JP2021046440A - 急性呼吸促迫症候群治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
上皮および内皮の傷害は、また重篤な炎症応答(例えば、白血球の補充と活性化、並びに炎症性サイトカイン前駆体の産生)を誘発し、血管透過性(浮腫)の上昇、および肺のみならず、すべての組織における凝固系を活性化し、その結果、多機能不全を生じる。
こうした背景のある患者においては、腫瘍壊死因子(TNF)やインターロイキン(IL)−1、IL−6、IL−8等が血流中に放出されている。肺は体内を循環する血液が必ず通る臓器であるため、その影響を受け易く、好中球が誘引され、肺組織において活性酸素やプロテアーゼを放出して肺胞毛細血管上皮や肺胞上皮組織を傷害する。肺に定着した好中球は、更にG−CSFやGM−CSFを放出し、局所の炎症を増幅させる。こうして血管透過性が増し、間質さらには肺胞内まで血性の滲出液で満たされてしまう。
肺胞の毛細血管は、換気が悪いと収縮し、換気の良い部位の血流を増大させる作用がある。しかしながらARDSにおいては、肺の多くの部位で換気が悪くなるため、それらの部位の毛細血管が収縮し、肺高血圧症をもたらす。
集中治療室(ICU)に収容中の患者の15%、人工呼吸を受けている患者の20%に発症するとされている。
その点から、臨床的には低換気量によるMVが推奨されているが、最近の研究では、低換気量によるMVであっても、VILIが生じており、肺胞傷害が生じるとされている。
したがって、ARDSの生存率を向上させるためには、ARDSの抑圧のみならず、VILIの抑圧もまた重要な事項である。
このことは、シベレスタットが直接的にROS産生抑制に有効ではないためであることを示すものであり、ARDSにおけるROS介在の組織傷害に対する治療は、臨床的に、シベレスタットでは達し得ないことを示している。
SODは、活性酸素アニオンを消去する酵素であり、これまでにSODのアイソザイム型(Cu/Zn−SOD)、マグネシウム−SOD、および細胞外型(EC)−SOD等の存在が知られている。この種の抗酸化酵素の活性、並びに発生のレベルの減少がARDS、およびVILI患者、並びに動物モデルにおいて観察されている。
例えば、ARDS患者の肺機能が、N−アセチルシステイン(NAC)抗酸化物質療法に応答し改善されており、α−トコフェロール、アスコルビン酸等の抗酸化物質のサプリメントの服用で、器官不全の発生を減少させており、ARDS患者のICU治療室(中央治療室)での治療期間を短縮させている。その他、この種の抗酸化酵素の有効性のレポートも数多くなされている。
これらの点を鑑み、本発明者らは、レシチン化SOD(PC−SOD)を開発してきている(特許文献1、特許文献2)。このPC−SODは、遺伝子組み換え技術によりCu/Zn−ヒトスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD)を調製した後、化学的にレシチン誘導体(フォスファチジルコリン誘導体:PC)をSOD1分子(2量体)あたり平均4分子結合させたレシチン化SODである。
さらに、本発明者らは、このPC−SODのインハレーション(吸入剤)を開発し、動物レベルでの確認ではあるが、ブレオマイシン誘発肺線維症、エラスターゼ誘発、および喫煙誘発肺炎、並びに肺気腫症(慢性閉塞性肺疾患:COPD)に有効であることを確認している(特許文献3)。
今回本発明者らは、PC−SODについて、ARDS、並びにVILIに対する効果を検討した。その結果、PC−SODは、ステロイド剤或いはシベレスタットでは効果のない、肺及び他の器官における浮腫、組織傷害、炎症に対して有効であることを確認し、ARDSおよび、VILIに対する治療薬となり得ることを見出した。
(1)下記一般式(I):
SOD’(Q−B)m (I)
(式中、SOD’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Qは化学的架橋を表し、Bはグリセロールの2位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、mはスーパーオキサイドジスムターゼ1分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、1以上の整数を表す)
で表されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを有効成分とすることを特徴とする急性呼吸促迫症候群の治療剤である。
(2)式(I)において、Qが−C(O)−(CH2)n−C(O)−(式中、nは2以上の整数を表す)であることを特徴とする上記(1)項に記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(3)SOD’が、ヒトのスーパーオキサイドジスムターゼの残基であることを特徴とする上記(1)または(2)項に記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(4)SOD’が、ヒトのスーパーオキサイドジスムターゼのアミノ酸配列における111位のアミノ酸がS−(2−ヒドロキシエチルチオ)システインとなったスーパーオキサイドジスムターゼ修飾体の残基であることを特徴とする上記(1)または(2)項に記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(5)スーパーオキサイドジスムターゼが、活性中心に銅と亜鉛を含むスーパーオキサイドジスムターゼであることを特徴とする上記(3)または(4)項に記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(6)nが2〜10の整数である上記(2)ないし(5)項のいずれかに記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(7)mが1〜12の整数である上記(1)ないし(6)項のいずれかに記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(8)さらに安定化剤を含有することを特徴とする上記(1)ないし(7)項のいずれかに記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(9)安定化剤が糖であることを特徴とする上記(8)項に記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
(10)糖がシュークロースであることを特徴とする上記(9)項に記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;および
(11)シュークロースが、活性炭処理されたシュークロースであることを特徴とする上記(1)項に記載の急性呼吸促迫症候群の治療剤;
である。
SOD’(Q−B)m (I)
(式中、SOD’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Qは化学的架橋を表し、Bはグリセロールの2位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、mはスーパーオキサイドジスムターゼ1分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、1以上の整数を表す)
で表すことができる。
したがって、特開平9−117279号公報に記載されるヒトCu/Zn SODの調製は、本明細書の一部を構成し、本発明で使用するPC−SODは、これらのヒトCu/Zn SODを素材として得ることができる。
−O−CH(CH2OR)[CH2OP(O)(O−)(OCH2CH2N+(CH3)3)]
(II)
(式中、Rは脂肪酸残基(アシル基)である)
で表される。
なお、上記化学的架橋の残基においてnとしては2以上の整数であり、好ましくは2〜10の整数である。
なお、本発明において1U(ユニット)とは、pH7.8/30℃の条件下でNBT(ニトロブルーテトラゾリウム)を用いてJ. Biol. Chem., vol.244, No.22 6049-6055 (1969) に記載の方法に準じて測定し、NBTの還元速度を50%阻害するPC−SODの酵素量を表す。
かかる吸入剤とは、気管、気管支、肺等へ到達させるための医薬組成物を意味し、好適には、点鼻剤又は経鼻若しくは経肺投与に適した組成物であり、特に経肺投与に適した組成物である。
LPS(リポ多糖体:lipopolysaccharide)は、大腸菌由来のものであり、Sigma社(セントルイス、MO)から購入した。
Diff-Quikは、Sysmex社(神戸)より購入した。
DRI-CHEM slide(BUN同定に使用)は、富士フィルム社より購入した。
L−012(発光プローブ)、LabAssay creatinine、エバンスブルーは、和光純薬工業社より購入した。
Novo-Heparin(5000単位)は、持田製薬社より購入した。
ペントバルビタールは、東京化成社より購入した。
ICRマウス(6−7週齢)は、チャールスリバー社から購入した。
マウスをペントバルビタール(10mg/kg、腹腔内)で麻酔し、盲腸を露出するため小さく腹部正中切開した。その後盲腸を2cm程絹糸で結索し、18G針(テルモ社製)にて2回穿刺後、閉腹した。
Sham(偽手術群)は、盲腸結索及び穿刺を除き、同様の操作を行った。
生存率は、12時間毎に観察し、CLP誘発性多臓器不全は、CLP処理後8時間時に観察した。
小動物人工呼吸器を、人工呼吸器誘発肺傷害(VILI)を誘発するために使用した。マウスは、ペントバルビタール(10mg/kg、腹腔内)で麻酔し、気管支切開を行い、8mm金属チューブを気管に挿入した。マウスは、機械的に一回換気量17.5mL/kg、0cmH2O終末呼吸陽圧で、150回呼吸/分の速度で換気した。
総呼吸器エラスタンスは30分ごとに120分までスナップショット技術によって測定した。
データは、FlexiVentソフトウエア(バージョン5.3 SCIREQ)を用いて分析した。
マウスをイソフルランで麻酔し、マイクロピペット(P200)を用いて、1mg/kgLPS(0.9%NaCl中)を一回気管内投与した。PC−SOD又はデキサメタゾンは、イソフルラン麻酔下で、26G針を用いて3又は15KU/kg(1又は5mg/kg)のPC−SOD(0.45%NaCl中)、または、20又は200μg/マウスのデキサメタゾン(0.9%NaCl中)を静脈内投与した。シベレスタットは、21G針を用いて10又は100mg/kgのシベレスタット(0.9%NaCl中)を腹腔内投与した。
CLP、LPS、MV後の薬物初回投与時期は、PC−SODおよびデキサメタゾンについては手技直前、シベレスタットについては手技30分前に実施した。
定量的に臓器の透過性を調べるために、マウスの屠殺2時間前にエバンスブルー(EBD)(30mg/kg)を静脈内投与した。組織(肺、肝臓及び腎臓)のサンプルは小片に切断し、24時間60℃でホルムアルデヒド溶液と共にインキュベートした。試料は、上清を得るために遠心分離し、その試料について620nmの吸光度を用いてEBDの量を測定した。
肺の湿潤/乾燥重量比を決定するため、最初に肺の湿潤量を測定した。その後、肺を60℃で一夜乾燥させ、再度乾燥重量を測定した。
血液中のBUNの量及びクレアチニンは、プロトコールに従って、それぞれDRI−CHEM slide、またはLabAssay creatinineを用いて測定した。血漿中の炎症性サイトカインの量は、プロトコールに従って、Elisaキットで測定した。
BALFは、気管にカニューレを挿入し、50U/mLのヘパリン(無菌の0.9%NaCl中)1mLで洗浄を2回することにより採取した。各マウスから通常約1.8mLのBALFを採取した。BALF中のタンパク質の量は、Bradford法により測定した。炎症性サイトカインの量は、上記のようにElisaキットで測定した。
マウスの活性酸素(ROS)の測定は、in vivo imaging解析にいくつかの変更を加えた実施した。
電子倍増型CCDカメラを装備したチャンバーを持つ撮像システム(Lumazone、インビボイメージングシステム、SHOSHIN EM、岡崎、日本)を使用した。マウスは、静脈内に発光プローブであるL−012(生理食塩水中)を75mg/kg投与した。
CLPモデルでは、L−012注射2分後に安楽死させ、腹部正中切開を行い、映像化した(5分間間隔)。
LPSおよびMVモデルの場合、L−012注射5分後に安楽死させ、肺を迅速に解剖し、映像化した(5分間隔)。
データは、SlideBook6ソフトウェア(インテリジェントイメージングイノベーション社、デンバー、CO)を用いて分析した。
組織サンプルは、24時間、10%ホルマリン中性緩衝液で固定し、次いで4μm厚の切片に切断される前に、パラフィンに包埋した。切片を、最初にマイヤーヘマトキシリン、次いで、1%エオシンアルコール溶液で染色(H&E染色)した。サンプルはマリノール(封入剤)でマウントし、NanoZoomer-XRデジタルスライドスキャナ(浜松ホトニクス社)を使用してスキャンした。
すべてのスキャン画像は、NDP-view2ソフトウェア(浜松ホトニクス社)およびImageJソフトウェアを用いて分析した。
雄性ICRマウスにCLP術を行い、PC−SOD(kU/kg)またはvehicleを投与した。
その結果を図1に示した。
図中に示した(A)は、CLP術操作直前、およびCLP操作後12、24、48時間後に投与された場合の結果である。
図中に示した(B)は、CLP操作後1、12、24、48時間後に投与された場合の結果である。
その両結果から判明するように、PC−SODの投与(CLP操作直前、CLP操作後1、24、48時間後)は、用量依存的に生存率を改善させていた(結果A)。
また、PC−SOD投与(CLP操作後1、24、48時間後)でも、生存率を改善させていた(結果B)。
雄性ICRマウスにCLP操作、またはSham操作を施した。
各薬剤の投与は、CLP操作、或いはSham操作前に1回行い、PC−SOD(kU/kg)及びデキサメタゾン(μg/マウス)は、静脈内投与した。シベレスタット(mg/kg)にあっては、腹腔内投与した。EBD(エバンスブルー色素)(30mg/kg)は、CLP操作6時間後に静脈投与し、2時間後、腎臓、肝臓から抽出し、測定した。
また、CLP操作8間後に、血漿サンプルを調製し、BUN及びクレアチニン量を測定した。
それらの結果を、図2に示した。
図中(B)は、PC−SODを静脈内投与した結果を示したものであるが、PC−SODの投与は、CLPによるBUN(血中尿素窒素)とクレアチニン(腎機能の指標)の上昇を抑制していた。
図中(C、D)は、デキサメタゾン並びにシベレスタットを投与した結果を示したものであるが、図中に示した結果からも判明するように、CLPによるBUNとクレアチニンの上昇は、現在臨床で使用されているステロイド剤(デキサメタゾン:Dex)やシベレスタット(Siv)投与では抑制されなかった。
以上の結果から、ステロイド剤(デキサメタゾン)やシベレスタットとは異なり、本発明のPC−SODの効果の特異性がよく理解できるものであった。
雄性ICRマウスにCLP操作、またはSham操作を施した。
各薬剤の投与は、CLP操作、或いはSham操作前に1回行い、PC−SOD(kU/kg)及びデキサメタゾン(μg/マウス)は、静脈内投与した。シベレスタット(mg/kg)にあっては、腹腔内投与した。EBD(エバンスブルー色素)(30mg/kg)は、CLP操作8時間後に静脈投与した。血漿サンプルを調製し、血漿中の炎症性サイトカイン量を測定した。
それらの結果を図3に示した。
これに対して、図中(B)及び(C)はデキサメタゾン(Dex)及びシベレスタット(Siv)を投与した結果を示したものであるが、これらの投与では、TNF−αおよびIL−6の上昇を抑制することはできなかった。
以上の結果からも、ステロイド剤(デキサメタゾン)やシベレスタットとは異なり、本発明のPC−SODの効果の特異性がよく理解できるものであった。
雄性ICRマウスの気管内に1回LPS(1mg/kg)を投与、またはVehicleを投与した(コントロール)。
PC−SOD(kU/kg)またはvehicleを、リポ多糖体(LPS)投与直前に一度静脈内投与した。ESD(エバンスブルー色素)(30mg/kg)は、CLP操作6時間後に静脈内注射し、2時間後、肺、肝臓から抽出し、その量を測定した(試験A)。
肺組織の切片は、LPS投与24時間後に調製し、組織病理学的検査(H&E染色)した(試験B)。病変領域は、ImageJソフトウェアによって決定した(試験C)。LPS投与48時間後にBALFを調製し、タンパク質(試験D)、および炎症性サイトカイン(試験E)の量を測定した。
図中(B)に示した結果からは、リポ多糖体(LPS)による肺胞出血、白血球浸潤、肺間質浮腫を、PC−SOD投与は抑制しているものであった。
また、図中(C)の結果から判明するように、リポ多糖体(LPS)による肺障害部位を、PC−SOD投与は抑制していた。
さらに、図中(D)に示したように、リポ多糖体(LPS)によるBALF(気管支肺胞洗浄液)内のタンパクの上昇(この上昇は、肺傷害と浮腫の指標となる)を、PC−SOD投与は抑制しており、図中(E)の結果から、リポ多糖体(LPS)によるBALF(気管支肺胞洗浄液)内のTNF−αとIL−1βと、IL−6(炎症性サイトカイン)の上昇を、PC−SODは抑制しているものであった。
雄性ICRマウスをMV(人工呼吸器)操作、またはMV操作をしなかった(コントロール)。
PC−SOD(15kU/kg)またはvehicleを、MV操作直前に一度静脈内投与した。EBD(エバンスブルー色素)(30mg/kg)を、同時に静脈注射し、MV操作2時間後、肺から抽出し、測定した(試験A)。
MV操作2時間後、肺の湿潤/乾燥重量比を測定した(試験B)。
肺組織の切片は、MV操作2時間後に調製し、組織病理学的検査(H&E染色)した(試験C)。
病変領域は、ImageJソフトウェアによって決定した(試験D)。
総呼吸器エラスタンスは30分毎に120分まで測定した(試験E)。
また、(B)に示した結果からも、MVによる肺浮腫を、PC−SOD投与は抑制していることを示した。
さらに、図中(C、D)に示した結果から明らかなように、MVによる肺傷害を、PC−SOD投与は抑制しており、(E)の結果からは、MVによる肺エラスタンスの上昇を、PC−SOD投与は抑制していた。
雄性ICRマウスを、上記試験5と同様に、MV操作、またはMV操作をしなかった(コントロール)。
デキサメタゾン(Dex)(200μg/マウス)またはvehicleを、MV操作直前に一度静脈内投与した。
シベレスタット(Siv)(100mg/kg)またはvehicleを、MV操作直前に一度腹腔内投与した。
MV操作2時間後、肺の湿潤/乾燥重量比を測定した(試験A、C)。総呼吸器エラスタンスは30分毎に120分まで測定した(試験B、D)。
また、図中(B、D)に示した結果からも判明するように、MVによる肺エラスタンスの上昇についても、ステロイド(デキサメタゾン:Dex)やシベレスタット(Siv)の投与では抑制されていなかった。
CLP操作(試験A、B)、LPS投与(試験C、D)、MV操作(試験E、F)は、上記したように行った。上述のように、CLP操作、LPS投与、MV操作前にPC−SOD(3又は15kU/kg)を一度静脈内投与した。(75mg/kg)発光プローブ(L−012)は、それぞれ、CLP操作4時間後、LPS投与6時間後、MV操作2時間後に投与した。マウスの腹腔(試験A)、または肺(試験C、E)は、in vivoイメージングシステム Lumazoneを用いて画像化した。活性酸素(ROS)の合計強度は、Slide Book6ソフトウェアによって決定した(試験B、D、F)。
また、リポ多糖体(LPS)による肺の活性酸素の上昇、並びに人工呼吸器(MV)による肺の活性酸素の上昇についても、PC−SOD投与は抑制していた。
これらの結果は、図中(A)に示したマウス腹腔内(試験A)または、図中(C、E)に示した肺(試験C、E)におけるin vivoイメージングシステム Lumazone を用いて画像化した結果からも支持されていた。
試験7に対する比較試験として、デキサメタゾン(Dex)およびシベレスタット(Siv)の効果の検討を行った。
雄性ICRマウスをCLP操作した。CLP操作前に1回、デキサメタゾン(200μg/マウス)を静脈内投与した(試験A、C)。また、シベレスタット(100mg/kg)は、腹腔内投与した(試験B、D)。(75mg/kg)発光プローブ(L−012)を、それぞれ、CLP操作4時間後に投与した。マウスの腹腔はin vivoイメージングシステムLumazoneを用いて画像化した(試験A、B)。ROSの合計強度は、SlideBook6ソフトウェアによって決定した(試験C、D)。
これらの点は、図中(A、B)に示した、マウスの腹腔 in vivoイメージングシステムLumazoneを用いた画像化からも判明するものであった。
以上から判断すると、ARDSでの活性酸素の上昇については、ステロイド(デキサメタゾン)或いはシベレスタットでは抑制できないが、本発明のPC−SODは有意に抑制をしており、本願発明の特異性が、よく理解できるものであった。
本発明のPC−SODの効果の確認のため、熱により不活性化したPC−SODの効果を検討した。
PC−SOD溶液を不活性化のため60分間100℃で加熱した。
雄性ICRマウスをCLP操作またはSham操作をした。CLP操作前に1回、熱不活性化PC−SOD(kU/kg;熱不活性化前のkU)を静脈内投与した。CLP捜査8時間後に、血漿サンプルを調製し、BUNおよびクレアチニン量(試験A)、および炎症性サイトカイン量(試験B)を測定した。
図中の(A)及び(B)として示した結果からも判明するように、CLPによるBUNとクレアチニン、TNF−αとIL−6の上昇は、熱をかけて非活性化したPC−SOD(Heat-PC)では抑制されていなかった。
試験例9と同様、本発明のPC−SODの効果の確認のため、NAC(N−アセチルシステイン、または非修飾SODの効果を検討した。
雄性ICRマウスをCLP操作またはSham操作をした。CLP操作前に1回、NAC(mg/kg)を腹腔内投与、または非修飾SOD(kU/kg)を静脈内投与した。CLP操作8時間後に、血漿サンプルを調製し、BUNおよびクレアチニン量(試験A)、および炎症性サイトカイン量(試験B)を測定した。
図中の(A)及び(B)として示した結果からも判明するように、CLPによるBUNとクレアチニン、TNF−αとIL−6の上昇は、NACや非修飾SODでは抑制されていなかった。
以上の試験例9及び10の結果から判断すると、本発明のPC−SODは、CLP誘発性腎機能障害および全身性炎症に対して特異的なものである点が理解される。
また、活性酸素(ROS)として、例えばスーパーオキサイドアニオンがARDS或いはVILI発症の要因となっている。SOD(スーパーオキサイドジスムターゼ)は、スーパーオキサイドアニオンの不均化を触媒するものであるが、低い組織親和性、血漿(プラズマ)中での低い安定性のため、SODの臨床的な効果は、期待するほど得られていない。
また、PC−SODの静脈内投与は、CLP術を行ったマウスにおいて、生存率を向上させ、血管透過性を減少させており、デキサメタゾン或いはシベレスタットと異なりCLPにより誘発された、腎臓のみならず、全身性の炎症を抑制していた。
特に、リポ多糖類(LPS)投与により肺における血管透過性、組織傷害及び炎症が誘発されるが、これらの誘発された症状は、PC−SODを投与することによって、全て抑制された。
また、CLP操作、及びLPS投与、並びにMVによってもたらされるROS(活性酸素)のin vivoイメージング分析では、ROS(活性酸素)のレベルを上昇させ、その上昇は、PC−SODの投与によって抑制されたが、デキサメタゾン、シベレスタットは抑制されなかった。
これらの結果は、PC−SODの静脈内投与は、ARDS患者に有益なものであることを示唆しているものである。
PC−SOD1%(w/w)、シュークロース10%(w/w)、塩化ベンザルコニウム0.05%(w/w)を5%キシリトール水溶液に溶解した後、凍結乾燥した。得られた凍結乾燥剤に、別にバイアル充填した0.5%カルメロースあるいは注射用水を加えることにより静脈注射用剤を得た。
吸入用液剤(1)
PC−SOD1%(w/w)、シュークロース10%(w/w)、塩化ベンザルコニウム0.05%(w/w)を5%キシリトール水溶液に溶解し、吸入用液剤を調製する。
PC−SOD1%(w/w)、シュークロース10%(w/w)、塩化ベンザルコニウム0.05%(w/w)、ポリエチレングリコール10%(w/w)、プロピレングリコール20%(w/w)、残部精製水で吸入用液剤を調製する。
PC−SODが5%(w/w)、残部シュークロース(微細粉末状)で吸入用散剤を調製する。
したがって、本発明により、PC−SODを有効成分として含有する急性呼吸促迫症候群治療剤が提供され、これまでステロイド剤或いはシベレスタットでは効果のない、肺及び他の器官における浮腫、組織傷害、炎症に対して有効であり、ARDSおよび、VILIに対する治療に光明を与えるものであり、医療上の価値は多大なものである。
Claims (11)
- 下記一般式(I):
SOD’(Q−B)m (I)
(式中、SOD’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Qは化学的架橋を表し、Bはグリセロールの2位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、mはスーパーオキサイドジスムターゼ1分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、1以上の整数を表す)
で表されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを有効成分とすることを特徴とする全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。 - 式(I)において、Qが−C(O)−(CH2)n−C(O)−(式中、nは2以上の整数を表す)であることを特徴とする請求項1に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- SOD’が、ヒトのスーパーオキサイドジスムターゼの残基であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- SOD’が、ヒトのスーパーオキサイドジスムターゼのアミノ酸配列における111位のアミノ酸がS−(2−ヒドロキシエチルチオ)システインとなったスーパーオキサイドジスムターゼ修飾体の残基であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- スーパーオキサイドジスムターゼが、活性中心に銅と亜鉛を含むスーパーオキサイドジスムターゼであることを特徴とする請求項3または請求項4に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- nが2〜10の整数である請求項2ないし請求項5のいずれか1項に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- mが1〜12の整数である請求項1ないし請求項6のいずれか1項に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- さらに安定化剤を含有することを特徴とする請求項1ないし請求項7のいずれか1項に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- 安定化剤が糖であることを特徴とする請求項8に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- 糖がシュークロースであることを特徴とする請求項9に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
- シュークロースが、活性炭処理されたシュークロースであることを特徴とする請求項10に記載の全身炎症に伴う多臓器不全の治療剤。
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