JPWO2010064522A1 - 修飾型スーパーオキサイドジスムターゼ含有吸入剤 - Google Patents
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Abstract
Description
間質性肺炎には一過性のものもあるが、多くは肺の硬化が徐々に進行し、更に不可逆性に増悪して、肺が硬くなり、呼吸が維持できない肺線維症に進行する。
現在、日本においては、臨床病理学的疾患単位として、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、急性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎などに分類されている。
近年、制癌剤の副作用として間質性肺炎が発症することが知られており、特にゲフィチニブの重要な副作用として間質性肺炎が問題となっている。
そこで本発明者は、かかる考え方に立脚して、先に提案している細胞親和性の高いレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼ(PC−SOD)を用いて、間質性肺炎患者、更には特発性間質性肺炎患者に対する治療効果を検討した結果、このPC−SODが効果的な治療効果を発揮するものであることを確認している。
かかる現状下において、本発明者は更なる検討を行い、PC−SODを肺組織に直接投与する経気道投与、或いは噴霧投与が肺組織におけるPC−SOD濃度を高濃度に維持し、間質性肺炎に極めて有効なものであることを確認し、本発明を完成させるに至った。
これまで、PC−SOD自体を直接肺組織に経気道投与し、間質性肺炎、特に特発性間質性肺炎の治療を行おうとする考え方は具体的には存在しなかった。その点で本発明は極めて特異的なものであるといえる。
下記一般式(I):
SOD’(Q−B)m (I)
(式中、SOD’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Qは化学的架橋を表し、Bはグリセロールの2位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、mはスーパーオキサイドジスムターゼ1分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、1以上の整数を表す)
で表されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを有効成分とすることを特徴とする吸入剤である。
これまで効果的な間質性肺炎治療剤が存在しなかった状況下において、特異的なPC−SODを投与すること、特に経気道投与することにより肺組織へ高濃度でPC−SODを投与することが可能となり、その治療効果は極めて高いものである利点を有している。
SOD’(Q−B)m (I)
(式中、SOD’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Qは化学的架橋を表し、Bはグリセロールの2位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、mはスーパーオキサイドジスムターゼ1分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、1以上の整数を表す)
で表すことができる。
したがって、特許文献1(特開平9−117279号公報)に記載されるヒトCu/Zn SODの調製は、本明細書の一部を構成し、本発明で使用するPC−SODは、これらのヒトCu/Zn SODを素材として得ることができる。
−O−CH(CH2OR)[CH2OP(O)(O−)(OCH2CH2N+(CH3)3)]
(II)
(式中、Rは脂肪酸残基(アシル基)である)
で表される。
なお、上記化学的架橋の残基においてnとしては2以上の整数であり、好ましくは2〜10の整数である。
なお、本発明において1U(ユニット)とは、pH7.8/30℃の条件下でNBT(ニトロブルーテトラゾリウム)を用いてJ. Biol. Chem., vol.244, No.22 6049-6055 (1969) に記載の方法に準じて測定し、NBTの還元速度を50%阻害するPC−SODの酵素量を表す。
また、矯味・矯臭剤としては、通常使用されている甘味料、酸味料若しくは香料等を挙げることができる。
しかしながら、PC−SODとシュークロースの重量比として、0.1/100〜80/100程度の範囲内にあることが好ましく、0.4/100〜60/100程度がより好ましい。
ICR系マウス(6〜8週齢、体重:28〜32g)にブレオマイシン5mg/kgを経気道投与し、肺傷害を作成した。
肺傷害の形成の確認は、肺胞洗浄液中のマクロファージ、リンパ球、好中球を測定して細胞浸潤状態(炎症状態)を確認し、また、ハイドロキシプロリン量(コラーゲン量)を測定して線維化状態を確認した。
この肺傷害モデルマウスを対象に、各濃度のPC−SODを一日一回、静脈内投与(intravenous)、経気道投与(intratracheal)、及び肺吸入投与(inhalation)による種々の投与経路で投与した。
最後の投与から6時間後にマウスを安楽死させ、血清、肺組織を回収し、血清中及び肺組織中のPC−SODの濃度を、ELISA法により測定した。
その結果を下記表1にまとめた。
また、PC−SODを肺吸入投与(inhalation)した場合には、肺組織におけるPC−SODの濃度は、血清中濃度に比較して約150倍高濃度であった。
ICR系マウス(6〜8週齢、体重:28〜32g)にブレオマイシン5mg/kgを経気道投与し、肺傷害を作成した。肺傷害形成の確認は、実施例1と同様である。
これらの肺傷害モデルマウスを対象に、PC−SODを、0.15、0.75、1.5、3.0、15及び30kU/kgの各濃度5%キシリトールに溶解し、各マウスあたり15μL用量で、一日一回3日間にわたり経気道投与(intratracheal)した。
3日後にマウスから肺胞洗浄液を回収し、全細胞をカウントした。また、肺胞マクロファージ、リンパ球および好中球の各細胞をディフクイック法により染色し、その細胞数をカウントした。
なお、図中*は対ブレオマイシン投与群に対して有意差ありを示す。
図中に示した結果からも判明するように、ブレオマイシン誘発の急性肺傷害モデルマウスに対してPC−SODを経気道投与した結果、PC−SODの0.75kU/kg以上の投与量で、有意に傷害を抑制していることが判明した。
ICR系マウス(6〜8週齢、体重:28〜32g)にブレオマイシン5mg/kgを経気道投与し、肺傷害を作成した。肺傷害形成の確認は、実施例1と同様である。
この肺傷害モデルマウスを対象に、PC−SODを、0.15、0.75、1.5及び15kU/kgの各濃度5%キシリトールに溶解し、各マウスあたり15μL用量で、一日一回14日間にわたり経気道投与(intratracheal)した。
15日目にマウスを安楽死させ、肺組織の切片を作成し、H&E染色及びマッソントリクローム染色を行い肺組織の変化を観察し、また肺組織中のハイドロキシプロリン量(コラーゲン量)を定量し、肺の線維化状態を観察した。
なお、対照としてPC−SODを溶解しない5%キシリトール溶液を投与した例をおいた。
肺組織中のハイドロキシプロリン量の結果を図5に示した。
なお図中、*は対照群に対して有意差ありを示し、#は対ブレオマイシン投与群に対して有意差ありを示す。
図中に示した結果からも判明するように、ブレオマイシン誘発の慢性肺傷害モデルマウスに対してPC−SODを肺吸入経気道投与した結果、PC−SODの0.75kU/kg以上の投与量で、有意に傷害を抑制していることが判明した。
ICR系マウス(6〜8週齢、体重:28〜32g)にブレオマイシン5mg/kgを経気道投与し、肺傷害を作成した。肺傷害形成の確認は、実施例1と同様である。
この肺傷害モデルマウスを対象に、60及び300kUの各濃度のPC−SODを10mLの溶液に溶解し、超音波式ネブライザーを用いて各マウスに一日一回3日間にわたり肺吸入投与(inhalation)した。
3日後にマウスから肺胞洗浄液を回収し、全細胞をカウントした。また、肺胞マクロファージ、リンパ球および好中球の各細胞をディフクイック法により染色し、その細胞数をカウントした。
なお、図中*は対ブレオマイシン投与群に対して有意差ありを示す。
図中に示した結果からも判明するように、ブレオマイシン誘発の急性肺傷害モデルマウスに対してPC−SODを肺吸入投与(inhalation)した結果、PC−SODの60kUの投与量で、有意に傷害を抑制していることが判明した。
それに基づく、ヒトに対する臨床試験結果を、以下の実施例に示す。
1.肝腎機能に障害のない男性健常成人を対象に、PC−SODネブライザー(nebulizer)投与の安全性について検討した。
[試験対象] 事前に十分なインフォームドコンセントを実施し、同意を得た20歳以上50歳以下の健常男性8名。
[方法] プラセボ対照で、単盲検試験で実施した。
健常人8名のうち、6名をPC−SOD投与群、2名をプラセボ投与群として盲検下に割付け、PC−SOD投与群には投与量としてPC−SODの40mgを、プラセボ投与群には識別できないプラセボを、注射用蒸留水に溶解し、約30分かけてネブライザーにより1回(単回)投与した。
安全性の検証は、専門医師により臨床症状と臨床検査値の異常により判定した。
その結果、PC−SOD投与群はプラセボ投与群と比較して、安全性に差は無かった。
健常人8名のうち、6名をPC−SOD投与群、2名をプラセボ投与群として盲検下に割付け、PC−SOD投与群には投与量としてPC−SODの16mgを、プラセボ投与群には識別できないプラセボを、注射用蒸留水に溶解し、約30分かけてネブライザーにより投与した。
1日1回午前中に投与した。7日間連続投与し、入院により臨床症状を観察した。
安全性の検証は、専門医師により臨床症状と臨床検査値の異常により判定した。
その結果、PC−SOD投与群はプラセボ投与群と比較して、安全性に差は無かった。
[試験対象] 事前に十分なインフォームドコンセントを実施し、同意を得た20歳以上80歳以下の特発性間質性肺炎患者8名で、男女を問わない。
なお、特発性間質性肺炎患者の診断は、X線とHRCTにより特発性間質性肺炎と診断された患者である。
特発性間質性肺炎患者8名のうち、6名をPC−SOD投与群、2名をプラセボ投与群に盲検下に割付け、PC−SOD投与群には投与量としてPC−SODの8mgを、プラセボ投与群には識別できないプラセボを、注射用蒸留水に溶解し、約30分かけてネブライザーにより投与した。
1日1回午前中に投与した。28日間連続投与し、入院により臨床症状を観察した。
有効性は、間質性肺炎の予後決定因子として知られ肺炎のバイオマーカーであるSP−A(注1)で評価した。
[結果]
PC−SOD投与群では投与前値に比較して投与後のSP−A値は有意に下がり、PC−SOD投与群はプラセボ投与群と比較して、SP−A値が改善していた。
安全性は、専門医師により臨床症状と臨床検査値の異常により判定した。
その結果、PC−SOD投与群は、プラセボ投与群と比較して安全性に差は無かった。
注1:Brent W. Kinder, Serum Surfactant Protein-A is a Strong Predictor of Early Mortality in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. CHEST 2009; 135:1557-1563
吸入用液剤(1)
PC−SODが1%(w/w)、シュークロース10%(w/w)、塩化ベンザルコニウム0.05%(w/w)を5%キシリトール水溶液に溶解し、吸入用液剤を調製する。
PC−SODが1%(w/w)、シュークロース10%(w/w)、塩化ベンザルコニウム0.05%(w/w)、ポリエチレングリコール10%(w/w)、プロピレングリコール20%(w/w)、残部精製水で吸入用液剤を調製する。
PC−SODが5%(w/w)、残部シュークロース(微細粉末状)で吸入用散剤を調製する。
本発明は、そのPC−SODを肺組織等へ直接吸入投与しうる吸入剤であり、SODの効果により、細胞障害を誘導するスーパーオキシドアニオンなどの活性酸素を消去することにより、これらの誘導を効果的に抑制させ、その結果、間質性肺炎の有効な治療を行えるものであり、医療上の価値は多大なものである。
Claims (16)
- 下記一般式(I):
SOD’(Q−B)m (I)
(式中、SOD’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Qは化学的架橋を表し、Bはグリセロールの2位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、mはスーパーオキサイドジスムターゼ1分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、1以上の整数を表す)
で表されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを有効成分とすることを特徴とする吸入剤。 - 式(I)において、Qが−C(O)−(CH2)n−C(O)−(式中、nは2以上の整数を表す)であることを特徴とする請求項1に記載の吸入剤。
- SOD’がヒトのスーパーオキサイドジスムターゼの残基であることを特徴とする請求項1または2に記載の吸入剤。
- SOD’がヒトのスーパーオキサイドジスムターゼのアミノ酸配列における111位のアミノ酸がS−(2−ヒドロキシエチルチオ)システインとなったスーパーオキサイドジスムターゼ修飾体の残基であることを特徴とする請求項1または2に記載の吸入剤。
- スーパーオキサイドジスムターゼが、活性中心に銅と亜鉛を含むスーパーオキサイドジスムターゼであることを特徴とする請求項3または4に記載の吸入剤。
- nが2〜10の整数である請求項2ないし5のいずれかに記載の吸入剤。
- mが1〜12の整数である請求項1ないし6のいずれかに記載の吸入剤。
- さらに安定化剤を含有することを特徴とする請求項1ないし7のいずれかに記載の吸入剤。
- 安定化剤が糖であることを特徴とする請求項8に記載の吸入剤。
- 糖がシュークロースであることを特徴とする請求項9に記載の吸入剤。
- シュークロースが、活性炭処理されたシュークロースであることを特徴とする請求項10に記載の吸入剤。
- 吸入用微粉末製剤の形態にあることを特徴とする請求項1に記載の吸入剤。
- 吸入用水溶液又は懸濁液製剤の形態にあることを特徴とする請求項1に記載の吸入剤。
- 経気道投与される請求項1〜13のいずれかに記載の吸入剤。
- 間質性肺炎の治療又は予防に用いるための請求項1〜13のいずれかに記載の吸入剤。
- 間質性肺炎が制癌剤の副作用として発症することを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載の吸入剤。
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