CN103191095B - 一种stat3信号通路小分子抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种STAT3信号通路小分子抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抑制剂由下列化学结构式表达： ，式中，R1为卤代芳基；R2为卤代芳基；R3为氧或硫。其具有能够有效抑制多种肿瘤细胞的增殖，并诱导其凋亡的功能。本发明新开发的STAT3信号通路小分子抑制剂不仅对STAT3的磷酸化具有明显的抑制作用，并对IL‑6诱导的STAT3活化、STAT3上游信号Src、Jak2的激活也有显著的抑制作用，因此能够抑制多种肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。从而有望将其开发成新的抗肿瘤药物。对急慢性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、宫颈癌等多种肿瘤具有体内外的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及一种STAT3信号通路小分子抑制剂及其应用。
背景技术
癌症目前仍是人类主要的死因之一。临床医生和科学家们都在致力于肿瘤治疗方法的改进，如改进外科手术技巧、精炼放射疗法、研发新的化学制剂，虽然这些努力对于癌症的治疗发展都是有所裨益的，但目前肿瘤的治疗仍然有很大的发展空间，发现新型低毒高效和高特异性的抗肿瘤药物是生命科学家们研究的重要方向。
信号转导与转录激活因子（Signal Transducer and Activator of Transcription-3，简称STAT3）是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，将细胞表面受体产生的信号转导至细胞核内，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联，其对于正常的细胞生理过程是必须的。STAT3是STAT的一个家族成员，其在多种肿瘤细胞（比如白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤）中被上游异常的激酶组成性激活，表达异常升高，促进血管生成、刺激细胞增殖、恶性转化、阻碍细胞调亡，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关（参见：Yu，H. Stat3 ：Linking oncogenesis with
tumor immune evasion. In AACR2008 Annual Meeting.2008.San Diego，CA；Kanda，N. et al. STAT3 is
constitutively activated and supports cellsurvival in association with survivin
expression in gastric cancer cells. Oncogene，2004.23(28) ： 4921-9）。
最近研究发现，抑制STAT3活性，癌细胞出现凋亡；抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性（参见：Darnell，J.E. Validating Stat3 in
cancer therapy.Nat Med，2005.11(6)：595-6）。STAT3是一个很好的抗肿瘤药物设计的靶，因此以STAT3为重要靶点的抗肿瘤药物研发越来越受到关注，国内外许多医药公司和科研机构也正在积极的开发以此为靶点的化合物，有的已经进入了临床试验。
尽管已经报道了许多化合物能够抑制STAT3信号传导，但绝大多数对不是STAT3的靶标起主要作用或者为易代谢的多肽化合物，生物利用率差，难以药用。因此需要研究一种新的有机小分子抑制剂，能够对STAT3信号通路有明显抑制作用，从而开发出新的有效的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种STAT3信号通路小分子抑制剂，所述抑制剂具有能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，并诱导其凋亡的功能。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：化合物在制备STAT3信号通路小分子抑制剂中的应用，式中，R1为卤代芳基；R2为卤代芳基；R3为氧或硫。
上述技术方案中，所述R1选自氯苯基或者氟苯基。
所述R2选自3，4-二氯苯基或者3-氯-4-氟苯基。
本发明同时提供了化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，式中，R1为卤代芳基；R2为卤代芳基；R3为氧或硫。
优选地，所述肿瘤为以下的任一种：白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤。
一种STAT3抑制剂，由有效量的化合物和药学上可接受的辅料组成，式中，R1为卤代芳基；R2为卤代芳基；R3为氧或硫。
所述药学上可接受的辅料选自维生素C、山梨醇、甘露醇、木糖醇、果糖、氨基酸、葡甲胺、糊精、硬脂酸镁、蔗糖。
优选的技术方案，药物制剂为注射制剂或口服制剂。
其中，所述注射制剂为冻干粉针剂。所述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明的原理为：本发明开发的新STAT3信号通路小分子抑制剂主要通过抑制JAK2-STAT3信号通路，进而抑制细胞周期素的表达，抑制抑癌蛋白Rb的磷酸化而抑制细胞周期的进行，使细胞停留在G0/G1期，从而能有效抑制肿瘤细胞的增殖、诱导其凋亡。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明所述的STAT3信号通路小分子抑制剂不仅对STAT3的磷酸化具有明显的抑制作用，并对IL-6诱导的STAT3活化、STAT3上游信号Src、Jak2的激活也有显著的抑制作用，因此能够有效抑制多种肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，从而有望将其开发成新的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为实施例二中STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3磷酸化的抑制作用效果图。
图2为STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3磷酸活化的抑制与浓度的关系图。
图3为STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3磷酸活化的抑制与时间的关系图。
图4为实施例三中STAT3信号通路小分子抑制剂对IL-6的STAT3诱导作用的抑制效果图。
图5为实施例四中STAT3信号通路小分子抑制剂对Jak2的抑制效果图。
图6为实施例四中STAT3信号通路小分子抑制剂对Src的抑制效果图。
图7为实施例五中STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3下游信号基因表达的抑制效果图。
图8为实施例六中多发性骨髓瘤细胞的死亡细胞率图。
图9为实施例六中白血病细胞的细胞存活率图。
图10为实施例六中肺癌细胞、宫颈癌细胞以及前列腺癌细胞的生长状态图。
图11为实施例七中给药组肿瘤细胞与对比组组肿瘤细胞的死亡率图。
图12为实施例八中STAT3信号通路小分子抑制剂对肿瘤细胞凋亡酶的活化的诱发效果图。
图13为实施例九中相关蛋白cyclin D3和cyclin A、E、B1的表达水平图。
图14为实施例九中细胞周期素依赖性激酶的表达水平图。
图15为实施例九中细胞周期调控蛋白质pRB的磷酸化以及其关联蛋白质E2F-1的表达水平图。
图16为实施例十中各种细胞周期分布图。
图17为实施例十一中给药组和对照组的肿瘤体积比较图。
图18为实施例十一中给药组和对照组的小鼠体重的比较图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：2-[2-(3-氯-4-氟苯)亚联氨基]-3-(4-氯苯基)-3-氧丙腈
上述化合物作为STAT3信号通路小分子抑制剂应用。该化合物的商用名为KM55，可从例如英国的Maybridge化学试剂公司（Maybridge Chemicals）购买获得。
实施例二：STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3磷酸化的抑制作用
将多发性骨髓瘤细胞株U266、RPMI-8226和OPM2细胞经不同浓度STAT3信号通路小分子抑制剂处理24小时，用含有正钒化钠SDS 蛋白裂解液裂解，取30μg蛋白进行凝胶电泳，检测p-STAT3、STAT3的表达，检测STAT3上、下游蛋白JAK2 、Src、STAT3等磷酸化水平，GAPDH或actin作为内参。
图1为STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3磷酸化的抑制作用效果图，参见图1A，可以看出STAT3磷酸化在3种细胞中都被STAT3信号通路小分子抑制剂所抑制；图2与图3分别为STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3磷酸活化的抑制与浓度以及时间的关系图，可以看出：随着浓度以及时间的增加，STAT3信号通路小分子抑制剂对所测试细胞的STAT3的磷酸化的抑制作用越发显著。
实施例三：STAT3信号通路小分子抑制剂对IL-6诱导的STAT3活化的抑制作用
将多发性骨髓瘤细胞（RPMI-8226、OPM2）隔夜低血清（0.5%）培养，经药物（KM55或DMSO）处理2小时后用IL-6作用20min, 收集细胞，用含有正钒化钠SDS蛋白裂解液提取总蛋白，用Western blot检测磷酸化STAT3（p-STAT3）和总STAT3的表达，GAPDH作为内参。
图4为STAT3信号通路小分子抑制剂对IL-6的STAT3诱导作用的抑制效果图，结果发现，STAT3信号通路小分子抑制剂对IL-6所诱导的STAT3活化有明显的抑制作用。
实施例四：STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3上游信号的抑制作用
试验方法见实施例二。
图5和图6分别为STAT3信号通路小分子抑制剂对Jak2以及Src的抑制效果图，结果发现STAT3信号通路小分子抑制剂对Jak2和Src的表达有抑制作用，对Src的抑制尤为显著，在抑制剂浓度为5µM时就有明显的抑制，并且STAT3信号通路小分子抑制剂对Jak2和Src的磷酸化的抑制都非常明显。
实施例五：STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3下游信号基因表达的抑制作用
用STAT3信号通路小分子抑制剂处理RPMI-8226和OPM2细胞，24 h后收集细胞，提取细胞总蛋白，经SDS-PAGE凝胶电泳，特异性抗体检测相关蛋白质的表达水平。
图7为STAT3信号通路小分子抑制剂对STAT3下游信号基因表达的抑制效果图，结果发现STAT3信号通路小分子抑制剂对所检测基因的表达均有抑制作用。
实施例六：STAT3信号通路小分子抑制剂对恶性肿瘤细胞增殖的抑制作用
用不同浓度的STAT3信号通路小分子抑制剂培养多发性骨髓瘤细胞（U266、OPM2、RPMI-8226、KMS11、LP1、JJN3），72小时后，细胞经Annexin V（一种细胞凋亡标记物）和PI（碘化丙啶，晚期凋亡细胞和死亡细胞标记物）双种标记后，进行流式细胞仪分析细胞死亡率；用不同浓度的STAT3信号通路小分子抑制剂培养白血病细胞（OCI-AML2、K562），48小时后MTT法测试肿瘤细胞的存活率；用不同浓度的STAT3信号通路小分子抑制剂处理肺癌细胞（A549）、宫颈癌细胞（HeLa）以及前列腺癌细胞(PC3)多种肿瘤细胞，72小时后用生物智能导航仪拍照观察细胞的生长状态。
图8为多发性骨髓瘤细胞的死亡细胞率图；图9为白血病细胞的细胞存活率图；图10为肺癌细胞、宫颈癌细胞以及前列腺癌细胞的生长状态图。从上述三幅图中可以看出STAT3信号通路小分子抑制剂对这些肿瘤细胞具有明显的增殖抑制作用，在抑制剂浓度为20μM时，这些肿瘤的生长、增殖几乎完全被抑制。
实施例七：STAT3信号通路小分子抑制剂对多发性骨髓瘤细胞凋亡的诱发作用
用STAT3信号通路小分子抑制剂处理不同的血液肿瘤细胞（OPM2、U266、MY5）24 h后，收集细胞（给药组）。将给药细胞与对比组细胞经Annexin V-FITC和PI双染，用流式细胞仪检测Annexin V + 细胞所占的比例。
图11为给药组肿瘤细胞与对比组组肿瘤细胞的死亡率图，结果显示，经STAT3信号通路小分子抑制剂处理后，细胞凋亡率较对比组均显著升高。
实施例八：STAT3信号通路小分子抑制剂对肿瘤细胞凋亡酶的活化的诱发作用
细胞经STAT3信号通路小分子抑制剂处理后，用lysis buffer裂解，取30 μg蛋白进行SDS-PAGE凝胶电泳，用特异性抗体检测caspase 3、Pro-PARP、活化的PARP、抗凋亡蛋白、凋亡抑制蛋白及抑癌基因的表达水平。
图12为STAT3信号通路小分子抑制剂对肿瘤细胞凋亡酶的活化的诱发效果图，结果显示，STAT3信号通路小分子抑制剂活化了肿瘤细胞脱凋亡酶（Caspase-9、caspase 3、PARP）与细胞凋亡相关的蛋白、基因的表达，从而诱导了细胞凋亡。
实施例九：STAT3信号通路小分子抑制剂对细胞周期调控蛋白的表达的抑制作用
用STAT3信号通路小分子抑制剂处理多发性骨髓瘤细胞，24 h后用细胞裂解液裂解，离心，去上清，测定蛋白质浓度，提取细胞总蛋白，经SDS-PAGE凝胶电泳，分别用特异性抗体检测周期检测Pro-caspase 3、PARP、β-actin、tubulin、cyclin A、B1、E、D2、D3、CDK4/6、磷酸化Rb、E2F-1、Bcl-2、Mcl-1以及VEGF。
图13为相关蛋白cyclin D3和cyclin A、E、B1的表达水平图；图14为细胞周期素依赖性激酶的表达水平图；图15为细胞周期调控蛋白质pRB的磷酸化以及其关联蛋白质E2F-1的表达水平图。从上述三幅图中可以看出STAT3信号通路小分子抑制剂对细胞周期调控蛋白的表达有明显抑制作用。
实施例十：STAT3信号通路小分子抑制剂对肿瘤细胞周期停滞在G0/G1期的诱导作用
多发性骨髓瘤细胞OPM2和U266经不同浓度的STAT3信号通路小分子抑制剂处理24小时后，收集细胞，冰冻磷酸盐缓冲液洗涤，70%冰冻乙醇处理过夜。第2天，离心，再次洗涤细胞，悬浮后经RNA酶37度处理30分钟。离心，洗涤，重悬浮于磷酸盐缓冲液，碘化乙啶处理5分钟，流式细胞仪分析细胞中DNA的含量，分析细胞周期分布。
图16为各种细胞周期分布图，可以看出，STAT3信号通路小分子抑制剂有效的抑制了Cyclin D3、A、B1、E蛋白表达，诱导了肿瘤细胞周期停滞在G0/G1期。
实施例十一：STAT3信号通路小分子抑制剂对肿瘤细胞在小鼠体内的生长的延缓作用
雌性裸鼠皮下注射骨髓瘤细胞株JJN3细胞（3Χ107），待肿瘤长到可以触及时，将裸鼠随机分为两组，给药组和对照组，各7只裸鼠，对照组不做任何处理，给药组则以灌胃给药STAT3信号通路小分子抑制剂（30 mg/kg/d）进行干预，连续30 天。隔天测量肿瘤体积的变化，同时监测小鼠的体重变化。
图17与图18分别为给药组和对照组的肿瘤体积与小鼠体重的比较图，结果表明STAT3信号通路小分子抑制剂能有效地抑制肿瘤的生长，但是对小鼠体重没有明显的变化。
上述实施例中，所有细胞培养在IMDM或1640培养液中，内加10%胎牛血清，100μg/ml 氨苄青霉素，100单位/ml链霉素。细胞培养环境为37摄氏度，5%二氧化碳。
Claims (7)
1.化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，式中，R1选自氯苯基或氟苯基；R2选自3，4-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基；R3为氧或硫。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述肿瘤疾病为急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌和宫颈癌。
3.一种STAT3抑制剂，其特征在于：由有效量的化合物和药学上可接受的辅料组成，式中，R1选自氯苯基或氟苯基；R2选自3，4-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基；R3为氧或硫。
4.根据权利要求3所述STAT3抑制剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自维生素C、山梨醇、甘露醇、木糖醇、果糖、氨基酸、葡甲胺、糊精、硬脂酸镁、蔗糖。
5.根据权利要求3所述STAT3抑制剂，其特征在于：抑制剂的剂型为注射制剂或口服制剂。
6.根据权利要求5所述STAT3抑制剂，其特征在于：所述注射制剂为冻干粉针剂。
7.根据权利要求5所述STAT3抑制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
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