CN110934915A - 小分子柑橘果胶在肿瘤治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供小分子柑橘果胶在肿瘤治疗中的应用，属于医药技术领域。本发明通过研究，首次报道了小分子柑橘果胶能够有效抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2分化，同时有效抑制TAMs在缺氧环境中的存活，并且与抗血管生成药物贝伐单抗联用，能够明显增强贝伐单抗的抗肿瘤效果，为研究小分子柑橘果胶在肿瘤治疗领域奠定实验基础并提供新的视野，具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及小分子柑橘果胶在肿瘤治疗中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
小分子柑橘果胶(Modified Citrus Pectin，MCP)是从柑橘类(如柑橘、柠檬、橙子和柚子等)果皮的海绵层中提取出来的天然成分，并经过酶改性，生成的一种水溶性小分子量、无支链纤维多糖及糖蛋白，化学成分均一，可口服吸收。
已知的小分子柑橘果胶作为保健食品主要作用为通过肠道排除铅等重金属调节胃肠道功能，改善便秘、腹泻等症状控制血糖、血脂和血压护胃、解酒等。
近年来，其所具有的防癌抗癌功效愈加受到人们的关注。有研究发现小分子柑橘果胶是体内半乳糖凝集素-3(Galectin-3)配体的竞争性抑制剂，它与Bcl-2有明显的序列相似性，在羧基端都含有NWGR基序，而该基序是Bcl-2抑制凋亡所必需的。Bcl-2抑制凋亡的癌基因，作用于内源性细胞凋亡信号通路。然而，由于肿瘤发生发展机制复杂，有必要对小分子柑橘果胶在肿瘤相关领域进行进一步研究。
发明内容
针对上述现有技术，经长期的技术与实践探索，本发明提供了小分子柑橘果胶在肿瘤治疗中的应用。本发明通过研究发现，小分子柑橘果胶能够有效抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2分化，同时有效抑制TAMs在缺氧环境中的存活，并且与抗血管生成药物贝伐单抗联用，能够明显增强贝伐单抗的抗肿瘤效果。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明的第一个方面，提供小分子柑橘果胶在制备抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2分化产品的应用。
本发明的第二个方面，提供小分子柑橘果胶在制备抑制肿瘤相关巨噬细胞存活产品中的应用。
本发明的第三个方面，提供小分子柑橘果胶和抗血管生成药物联用在制备抗肿瘤产品中的应用。
本发明的第四个方面，提供一种抗肿瘤产品，所述抗肿瘤产品包括小分子柑橘果胶和抗血管生成药物。
所述抗血管生成药物包括但不限于贝伐单抗；
所述产品可以为药物，所述药物还可以包含通常使用的适量载体、赋形剂及稀释剂。而且，根据通常的方法，可以制作成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、喷雾剂等的口服剂、及无菌注射溶液形式的剂型使用。
本发明的有益效果：本发明提供了小分子柑橘果胶在肿瘤治疗中的应用。本发明通过研究，首次发现并报道了小分子柑橘果胶能够有效抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2分化，同时有效抑制TAMs在缺氧环境中的存活，并且与抗血管生成药物贝伐单抗联用，能够明显增强贝伐单抗的抗肿瘤效果，为研究小分子柑橘果胶在肿瘤治疗领域奠定实验基础并提供新的视野，具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1中MCP抑制肿瘤相关巨噬细胞向M2分化相关图；其中，图1(a)表明MCP可降低M2细胞表面marker CD163，CD68的表达；图1(b)表明MCP可降低M2细胞中IL-Ra mRNA和IL-10mRNA的表达。
图2为本发明实施例1的不同浓度MCP作用下，TAMs在常氧和缺氧环境存活率图；
图3为本发明实施例1的小动物活体成像仪检测乳腺癌细胞增殖图；
图4为本发明实施例1的小动物活体成像仪检测乳腺癌细胞肺转移图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明的一个具体实施方式中，小分子柑橘果胶在制备抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2分化产品的应用。
本发明的又一具体实施方式中，小分子柑橘果胶的有效浓度为0.01-0.1％，如0.01％、0.05％和0.1％。小分子柑橘果胶出现剂量依赖关系，即随着药物浓度的增加，则小分子柑橘果胶表现出抑制肿瘤相关巨噬细胞向M2分化的作用效果更为明显。
本发明的又一具体实施方式中，提供小分子柑橘果胶在制备抑制肿瘤相关巨噬细胞存活产品中的应用。
具体的，所述肿瘤相关巨噬细胞存活环境为常氧环境或缺氧环境；更优选的，所述小分子柑橘果胶在制备抑制缺氧环境中肿瘤相关巨噬细胞存活产品中的应用。由于肿瘤相关巨噬细胞偏爱缺氧环境，常聚集于无血管区域和坏死区域，而小分子柑橘果胶在缺氧环境下对肿瘤相关巨噬细胞具有更强的杀伤作用，更有利于小分子柑橘果胶在肿瘤治疗中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，小分子柑橘果胶的有效浓度为0.06-1％，如0.06％、0.125％、0.25％、0.5％和1％，在该技术方案中，小分子柑橘果胶同样出现了剂量依赖关系，即随着药物浓度的增加，则表现出小分子柑橘果胶抑制肿瘤相关巨噬细胞存活的作用效果更为明显。
本发明的又一具体实施方式中，提供小分子柑橘果胶和抗血管生成药物联用在制备抗肿瘤产品中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，所述抗血管生成药物包括但不限于贝伐单抗；
本发明的又一具体实施方式中，所述“抗肿瘤产品”的肿瘤治疗范围包括各种实体瘤，如乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌和卵巢癌等。
本发明的又一具体实施方式中，所述“抗肿瘤产品”的治疗效果至少包括：抑制肿瘤细胞增殖和/或转移。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种抗肿瘤产品，所述抗肿瘤产品包括小分子柑橘果胶和抗血管生成药物。
本发明的又一具体实施方式中，所述抗血管生成药物包括但不限于贝伐单抗；
本发明的又一具体实施方式中，所述“抗肿瘤产品”的肿瘤治疗范围包括各种实体瘤，如乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌和卵巢癌等。
本发明的又一具体实施方式中，所述抗肿瘤的治疗效果至少包括：抑制肿瘤细胞增殖和/或转移。
本发明的又一具体实施方式中，所述产品可以为药物，所述药物还可以包含通常使用的适量载体、赋形剂及稀释剂。而且，根据通常的方法，可以制作成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、喷雾剂等的口服剂、及无菌注射溶液形式的剂型使用。
本发明的又一具体实施方式中，所述可以包含的载体、赋形剂及稀释剂等非药物活性成分在领域内是熟知的，本领域普通技术人员能够确定其符合临床标准。
本发明的又一具体实施方式中，所述载体、赋形剂及稀释剂包括但不限于有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油等。
本发明的又一具体实施方式中，本发明的药物组合物可通过已知的方式施用至体内。例如通过静脉全身递送或者局部注射递送到组织中。可选地经由静脉内、经皮、粘膜或其他递送方法进行施用。这样的施用可以经由单剂量或多剂量来进行。本领域技术人员理解的是，本发明中有待施用的实际剂量可以在很大程度上取决于多种因素而变化，如靶细胞、生物类型或其组织、待治疗受试者的一般状况、给药途径、给药方式等等。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
1.MCP抑制肿瘤相关巨噬细胞TAMs向M2分化的实验
(1)在6孔板中接种1×106THP-1细胞，加入50nM PMA使细胞贴壁并分化为MO型。
(2)24h后，加入20ng/ml IL-4/IL-3将细胞分化为M2型，同时加入不同浓度的MCP(0.01–0.1％)。
(3)72h后，流式检测M2细胞marker，PCR表检测M2细胞mRNA。
结果发现：如图1(a)、(b)所示，MCP可降低M2细胞表面marker CD163，CD68的表达，同时抑制IL-Ra mRNA和IL-10mRNA的表达。
2.MCP抑制TAMs在缺氧环境存活的实验
(1)在96孔板中接种5000TAMs细胞，24h后加入不同浓度的MCP(0.06％–1％)。
(2)常氧组放入常氧培养箱(21％O2，5％CO2，37℃)中孵养，缺氧组放入缺氧培养箱中(1％O2，5％CO2，37℃)中孵养。
(3)48h后，CCK-8检测法检测细胞存活，结果详见图2。
结果发现：MCP在常氧以及缺氧环境中均可抑制TAMs的存活，在缺氧环境抑制TAMs存活效果强于常氧环境。
3.MCP与抗血管生成药物抗肿瘤体内实验
(1)取雌性小鼠24只，随机分为4组，对照组、MCP、贝伐单抗组、贝伐单抗联合MCP组每只小鼠在左侧第三乳腺脂肪垫处接种小鼠乳腺癌细胞1×106 4T1-luc小鼠乳腺癌细胞，建立小鼠乳腺癌原位模型。
(2)MCP组每三天瘤内给药4％MCP 50μl，连续21天记录肿瘤长径和短径。
(3)贝伐单抗组每七天腹腔注射贝伐单抗5mg/kg，连续21天记录肿瘤长径和短径。
(4)联合给药组每三天瘤内给药4％MCP 50μl，每七天腹腔注射贝伐单抗5mg/kg，连续21天记录肿瘤长径和短径。
(5)第21天，小动物活体成像仪检测乳腺癌细胞增殖和肺转移情况，结果详见图3和图4。
结果发现：MCP与贝伐单抗联用，可以明显增强贝伐单抗的抗肿瘤效果，有效提高了抑制乳腺癌细胞增殖和肺转移的效果。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.小分子柑橘果胶在制备抑制肿瘤相关巨噬细胞向M2分化产品中的应用。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，小分子柑橘果胶的有效浓度为0.01-0.1％。
3.小分子柑橘果胶在制备抑制肿瘤相关巨噬细胞存活产品中的应用。
4.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述肿瘤相关巨噬细胞存活环境为常氧环境或缺氧环境；
优选的，所述小分子柑橘果胶在制备抑制缺氧环境中肿瘤相关巨噬细胞存活产品中的应用。
5.如权利要求3所述应用，其特征在于，小分子柑橘果胶的有效浓度为0.06-1％。
6.小分子柑橘果胶和抗血管生成药物联用在制备抗肿瘤产品中的应用。
7.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述抗血管生成药物包括贝伐单抗。
8.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述“抗肿瘤产品”的肿瘤治疗范围包括但不限于乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌和卵巢癌。
9.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述“抗肿瘤产品”的治疗效果至少包括：抑制肿瘤细胞增殖和/或转移。
10.一种抗肿瘤产品，其特征在于，所述抗肿瘤产品活性成分至少包括小分子柑橘果胶和抗血管生成药物；
优选的，所述抗血管生成药物包括贝伐单抗；
优选的，所述产品为药物，所述药物还包含载体、赋形剂和稀释剂。
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