体重减轻和抑制肿瘤体积的增长，并能显著减轻食管癌肿瘤重量，具有较高的抑瘤率。此外，乌司他丁通过增加食管癌裸鼠肿瘤组织中促凋亡蛋白Bax和细胞凋亡终末剪切酶caspase‑3的表达，降低抑凋亡蛋白Bcl‑2的表达，促进肿瘤细胞凋亡，最终达到抗食管癌的目的。本发明所述的乌司他丁不良反应少，毒副作用低，安全性高，且成本低廉，对治疗食管癌具有较好的疗效。

Description

乌司他丁在制备治疗食管癌药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体公开了乌司他丁在制备治疗食管癌药物中的用途。
背景技术
乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，属于人类内源性抑制炎症物质。其主要在肝脏中合成，由肾脏代谢随尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用。具有较强的抗炎、免疫调节、改善微循环、抗休克、抗组织缺血和神经保护作用。此外，研究表明，乌司他丁对人体的心、肝、肾、肺等重要的器官均具有保护作用。中国专利申请201410058044.X公开了青蒿琥酯与乌司他丁联合治疗胰腺炎的用途，该专利表明青蒿琥酯与乌司他丁联合用药治疗急性胰腺炎产生协同作用，增强乌司他丁的疗效，同时可降低乌司他丁用量。
食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来全球食管癌的发病率和死亡率呈上升趋势。我国是食管癌的高发地区，2008年国际癌症研究署公布的世界癌症发病与死亡报告资料显示，中国食管癌发病率为16.7/10万，居全国各类恶性肿瘤第5位，死亡率为13.4/10万，居第4位。食管癌已成为严重威胁我国人们生命的危险因素。目前认为引起食管癌的相关危险因素主要有：食物粗糙、饮酒、吸烟、地理环境、土壤性质、食管炎、自身肿瘤相关基因以及遗传易感性等。此外，慢性刺激食管黏膜所致炎症可能导致上皮增生和癌变，如反流性食管炎、食管憩室等。
近年来对食管癌的治疗多采用综合治疗，即以手术为主，联合化疗、放疗以及生物治疗的综合治疗。其中，化疗无论是术前化疗、术后辅助化疗还是姑息性化疗，在综合治疗中占据举足轻重的地位。目前常用的化疗药物多以长春瑞滨、紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂、5-氟尿嘧啶为主，其产生的化疗反应，如恶心呕吐较强烈以及对肝肾功能和骨髓损害等，一定程度上限制了其应用。且因为食管癌多数为分化程度差异较大的鳞状细胞癌，以及肿瘤细胞抗药性存在等因素，使较多患者对多种化疗方案不敏感，从而导致预后疗效较低，但仍较单纯手术切除治疗取得较好的预后治疗效果。郭国强等发表的题为“乌司他丁对食管癌患者术后并发症的预防作用”的论文中研究了乌司他丁对食管癌患者术后并发症的预防作用，结果显示，乌司他丁的应用可以降低术后并发症的发生率，尤其是肺部术后并发症的发生率，可能是通过改善肺脏的通气及氧合功能降低了手术、麻醉等对肺部生理功能的损害。史敏科等发表的题为“乌司他丁对食管癌患者术后应激和炎症反应的影响”的论文中证明乌司他丁能够减轻食管癌患者术后的创伤应激、抑制术后炎症因子的过度释放，从而减少术后并发症的发生，有利于机体的康复。以上公开的资料表明乌司他丁对食管癌患者术后机体的恢复以及减少术后并发症，降低手术风险具有良好的效果，但未有相关报道表明乌司他丁对食管癌具有治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供乌司他丁的一种新用途，具体为乌司他丁在制备治疗食管癌药物中的用途。本发明证明使用乌司他丁治疗食管癌裸鼠，能显著缓解食管癌裸鼠的体重减轻和抑制肿瘤体积的增长，并能显著减轻食管癌肿瘤重量，具有较高的抑瘤率。此外，乌司他丁通过增加食管癌裸鼠肿瘤组织中促凋亡蛋白Bax和细胞凋亡终末剪切酶caspase-3的表达，降低抑凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进肿瘤细胞凋亡，最终达到抗食管癌的目的。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
乌司他丁在制备治疗食管癌药物中的用途。
进一步地，所述药物为注射液或冻干粉针剂。
进一步地，所述注射液或冻干粉针剂以乌司他丁为有效成分，配以药学可接受的载体或添加剂制备而成。
更进一步地，所述注射液可接受的载体或添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的至少一种；所述冻干粉针剂可接受的载体或添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的至少一种。
本发明通过裸鼠移植人食管癌细胞系Eca-109细胞制备食管癌裸鼠模型，研究乌司他丁对食管癌的治疗效果。结果表明，乌司他丁能显著缓解食管癌裸鼠的体重减轻，改善裸鼠食欲，提高生存质量，并能显著抑制食管癌裸鼠肿瘤体积的增长，其治疗效果与氟尿嘧啶相当；乌司他丁能显著减轻食管癌肿瘤重量，具有较高的抑瘤率，并以高剂量组的效果较佳，优于氟尿嘧啶；此外，乌司他丁通过增加食管癌裸鼠肿瘤组织中促凋亡蛋白Bax和细胞凋亡终末剪切酶caspase-3的表达，降低抑凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进肿瘤细胞凋亡，最终达到抗食管癌的目的。以上结果表明，本发明乌司他丁对治疗食管癌具有显著的治疗效果。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)乌司他丁来源于人体，毒副作用低，安全性高，与目前市场上治疗食管癌的化学药物比较，不会引起肝损伤、肾毒性和骨髓抑制，并且没有免疫原性，过敏反应发生率低，不存在致畸性。
(2)本发明提供的乌司他丁相比市售治疗食管癌的药物，成本明显降低，减轻患者的经济负担，且制备工艺简单，性质稳定，适合工业化生产。
(3)本发明证实，使用本发明提供的乌司他丁治疗食管癌裸鼠，能显著缓解食管癌裸鼠体重的减轻和抑制肿瘤体积的增长，效果与氟尿嘧啶相当，此外，乌司他丁能显著减轻食管癌肿瘤重量，具有较高的抑瘤率，并以高剂量组的效果较佳，优于氟尿嘧啶；乌司他丁通过增加食管癌裸鼠肿瘤组织中促凋亡蛋白Bax和细胞凋亡终末剪切酶caspase-3的表达，降低抑凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤的作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、乌司他丁注射液
制备方法：取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至1000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装500个西林瓶中，即得。
实施例2、乌司他丁注射液
制备方法：取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
实施例3、乌司他丁注射液
制备方法：取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至4000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装2000个西林瓶中，即得。
实施例4、乌司他丁冻干粉针剂
制备方法：取过滤灭菌后的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，加枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至1000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装于500个西林瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，即得。
试验例一、乌司他丁对裸鼠移植食管癌治疗作用的研究
1.试验动物：SPF级BALB/c裸鼠90只，6～8周龄，体重20～24g，雌雄各半，由广东医学院动物实验中心提供；裸鼠自由摄取常规饲料和自来水，饲养室温为22℃-25℃。
2.试验方法
取78只裸鼠麻醉后，于裸鼠左前肢腋窝皮下注射200μl人食管癌细胞系Eca-109细胞，细胞数浓度为1×107/ml，接种后每两天观察裸鼠肿瘤生长情况及其全身状况，掌握肿瘤的形成时间及生长情况，观察小鼠一般活动及营养状态等。每两天用游标卡尺测量肿瘤长径，待肿瘤的直径长至5-7mm，即表明造模成功。筛选造模成功的裸鼠60只，随机分为5组，每组12只，分别为模型组、氟尿嘧啶治疗组、乌司他丁高、中、低剂量组。另取剩余12只正常裸鼠作为空白对照组，测定给药前各组裸鼠的肿瘤体积和体重，体积(mm3)＝长径(mm)×短径2(mm2)/2。
各组的给药方式为如下：氟尿嘧啶治疗组腹腔注射氟尿嘧啶注射液(安阳九州药业有限责任公司)，给药浓度为20mg/kg，3次/周，连续给药4周；乌司他丁高、中、低剂量组分别腹腔注射本发明实施例1制备得到的乌司他丁注射液，给药浓度分别为：10万U/ml、5万U/ml、2.5万U/ml，每次给药0.4ml，3次/周，连续给药4周；空白对照组和模型组于腹腔注射等体积的生理盐水，给药方式同上。每天观察裸鼠的状态、如体重、食欲和精神等，每周测定裸鼠肿瘤的最长径和最短径，计算肿瘤体积。4周后称重，处死裸鼠，取出肿瘤并称重，计算抑瘤率＝(对照组瘤重-用药组瘤重)/对照组瘤重×100％，采用免疫组化方法检测肿瘤组织中Bax、Bcl-2和caspase-3的表达，并对裸鼠尸体进行全面尸检，肉眼观察裸鼠心、肝、肾、肺、脾、胸腺、肠道等主要器官的变化。
3.试验结果
表1各组裸鼠治疗前后的体重变化
组别 治疗前体重(g) 治疗后体重(g)
空白对照组 25.36±2.11 31.15±2.30*
模型组 20.45±2.20 16.77±2.17ΔΔΔ
氟尿嘧啶治疗组 19.73±1.89 25.42±1.79*##
高剂量组 19.62±1.92 27.53±2.25*##
中剂量组 20.22±2.15 25.95±1.80*##
低剂量组 19.70±1.87 23.18±2.28#
注：与治疗前体重比较，*P＜0.05；与空白对照组比较，ΔΔΔP＜0.001，与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
裸鼠造模后，食欲降低，体重下降，由表1可知，与空白对照组比较，模型组裸鼠体重极显著降低；给予多烯紫杉醇和乌司他丁高、中、低剂量治疗后，裸鼠的体重上升。与治疗前体重比较，多烯紫杉醇和乌司他丁高、中剂量均显著增加裸鼠的体重；与模型组比较，多烯紫杉醇和乌司他丁高、中、低剂量均显著或极显著增加裸鼠的体重，以上结果表明，乌司他丁高、中剂量缓解食管癌裸鼠体重减轻的效果与氟尿嘧啶相当。
表2各组裸鼠在不同给药时间的肿瘤体积比较
注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。
由表2可知，食管癌模型裸鼠的肿瘤体积随时间推移逐渐增大，给予氟尿嘧啶和乌司他丁高、中、低剂量治疗后均可抑制裸鼠肿瘤体积的增大。与给药前比较，氟尿嘧啶和乌司他丁高、中、低剂量的治疗使得裸鼠肿瘤体积减少，并在2-4周时均具有显著性差异；与模型组比较，氟尿嘧啶和乌司他丁高、中、低剂量的治疗均可显著降低裸鼠肿瘤体积，并随着给药时间的延长，抑制裸鼠肿瘤体积增大的效果更加显著，其中乌司他丁高、中剂量抑制裸鼠的肿瘤体积增大的效果与氟尿嘧啶相当。
表3各组裸鼠的瘤重(g)和抑瘤率(％)
组别 瘤重(g) 抑瘤率(％)
模型组 0.431±0.063 -
氟尿嘧啶治疗组 0.315±0.045# 27.21％
高剂量组 0.248±0.051## 34.47％
中剂量组 0.294±0.042# 29.26％
低剂量组 0.327±0.038# 25.38％
注：与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
由表3可知，氟尿嘧啶和乌司他丁高、中、低剂量均可显著减轻肿瘤的重量，与模型组比较均具有显著性差异，其中以乌司他丁高剂量的效果最佳，抑瘤率达34.47％，优于氟尿嘧啶的效果。
表4各组裸鼠肿瘤组织中的Bax、Bcl-2和caspase-3的表达比较(OD值)
组别 Bax Bcl-2 caspase-3
空白对照组 0.275±0.028 0.257±0.022 0.220±0.018
模型组 0.182±0.017Δ 0.334±0.020Δ 0.152±0.012Δ
氟尿嘧啶治疗组 0.277±0.026# 0.261±0.018# 0.218±0.021#
高剂量组 0.331±0.020## 0.250±0.023# 0.272±0.020##
中剂量组 0.292±0.031# 0.253±0.021# 0.225±0.024#
低剂量组 0.278±0.025# 0.255±0.017# 0.216±0.018#
注：与空白对照组比较，ΔP＜0.05；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
由表4可知，食管癌裸鼠肿瘤组织中的抑凋亡蛋白Bcl-2表达增加，促凋亡蛋白Bax表达减少，给予氟尿嘧啶和乌司他丁高、中、低剂量治疗均可显著增加促凋亡蛋白Bax表达，减少抑凋亡蛋白Bcl-2表达，并通过增加细胞凋亡终末剪切酶caspase-3的表达，促进食管癌肿瘤组织凋亡，发挥抗肿瘤的作用，其中以乌司他丁高剂量增加Bax和caspase-3表达的效果较佳。
此外，对各试验组裸鼠进行全面尸检，结果发现，乌司他丁和氟尿嘧啶治疗组的裸鼠的心、肝、肾、肺、脾、胸腺、肠道、胃部均没有出现异常，表明乌司他丁的安全性较高，与临床应用的抗癌药物氟尿嘧啶的安全性相当。
虽然本发明己以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明，本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的内容为准。任何熟习本技术领域者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的各种变化或等同替换，都应当属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.乌司他丁在制备治疗食管癌药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为注射液或冻干粉针剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述注射液或冻干粉针剂以乌司他丁为有效成分，配以药学可接受的载体或添加剂制备而成。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述注射液可接受的载体或添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的至少一种；所述冻干粉针剂可接受的载体或添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的至少一种。
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