KR101654959B1 - 만성 폐색성 폐질환 개선제 - Google Patents
만성 폐색성 폐질환 개선제 Download PDFInfo
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Abstract
하기 일반식 (I)： SOD'(Q-B)m (I)
(식 중, SOD' 는 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 잔기를 나타내고, Q 는 화학적 가교를 나타내고, B 는 글리세롤의 2 위치에 수산기를 갖는 리조레시틴에 있어서의 그 수산기의 수소 원자를 제거한 잔기를 나타내고, m 은 수퍼옥사이드디스뮤타아제 1 분자에 대한 리조레시틴의 평균 결합수로서, 1 이상의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 개선제이고, 정맥 투여 혹은 흡입 투여되는 COPD 개선제이다.
(식 중, SOD' 는 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 잔기를 나타내고, Q 는 화학적 가교를 나타내고, B 는 글리세롤의 2 위치에 수산기를 갖는 리조레시틴에 있어서의 그 수산기의 수소 원자를 제거한 잔기를 나타내고, m 은 수퍼옥사이드디스뮤타아제 1 분자에 대한 리조레시틴의 평균 결합수로서, 1 이상의 정수를 나타낸다) 로 나타내는 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 개선제이고, 정맥 투여 혹은 흡입 투여되는 COPD 개선제이다.
Description
본 발명은 만성 폐색성 폐질환 개선제에 관계한 것으로서, 상세하게는 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제 (이하, 단순히 PC-SOD 라고 기재하는 경우도 있다) 를 유효 성분으로서 함유하는 만성 폐색성 폐질환 개선제에 관한 것이다.
수퍼옥사이드디스뮤타아제 (이하, 단순히 SOD 라고 기재하는 경우도 있다) 는 1965년 Huber 등에 의해 소의 혈액으로부터 항염증 단백질로서 추출되어, 활성 산소 중 하나인 수퍼옥사이드아니온 (O2-) 을 특이적으로 소거하는 것이 밝혀진 생리 활성 단백질이다. 생체 내에 있어서는, 활성 산소는 주로 호중구, 매크로퍼지 등의 식세포로부터 살균을 위하여 방출되지만, 통상 나머지 활성 산소에 대해서는 SOD 를 비롯한 여러 가지의 항산화 물질이 존재하고, 활성 산소에 의한 정상 세포에 대한 상해를 방어하고 있다.
그러나, SOD 등의 항산화 물질에 의한 항산화 능력을 초과하여 활성 산소가 과잉되게 존재하면, 그 근처에 존재하는 물질, 특히 세포막이 활성 산소에 의해 공격받아, 여러 가지의 병태가 발현된다. 사실, 활성 산소는 그 강력한 조직 장해성이 증명된 이래, 염증, 알레르기, 허혈 재관류에 의한 조직 장해, 항암제에 의한 폐선유증 등 많은 병태의 발생·악화 인자가 되는 것이 밝혀져 왔다.
이와 같은 상황 중에, 활성 산소를 특이적으로 소거하는 SOD 가 발견되어, 그 임상적 응용의 가능성에 대해 널리 검토되고 있다. 본 발명자들도 SOD 의 임상적 활용성에 대해 예의 검토해 온 중에서, SOD 의 임상적 효과를 높이기 위해서는 신장으로부터의 배설을 억제하여 혈중 농도를 유지하는 것, 또한 세포막에 대한 친화성을 높여 세포막 상에 존재하는 과잉된 활성 산소를 소거하는 것이 중요한 것으로 생각하여, 여러 가지 수식형 SOD 를 검토하여, 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제 (PC-SOD) 를 제안하게 되었다 (특허문헌 1, 특허문헌 9).
이 PC-SOD 는, 유전자 조작 기술에 의해 Cu/Zn-인간 수퍼옥사이드디스뮤타아제 (SOD) 를 조제한 후, 화학적으로 레시틴 유도체 (포스파티딜콜린 유도체 : PC) 를 SOD 1 분자 (2 량체) 당 평균 4 분자 결합시킨 레시틴화 SOD 이다. PC-SOD 는 세포막에 대해 높은 친화성을 갖고, 병변 부위에 있어서 발증 인자인 허혈·재관류 장해나 안트라사이클린계 항암제 유발 심근증 등의 활성 산소가 관여하는 질환에 대한 높은 치료 효과가 인정되고 있어, 이미 이 PC-SOD 를 유효 성분으로 하는 급성 심부전 치료제 (특허문헌 2), 항바이러스제 (특허문헌 3), 루프스 신염 치료제 (특허문헌 4), 뇌혈관 장해에 수반하는 기능 장해 개선제 (특허문헌 5), 항섬유화제 (특허문헌 6) 혹은 항알레르기 질환 처치제 (특허문헌 7), 열상 치료제 (특허문헌 8), 간질성(間質性) 폐렴 치료제 (특허문헌 10) 등을 여러 가지 제안하고 있다.
그런데, 만성 폐색성 폐질환 (COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 은 여러 가지 원인, 특히 흡연에 의해 폐에 만성 염증이 발생하고, 이로써, 폐포의 파괴나 기관지 점액선의 비대가 일어나고, 그 결과 헐떡임을 발생시키거나, 기침이나 가래를 증가시키거나 하는 질환이다. 이전에 있어서, 폐기종 (PE : pulmonary emphysema) 으로 불리던 질환과 만성 기관지염 (CB : chronic bronchitis) 으로 불리던 질환은 양자가 여러 가지 비율로 합병하는 경우가 많아, 이 둘에 의한 폐색성 폐질환을 합쳐, 만성 폐색성 폐질환 (이하, COPD 라고 기재한다) 으로 부르게 되었다.
세계 보건 기구 (WHO) 의 시산으로는, 2005년에 전세계에서 연간 300 만명이 COPD 로 목숨을 잃어, 사망 원인의 4 위를 차지하고 있지만, 향후 10년 사이에 추가로 30 % 증가하는 것으로 예측하고 있다. 일본에서는, 후생 노동성의 통계에 의하면, 2005 년에는 일본인의 전체 사망수의 1.3 % 가 COPD 에 의해 사망하고 있고, 사망 원인의 10 위이며, 남성에 한정하면 7 위를 차지하고 있다.
COPD 의 최대의 원인은 흡연이다. COPD 환자의 90 % 는 흡연자이고 (비특허문헌 1), 비흡연자에 비하여 흡연자에서는 COPD 의 발증 리스크는 6 배 이상이 된다. 흡연자의 약 10 ∼ 15 % 가 COPD 를 발증시키지만, 고령자에 한정하면 그 50 % 가까이가 COPD 이다. 그 밖의 원인으로서 실내 공기 오염이나, 대기 오염, 화학 물질이나 분진의 흡입, 유전에 의한 것, 소아기의 폐렴·기관지염 등을 들 수 있다.
그 병태로는, 기류 제한, 즉 숨을 내쉬기 힘든 것을 특징으로 하는 질환이지만, 병태의 본질은 기도의 만성 염증이다. 흡연이나 흡입 물질에 의해 중추 기도로부터 말초 기관지까지 폐의 다양한 레벨로 염증이 야기된다. 그 결과, 프로테아제·안티프로테아제의 불균등이나, 옥시던트·안티옥시던트의 불균등 등에 의해 폐포의 파괴나, 기관지 점액선의 비대가 발생되는 것으로 생각되고 있다.
이 COPD 는, 불가역적인 기도의 파괴가 발생하고 있기 때문에, 치유되지 않는 질환이다. 금연이나, 기관지 확장제, 거담제, 진해제 등의 투여에 의한 약물 요법, 산소 요법 등에 의해 증상 완화를 실시하는 것에 지나지 않아, 매우 귀찮은 질환이다.
이러한 관점에서, 지금까지 여러 가지의 COPD 개선제, 혹은 개선 방법이 제안되고 있지만 (예를 들어, 특허문헌 11, 12), 더욱 우수한 COPD 개선제의 등장이 기대되고 있는 것이 현 상황이다.
Annual Review of Medicine, 40 : 1989, pp411-429
COPD 의 발증에 폐 조직에 있어서의 염증이 관여하고 있다고 하면, 그 유발에는, 수퍼옥사이드아니온 등의 활성 산소나 철 착물이 관여하고 있는 점에서, SOD 등에 의해 이러한 활성 산소를 소거시킴으로써 이들의 유도를 억제시켜, 결과적으로 COPD 증상의 개선을 실시할 수 있는 것으로 생각된다.
그래서 본 발명자는 이러한 생각에 입각하여, 앞서 제안한 세포 친화성이 높은 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제 (PC-SOD) 에 대해 COPD 에 대한 적용을 검토한 결과, 이 PC-SOD 가 COPD 의 증상 개선에 매우 효과적인 것을 확인하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
따라서 본 발명은 상기의 현 상황을 감안하여, PC-SOD 를 유효 성분으로 하는 안전하고, 효과적인 COPD 개선제를 제공하는 것을 과제로 한다.
이러한 과제를 해결하기 위한 본 발명은 그 기본적 양태로서
하기 일반식 (I) :
SOD'(Q-B)m (I)
(식 중, SOD' 는 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 잔기를 나타내고, Q 는 화학적 가교를 나타내고, B 는 글리세롤의 2 위치에 수산기를 갖는 리조레시틴에 있어서의 그 수산기의 수소 원자를 제거한 잔기를 나타내고, m 은 수퍼옥사이드디스뮤타아제 1 분자에 대한 리조레시틴의 평균 결합수로서, 1 이상의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 COPD 개선제이다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 사용하는 식 (I) 로 나타내는 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제에 있어서, Q 가 -C(O)-(CH2)n-C(O)- (식 중, n 은 2 이상의 정수를 나타낸다) 인 것을 특징으로 하는 COPD 개선제이다.
또한 본 발명은, 보다 구체적으로는, SOD' 가 인간의 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 잔기이고, 구체적으로는, SOD' 가 인간의 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 아미노산 배열에 있어서의 111 위치의 아미노산이 S-(2-하이드록시에틸티오)시스테인으로 된 수퍼옥사이드디스뮤타아제 수식체의 잔기인 것을 특징으로 하는 COPD 개선제이다.
가장 구체적으로는, 본 발명은 수퍼옥사이드디스뮤타아제가 활성 중심에 구리와 아연을 함유하는 수퍼옥사이드디스뮤타아제인 것을 특징으로 하는 COPD 개선제이다.
또한 본 발명은 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제와 함께 그 안정화제를 함유하는 COPD 개선제이고, 안정화제로서 당 성분, 특히 수크로오스를 함유시킨 COPD 개선제이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 주사제의 형태, 혹은 흡입제의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 COPD 개선제이다.
본 발명은, COPD 의 발증으로서 중추 기관지로부터 말초 궤도에 이르는 기도에 만성 염증이 발생하는 질환으로서, 그 유발에는, 수퍼옥사이드아니온 등의 활성 산소나 철 착물이 관여하고 있는 점에서, SOD 등에 의해 이러한 활성 산소를 소거시킴으로써 이들의 유도를 효과적으로 억제시키고, 그 결과, COPD 의 유효한 개선 치료를 실시할 수 있는 것이다.
지금까지 효과적인 COPD 개선제가 존재하지 않았던 상황 하에서, 특이적 PC-SOD 를 투여함으로써, 그 증상을 개선할 수 있는 점에서, 그 의료상의 효과는 매우 특이적인 것이다.
또, 본 발명에 사용하는 PC-SOD 는 종래의 SOD 와 비교하여 세포막에 대한 친화성이 우수한 것이고, 병변 부위에 있어서의 수퍼옥사이드아니온을 소거하는 능력이 높은 것이다. 게다가 안정화제로서 당 성분, 특히 수크로오스를 함께 함유시킴으로써, PC-SOD 자체의 안정성이 우수한 것이 되고, 반감기가 짧은 SOD 의 효과를 지속적으로 발휘하여, COPD 를 개선할 수 있는 점에서, 특히 우수한 것이다.
도 1 은 시험예 1 에 있어서의 폐포 세정액 중의 전체 세포수를 나타낸 도면이다.
도 2 는 시험예 1 에 있어서의 염증성 세포수로서, 폐포 매크로퍼지의 결과를 나타낸 도면이다.
도 3 은 시험예 1 에 있어서의 염증성 세포수로서, 호중구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 4 는 시험예 1 에 있어서의 염증성 세포수로서, 임파구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 5 는 시험예 1 에 있어서의 H&E 염색된 폐 조직의 현미경 사진이다.
도 6 은 시험예 1 에 있어서의 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 의 결과를 나타낸 도면이다.
도 7 은 시험예 2 에 있어서의 폐포 세정액 중의 전체 세포수를 나타낸 도면이다.
도 8 은 시험예 2 에 있어서의 염증성 세포수로서, 폐포 매크로퍼지의 결과를 나타낸 도면이다.
도 9 는 시험예 2 에 있어서의 염증성 세포수로서, 호중구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 10 은 시험예 2 에 있어서의 염증성 세포수로서, 임파구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 11 은 시험예 2 에 있어서의 H&E 염색한 폐 조직의 현미경 사진이다.
도 12 는 시험예 2 에 있어서의 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 의 결과를 나타낸 도면이다.
도 2 는 시험예 1 에 있어서의 염증성 세포수로서, 폐포 매크로퍼지의 결과를 나타낸 도면이다.
도 3 은 시험예 1 에 있어서의 염증성 세포수로서, 호중구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 4 는 시험예 1 에 있어서의 염증성 세포수로서, 임파구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 5 는 시험예 1 에 있어서의 H&E 염색된 폐 조직의 현미경 사진이다.
도 6 은 시험예 1 에 있어서의 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 의 결과를 나타낸 도면이다.
도 7 은 시험예 2 에 있어서의 폐포 세정액 중의 전체 세포수를 나타낸 도면이다.
도 8 은 시험예 2 에 있어서의 염증성 세포수로서, 폐포 매크로퍼지의 결과를 나타낸 도면이다.
도 9 는 시험예 2 에 있어서의 염증성 세포수로서, 호중구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 10 은 시험예 2 에 있어서의 염증성 세포수로서, 임파구의 결과를 나타낸 도면이다.
도 11 은 시험예 2 에 있어서의 H&E 염색한 폐 조직의 현미경 사진이다.
도 12 는 시험예 2 에 있어서의 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 의 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명이 제공하는 COPD 개선제에 있어서 사용되는 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제 (PC-SOD) 에 있어서, 「레시틴」이란 포스파티딜콜린을 의미하는 통상의 레시틴을 말하고, 「리조레시틴」이란 레시틴의 글리세롤의 2 위치에 결합되어 있는 지방산 1 분자를 취할 수 있고, 2 위치의 탄소 원자에 수산기가 결합된 화합물을 말한다.
본 발명에서 사용하는 PC-SOD 는 통상 리조레시틴의 2 위치의 수산기에 화학적 가교제를 결합시킨 레시틴 유도체를, SOD 에 1 개 이상 결합시켜 얻을 수 있다. 이 PC-SOD 는 다음 식 (I) :
SOD'(Q-B)m (I)
(식 중, SOD' 는 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 잔기를 나타내고, Q 는 화학적 가교를 나타내고, B 는 글리세롤의 2 위치에 수산기를 갖는 리조레시틴에 있어서의 그 수산기의 수소 원자를 제거한 잔기를 나타내고, m 은 수퍼옥사이드디스뮤타아제 1 분자에 대한 리조레시틴의 평균 결합수로서, 1 이상의 정수를 나타낸다)
로 나타낼 수 있다.
여기에서 사용하는 SOD' 는, 생체 내의 활성 산소 (O2-) 의 분해라고 하는 그 본래의 기능을 발휘할 수 있는 한에 있어서, 그 기원은 특별히 한정되는 것이 아니며, 각종 동식물 또는 미생물에서 유래하는 SOD 잔기를 널리 사용할 수 있다. 그러나, 의약품으로서의 용도를 고려한 경우에는 생체 내에서의 항원성을 가능한 한 줄이는 것이 바람직하다. 따라서, 사용하는 SOD' 로는, 본 발명의 COPD 개선제를 투여하는 대상에 따라 적당 적절한 SOD 잔기를 선택하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 현실의 COPD 환자를 대상으로 투여하고자 하는 것이기 때문에, 투여에 의한 생체 내에 있어서의 항원성을 가능한 한 줄이기 위해서, 인간 유래의 SOD 잔기를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 COPD 개선제로는, 항원성을 고려하여, 인간 유래의 SOD 를 사용하는 것이 좋다.
인간 유래의 SOD 로는, 인간 유래의 Cu/Zn SOD (활성 중심에 구리와 아연을 함유하는 인간 유래의 SOD ; 이하, 인간 Cu/Zn SOD 라고 약기하는 경우도 있다) 가, 세포 내에 있어서의 발현량이 많고, 또 유전자 공학적 수법에 의한 생산 기술이 이미 확립되어 있어, 대량으로 조제할 수 있기 때문에, 특히 바람직하게 사용된다.
이 인간 Cu/Zn SOD 에는, 인간 조직 또는 배양 세포로부터 제조되는 천연의 인간 Cu/Zn SOD ; 유전자 공학적 수법에 의해 제조되는 인간 Cu/Zn SOD ; 천연의 인간 Cu/Zn SOD 와 실질상 동일한 아미노산 배열을 갖는 재조합 인간 Cu/Zn SOD ; 이들 인간 Cu/Zn SOD 에 있어서의 아미노산 배열식 중의 일부 아미노산을 결실, 부가, 치환, 혹은 화학적으로 수식 혹은 개변한 SOD 등이 있고, 어떠한 인간 Cu/Zn SOD 이어도 된다.
그 중에서도, 천연의 인간 Cu/Zn SOD 의 아미노산 배열식에 있어서의 111 위치의 아미노산 (시스테인 : Cys) 이 S-(2-하이드록시에틸티오)시스테인으로 된 인간 Cu/Zn SOD 가 바람직하다. 이러한 인간 Cu/Zn SOD 는, 예를 들어 일본 공개특허공보 평9-117279호에 그 상세한 것이 기재되어 있고, 그 방법에 따라 얻을 수 있다.
따라서, 일본 공개특허공보 평9-117279호에 기재되는 인간 Cu/Zn SOD 의 조제는 본 명세서의 일부를 구성하고, 본 발명에서 사용하는 PC-SOD 는 이들 인간 Cu/Zn SOD 를 소재로 하여 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하는 식 (I) 로 나타내는 PC-SOD 에 있어서, B 로 나타내는 「글리세롤의 2 위치에 수산기를 갖는 리조레시틴에 있어서의 그 수산기의 수소 원자를 제거한 잔기」는 구체적으로는 다음 식 (II) :
-O-CH(CH2OR)[CH2OP(O)(O-)(OCH2CH2N+(CH3)3)] (II)
(식 중, R 은 지방산 잔기 (아실기) 이다)
로 나타낸다.
R 로 나타내는 지방산 잔기 (아실기) 로는, 탄소수 10 ∼ 28 의 포화 또는 불포화 지방산 잔기가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 미리스토일기, 팔미토일기, 스테아로일기, 이코사노일기, 도코사노일기, 그 밖의 탄소수 14 ∼ 22 의 포화 지방산 잔기이고, 특히 바람직하게는 탄소수 16 을 갖는 포화 지방산 잔기인 팔미토일기이다.
또, 일반식 (I) 에 있어서 Q 로 나타내는 화학적 가교는 SOD 와 레시틴을 가교하여 화학적으로 결합 (공유 결합) 시킬 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 그러한 화학적 가교로는, 잔기 : -C(O)-(CH2)n-C(O)- (식 중, n 은 2 이상의 정수를 나타낸다) 가 특히 바람직하다. 이 잔기는 식 : HO-C(O)-(CH2)n-C(O)-OH 로 나타내는 직사슬형의 디카르복실산, 그 무수물, 에스테르, 할로겐화물 등의 양단에 존재하는 수산기 (단, 무수물, 에스테르, 할로겐화물의 경우에는, 양단에 존재하는 수산기에 해당하는 부분) 를 제거한 잔기이다.
일반식 (I) 에 있어서 Q 가 상기의 직사슬형의 디카르복실산 잔기인 경우에는, Q 는 그 일단에 있어서 상기한 식 (II) 의 리조레시틴 잔기의 수산기 유래의 산소와 에스테르 결합에 의해 결합되어 있다. 또, 에스테르 결합을 한 Q 의 타단은 SOD 의 아미노기와 아미드 결합 등에 의해 직접 결합되어 있다.
또한, 상기 화학적 가교의 잔기에 있어서 n 으로서는 2 이상의 정수이고, 바람직하게는 2 ∼ 10 의 정수이다.
또, 식 (I) 에 있어서 m 으로서는 SOD 1 분자에 대한 리조레시틴의 평균 결합수를 나타내고 있다. 따라서, m 은 1 이상의 정수이고, 1 ∼ 12, 특히 4 인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 PC-SOD 의 제조 방법, 즉 레시틴 유도체와 SOD, 바람직하게는 인간 Cu/Zn SOD 의 결합 방법은, 예를 들어, 일본 공개특허공보 평9-117279호에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
그 바람직한 PC-SOD 의 화학 구조를 모식적으로 나타내면, 이하의 PC-SOD 가 특히 바람직하다.
[화학식 1]
(m 은 결합된 레시틴 유도체 수)
즉, E. coli 를 숙주로서 유전자 재조합에 의해 제조한 인간 Cu/Zn SOD 의 유리 아미노기에, 레시틴 유도체를 평균 4 분자 공유 결합시킨 것이다.
본 발명의 COPD 개선제에 있어서 사용하는 PC-SOD 는 의약으로서 사용할 수 있을 정도로 정제되고, 또한, 의약으로서 혼입이 허용되지 않는 물질을 실질적으로 함유하지 않는 것인 것이 바람직하다. 예를 들어, PC-SOD 는 2,500 U/㎎ 이상의 비 SOD 활성을 갖는 정제된 것을 사용하는 것이 바람직하고, 3,000 U/㎎ 이상의 비 SOD 활성을 갖는 정제된 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서 1 U (유닛) 란, pH 7.8/30 ℃ 의 조건 하에서 NBT (니트로블루테트라졸륨) 를 사용하여 J. Biol. Chem., vol.244, No.22 6049-6055 (1969) 에 기재된 방법에 준하여 측정하고, NBT 의 환원 속도를 50 % 저해하는 PC-SOD 의 효소량을 나타낸다.
본 발명이 제공하는 COPD 개선제는 이렇게 조제된 PC-SOD 를 유효 성분으로 하는 COPD 개선제이지만, 바람직하게는 PC-SOD 와 함께 안정화제를 함유하는 것이 좋다. 그러한 안정화제로는, 예를 들어 당 성분을 들 수 있다. 당 성분으로는 의약적으로 사용되는 당 성분이면 특별히 한정되지 않지만, 그 중에서도 수크로오스가 바람직하다. 따라서, 본 발명이 제공하는 가장 바람직한 COPD 개선제는 PC-SOD 와 함께 수크로오스를 함유하는 조성물이다. 수크로오스로는 의약품으로서 사용할 수 있는 정도로 정제된 것이 바람직하고, 특히 활성탄으로 처리된 수크로오스를 사용하는 것이 좋다. 이러한 수크로오스를 PC-SOD 와 함께 사용 함으로써, 장기간 보존에 의한 PC-SOD 의 활성 저하를 방지할 수 있어, 안정성이 높고, 동결 건조킨 경우에도, 그 성상이 특별히 양호한 조성물로서 조제할 수 있다.
본 발명의 COPD 개선제에 있어서의 PC-SOD 와 수크로오스의 배합 비율은 투여량, 제제의 형태 등에 따라 적절히 결정할 수 있고, 특별히 한정되는 것이 아니다. 그러나, PC-SOD 와 수크로오스의 중량비로서 0.1/100 ∼ 80/100 정도의 범위 내에 있는 것이 바람직하고, 0.4/100 ∼ 60/100 정도가 보다 바람직하다.
본 발명의 COPD 개선제로는, PC-SOD 의 활성에 영향을 주지 않고, 또한 제제의 효과에 영향을 주지 않는 한, 다른 의약 활성 성분이나, 관용되고 있는 제제 성분, 예를 들어, 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 붕괴제, 완충제, 등장화제, 보존제, 무통화제 등을 첨가할 수 있다.
본 발명이 제공하는 COPD 개선제의 조제는, PC-SOD 및 수크로오스를 사용하여, 제제학적으로 공지되고, 관용되고 있는 방법에 의해 실시할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제 조성물에 사용하는 PC-SOD 는 용액 형상, 동결 형상, 또는 동결 건조 형상의 형태가 바람직하다.
본 발명이 제공하는 COPD 개선제는 그 일 양태로서 바람직하게는 주사제의 형태로 투여할 수 있다. 주사제로는, 용액, 현탁액, 유탁액, 용시 용해형 고형 제제 등의 형태인 것이 바람직하고, 이들의 제제는 일본 약국방의 제제 총칙에 기재된 방법에 준하여 조제할 수 있다.
또, 본 발명이 제공하는 COPD 개선제는 또 다른 양태로서 바람직하게는 흡입제의 형태로 투여할 수 있다.
이러한 흡입제란, 기관, 기관지, 폐 등에 도달시키기 위한 의약 조성물을 의미하고, 바람직하게는 점비제 또는 경비 혹은 경폐 투여에 적합한 조성물이고, 특히 경폐 투여에 적합한 조성물이다.
흡입제로는, 상기한 PC-SOD 를 유효 성분으로서 사용하여, 분말, 용액 또는 현탁액의 형태로서 제조할 수 있다.
흡입제를 분말로서 제조하는 경우에는, 유효 성분인 상기한 PC-SOD 를 그대로, 혹은 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정화제, 교미·교취제 등의 첨가제를 첨가하여 미세화함으로써 제조할 수 있다.
또, 흡입제를 용액 또는 현탁제로서 제조하는 경우에는, 예를 들어, PC-SOD 를 물 또는 물과 보조 용매, 예를 들어, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 알코올계의 보조 용매의 혼합물에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 용액 또는 현탁액은 추가로 방부제, 가용화제, 완충제, 등장화제, 흡수 촉진제, 증점제 등을 함유할 수 있다.
상기와 같이 하여 제조한 흡입제는 흡입제의 분야에서의 일반적인 수단, 예를 들어, 스포이드, 피펫, 카뉠레 또는 애터마이저나 네블라이저 등의 분무기를 사용하여 미스트 형상으로 비강 내 또는 구강 내에, 혹은 기관, 기관지, 폐 등에 직접 투여된다. 분무기를 사용하는 경우에는, 적당한 분사제 (예를 들어, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 혹은 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로 카본, 또는 이산화탄소 등의 가스 등) 와 함께 가압 백의 형태로 된 에어졸로서 분무하거나, 네블라이저를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 COPD 개선제에 있어서의 유효 성분인 PC-SOD 의 양 및 제제의 투여량은 제제 조제의 방법, 제형, 대상 질환의 정도, 환자의 연령, 체중에 따라 상이하고, 일률적으로 한정할 수 없지만, 예를 들어 임상량으로서 성인 1 명 1 일당 0.5 ∼ 100 ㎎ (1500 ∼ 30 만 U) 를 예시할 수 있다. 또 투여 횟수에 대해서도 일률적으로 한정할 수 없지만, 1 일 1 회 내지 1 일 수 회의 투여를 실시할 수도 있다.
실시예
이하에 본 발명을, 구체적 시험예, 실시예를 설명함으로써, 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 기재에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1 : 돼지 췌장 엘라스타아제 유발 COPD 모델 마우스에 대한 PC-SOD 의 효과 (정맥 내 투여)
[방법]
6 ∼ 8 주령의 BALB/c 마우스에, 돼지 비장 에스테라아제를, 마우스 1 마리 당 50 ㎍ 경기도 (經氣道) 투여하여, 폐 상해를 만들었다.
각 농도 (1.5 및 3.0 kU/㎏) 의 PC-SOD 를 1 일 1 회 정맥 내 투여하고, 3 일 후에 폐포 세정액을 회수하여, 전체 세포수를 카운트하였다.
또, 세포를 디프퀵법에 따라 염색하고, 각 염증성 세포수를 카운트하였다.
또한, 마우스를 안락사시켜, 폐 조직의 절편을 제작하고, H&E 염색을 실시하여 전자현미경 촬영에 의해 염색 이미지 (×40) 를 얻었다.
그 H&E 염색 이미지로부터, 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 을 측정하였다.
[결과]
1. 폐포 세정액 중의 전체 세포수를 도 1 에 나타냈다.
도면 중의 결과로부터 판명되는 바와 같이, 돼지 비장 에스테라아제 투여에 의해 전체 세포수는 상승되고, 염증성 세포의 증가가 예측되었다. 또, 이 상승은 PC-SOD 에 의해 감약(減弱)된 점에서 PC-SOD 가 항염증 작용을 발휘하는 것이 예측되었다.
2. 각 염증성 세포수를 도 2 ∼ 도 4 에 나타냈다.
도 2 는 폐포 매크로퍼지의 결과를, 도 3 은 호중구의 결과를, 도 4 는 임파구의 결과를 나타냈다.
도면 중의 결과로부터도 판명되는 바와 같이, PC-SOD 의 1.5 및 3.0 kU/㎏ 정맥 투여에 의해, 염증성 세포의 감소가 보여지고, 유의하게 항염증 작용을 나타내고 있는 것으로 판명된다.
3. 도 5 에 H&E 염색한 폐 조직의 현미경 사진의 결과를 나타내고, 도 6 에 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 의 결과를 나타냈다.
각 도면 중에 나타낸 결과로부터도 판명되는 바와 같이, PC-SOD 의 1.5 및 3.0 kU/㎏ 정맥 투여는 엘라스타아제 의존의 평균 폐포 직경의 연장을 억제하고, 폐 상해를 억제하고 있는 것으로 판명된다.
시험예 2 : 돼지 췌장 엘라스타아제 유발 COPD 모델 마우스에 대한 PC-SOD 의 효과 (흡입 투여)
[방법]
6 ∼ 8 주령의 BALB/c 마우스에, 돼지 비장 에스테라아제를, 마우스 당 50 ㎍ 경기도 투여하여, 폐 상해를 만들었다.
각 농도 (30 및 60 kU/Chamber) 의 PC-SOD 를 함유하는 흡입제를 1 일 1 회 흡입 투여하고, 3 일 후에 폐포 세정액을 회수하여, 전체 세포수를 카운트하였다.
또, 세포를 디프퀵법에 의해 염색하고, 각 염증성 세포수를 카운트하였다.
또한, 마우스를 안락사시켜, 폐 조직의 절편을 제작하고, H&E 염색을 실시하여 전자현미경 촬영에 의해 염색 이미지 (×40) 를 얻었다.
그 H&E 염색 이미지로부터, 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 을 측정하였다.
[결과]
1. 폐포 세정액 중의 전체 세포수를 도 7 에 나타냈다.
도면 중의 결과로부터 판명되는 바와 같이, 돼지 비장 에스테라아제 투여 의존에 의해 상승한 전체 세포수는 PC-SOD 에 의해 감약된 점에서, PC-SOD 가 항염증 작용을 발휘한 것이 예측되었다.
2. 각 염증성 세포수를 도 8 ∼ 도 10 에 나타냈다.
도 8 은 폐포 매크로퍼지의 결과를, 도 9 는 호중구의 결과를, 도 10 은 임파구의 결과를 나타냈다.
도면 중의 결과로부터도 판명되는 바와 같이, PC-SOD 의 30 및 50 kU/Chamber) 의 PC-SOD 를 함유하는 흡입제의 흡입 투여 (경폐 투여) 는 유의하게 항염증 작용을 나타내고 있는 것으로 판명된다.
3. 도 11 에 H&E 염색된 폐 조직의 현미경 사진의 결과를 나타내고, 도 12 에 평균 폐포 직경 (Mean Linear Intercept : ㎛) 의 결과를 나타냈다.
각 도면 중에 나타낸 결과로부터도 판명되는 바와 같이, PC-SOD 의 30 및 50 kU/Chamber) 의 PC-SOD 를 함유하는 흡입제의 흡입 (경폐) 투여는 엘라스타아제 의존의 평균 폐포 직경의 연장을 억제하고, 폐 상해를 억제하고 있는 것으로 판명된다.
제제예
1 : 정맥 주사제
PC-SOD 1 % (w/w), 수크로오스 10 % (w/w), 염화벤잘코늄 0.05 % (w/w) 를5 % 자일리톨 수용액에 용해한 후, 동결 건조시켰다. 얻어진 동결 건조제에, 따로 바이알 충전한 0.5 % 카르멜로오스 혹은 주사용 물을 첨가함으로써 정맥 주사 용제를 얻었다.
실시예
2 : 흡입제
흡입용 액제 (1)
PC-SOD 1 % (w/w), 수크로오스 10 % (w/w), 염화벤잘코늄 0.05 % (w/w) 를5 % 자일리톨 수용액에 용해하여, 흡입용 액제를 조제한다.
흡입용 액제 (2)
PC-SOD 1 % (w/w), 수크로오스 10 % (w/w), 염화 벤잘코늄 0.05 % (w/w), 폴리에틸렌글리콜 10 % (w/w), 프로필렌글리콜 20 % (w/w), 잔부 정제수로 흡입용 액제를 조제한다.
흡입용 산제
PC-SOD 가 5 % (w/w), 잔부 수크로오스 (미세 분말 형상) 로 흡입용 산제를 조제한다.
산업상 이용가능성
이상 기재한 바와 같이, 본 발명이 제공하는 COPD 개선제는 특이적 PC-SOD 를 유효 성분으로 하는 것으로서, 종래의 SOD 와 비교하여 세포막 등에 대한 친화성이 우수한 것이고, 병변 부위에 있어서의 수퍼옥사이드아니온을 소거하는 능력이 높은 것이다. 게다가 수크로오스와 함께 함유시킴으로써 그 안정성이 우수한 것이고, 반감기가 짧은 SOD 의 효과를 지속적으로 발휘한다. 이 SOD 의 효과에 의해, 세포 장해를 유도하는 수퍼옥사이드아니온 등의 활성 산소를 소거함으로써, 이들의 유도를 효과적으로 억제시키고, 그 결과, COPD 의 유효한 개선을 실시할 수 있는 것으로서, 의료상의 가치는 다대한 것이다.
Claims (13)
- 하기 일반식 (I) :
SOD'(Q-B)m (I)
(식 중, SOD' 는 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 잔기를 나타내고, Q 는 화학적 가교를 나타내고, B 는 글리세롤의 2 위치에 수산기를 갖는 리조레시틴에 있어서의 그 수산기의 수소 원자를 제거한 잔기를 나타내고, m 은 수퍼옥사이드디스뮤타아제 1 분자에 대한 리조레시틴의 평균 결합수로서, 1 이상의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 레시틴화수퍼옥사이드디스뮤타아제를 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 1 항에 있어서,
식 (I) 에 있어서, Q 가 -C(O)-(CH2)n-C(O)- (식 중, n 은 2 이상의 정수를 나타낸다) 인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
SOD' 가 인간의 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 잔기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
SOD' 가 인간의 수퍼옥사이드디스뮤타아제의 아미노산 배열에 있어서의 111 위치의 아미노산이 S-(2-하이드록시에틸티오)시스테인으로 된 수퍼옥사이드디스뮤타아제 수식체의 잔기인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 3 항에 있어서,
수퍼옥사이드디스뮤타아제가 활성 중심에 구리와 아연을 함유하는 수퍼옥사이드디스뮤타아제인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 2 항에 있어서,
n 이 2 ∼ 10 의 정수인 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
m 이 1 ∼ 12 의 정수인 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
추가로 안정화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 8 항에 있어서,
안정화제가 당인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 9 항에 있어서,
당이 수크로오스인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 10 항에 있어서,
수크로오스가 활성탄 처리된 수크로오스인 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 1 항에 있어서,
주사제의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제. - 제 1 항에 있어서,
흡입제의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 만성 폐색성 폐질환 개선제.
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