ES2311771T3 - Derivados en n-fenilbenzamida como farmacos para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (epoc). - Google Patents
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Abstract
El uso de un derivado farmacéuticamente activo de N-fenilbenzamida de Fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R 1 es un grupo ciano, nitro, halógeno, hidroxi, alquilo C 1-C 4, metoxi o tetrazol-5-ilo, R 2 es hidrógeno, hidroxi o metoxi, R3 es un grupo tetrazol-5-ilo o hidrógeno, R4 y R5 son hidrógeno si R3 es un grupo tetrazol-5-ilo, o R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y carbamoílo si R3 es hidrógeno, y R6 es hidrógeno o metilo, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Description
Derivados de N-fenilbenzamida
como fármacos para el tratamiento de la Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC).
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención se refiere al uso de
derivados de N-fenilbenzamida farmacéuticamente
activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
La EPOC es un problema de salud global
importante y creciente, se predice que se va a convertir en la
quinta causa más habitual de incapacidad en el mundo en 2020, y es
igualmente una causa habitual creciente de ingreso hospitalario. La
falta de agentes terapéuticos efectivos para tratar esta enfermedad
impulsa muchos esfuerzos dentro de la comunidad científica para
identificar agentes farmacológicos apropiados capaces de tratar
satisfactoriamente esta enfermedad.
En base al conocimiento actual (National
Institute of Health National Heart, Lung and Blood Institute: GOLD,
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global
Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of Chronic
Obstructive Pulmonary Disease; actualización de 2003), la EPOC
es un estado de enfermedad caracterizado por una limitación en el
flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación en
el flujo de aire normalmente es a la vez progresiva y está asociada
con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a las
partículas o gases nocivos, la mayor parte de las veces relacionados
con el hábito de fumar. Todos los síntomas, anormalidades
funcionales y las complicaciones de la EPOC se explican sobre la
base de esta inflamación subyacente y la patología resultante. La
limitación crónica en el flujo de aire característica de la EPOC
está causada por una mezcla de enfermedad de las vías respiratorias
menores (bronquiolitis obstructiva) y destrucción parenquimal
(enfisema), cuyas contribuciones relativas varían de persona a
persona. La inflamación crónica produce la remodelación y el
estrechamiento de las vías respiratorias menores. La destrucción del
parénquima pulmonar, igualmente por procesos inflamatorios, conduce
a la pérdida de los enlaces alveolares a las vías respiratorias
menores y disminuye la capacidad de las vías respiratorias para
permanecer abiertas durante la expiración. Los términos
"enfisema" y "bronquitis crónica" se usan clínicamente con
frecuencia, y se incluyen en la definición de la EPOC. El enfisema,
o destrucción de las superficies de intercambio gaseoso de los
pulmones (alvéolos), describe una de las varias anormalidades
estructurales presentes en los pacientes de EPOC. La bronquitis
crónica, o presencia de tos y producción de esputo durante al menos
3 meses en dos años consecutivos, sigue siendo un término clínica y
epidemiológicamente útil. Sin embargo, no refleja el importante
impacto de la limitación en el flujo de aire sobre la morbilidad y
mortalidad en los pacientes de EPOC. Por tanto, el término EPOC
define correctamente esta enfermedad en su conjunto.
Como se ha anticipado anteriormente, la EPOC se
define por la inflamación crónica del conjunto de vías
respiratorias, parénquima y vasculatura pulmonar. La intensidad, así
como las características celulares y moleculares de la inflamación,
varían con el progreso de la enfermedad. Con el tiempo, la
inflamación daña los pulmones y lleva a los cambios patológicos
característicos de la EPOC (Sutherland E. R. y col. Management of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350:
2689-97; Hogg J. C. y col. The nature of
small-airways obstruction in Chronic Obstructive
Pulmonary Disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350:
2645-53).
De hecho, la EPOC se caracteriza por un aumento
de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (especialmente CD8^{+})
en diferentes partes de los pulmones. Se produce también un aumento
de eosinófilos en algunos pacientes, particularmente durante las
exacerbaciones. Estos incrementos se alcanzan por aumento en la
aparición, supervivencia y/o activación de células inflamatorias.
Muchos estudios revelan una correlación entre el número de células
inflamatorias de diferentes tipos en el pulmón y la gravedad de la
EPOC.
Se usa terapia farmacológica para evitar y
controlar los síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de las
exacerbaciones, mejorar el estado de salud y mejorar la tolerancia
al ejercicio. Por tanto, el tratamiento de la EPOC depende
fuertemente de los fármacos antiinflamatorios y
broncodilatadores.
Ninguna de las medicaciones existentes para la
EPOC ha demostrado modificar la disminución a largo plazo de la
función pulmonar que es la marca distintiva de esta enfermedad.
La solicitud internacional de patente WO
90/09989 anterior de nuestro grupo se refiere a derivados de
N-fenilbenzamida de Fórmula (I):
en la que R_{1} es un grupo
ciano, nitro, halógeno, hidroxi, C_{1}-C_{4}
alquilo metoxi o tetrazol-5-ilo,
R_{2} es hidrógeno, hidroxi o metoxi, R_{3} es un grupo
tetrazol-5-ilo o hidrógeno, R_{4}
y R_{5} son hidrógeno si R_{3} es un grupo
tetrazol-5-ilo, o R_{4} y R_{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y carbamoílo si R_{3} es
hidrógeno y R_{6} es hidrógeno o
metilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se han reivindicado en el
documento WO 90/09989 para controlar la secreción gástrica y como
agentes protectores para la membrana de mucosa gastroentérica.
Finalmente, los compuestos de Fórmula (I) se han
mencionado como agentes adecuados para el tratamiento farmacológico
de varias dolencias que se pueden atribuir a hipersensibilidad a los
alérgenos, tales como asma bronquial, rinitis alérgica y
conjuntivitis.
Entre los compuestos de Fórmula (I), el derivado
de Fórmula (Ia)
[N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida],
Andolast, CR2039, en el que R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
hidrógeno y R_{1} y R_{3} son grupos
tetrazol-5-ilo, se encontró que
tenía propiedades farmacológicas particularmente prometedoras para
el tratamiento del asma (Revel L. y col. CR 2039, a new
bis-(1H-tetrazol-5-yl)phenylbenzamide
derivative with potential for the topical treatment of asthma. Eur.
J. Pharmacol. 1992; 229: 45-53). Las
formulaciones farmacéuticas adecuadas para el uso del compuesto (Ia)
para el tratamiento del asma se han descrito en el documento US
5976576.
Compuesto de Fórmula (Ia) (Andolast,
CR2039):
El asma es la otra principal enfermedad
obstructiva crónica de las vías respiratorias caracterizada por una
inflamación subyacente de las vías respiratorias. El asma y la EPOC
comparten sus síntomas principales, pero éstos son generalmente más
variables en el asma que en la EPOC. Además, la limitación en el
flujo de aire en el asma es más a menudo completamente reversible,
tanto espontáneamente como con tratamiento, mientras que en la EPOC
nunca es completamente reversible y normalmente es progresiva, si
continúa la exposición a los agentes nocivos. En el asma hay también
más evidencia de hiperrespuesta de las vías respiratorias (HVR), es
decir, una respuesta broncoconstrictora anormal a los estímulos.
La inflamación subyacente crónica de las vías
respiratorias es también muy diferente: en el asma es principalmente
eosinofílica e impulsada por los linfocitos T CD4^{+},
particularmente con la subpoblación Th2, que libera una familia de
citoquinas incluyendo IL-4, IL-5 y
IL-13. Inversamente, la inflamación crónica en la
EPOC es neutrofílica y caracterizada por la presencia de un aumento
en el número de macrófagos y linfocitos T CD8^{+}.
Finalmente, las respuestas al tratamiento del
asma y la EPOC son también radicalmente diferentes. A pesar del
principal componente inflamatorio crónico en ambas enfermedades, los
corticosteroides son significativamente más efectivos en el asma que
en la EPOC, siendo esta última más sensible a broncodilatadores
tales como los agonistas \beta2 adrenérgicos y
anticolinérgicos.
El limitado valor de los corticosteroides en la
reducción de la inflamación en la EPOC sugiere que se necesitan
nuevos tipos de tratamientos antiinflamatorios no esteroideos. Hay
varias nuevos enfoques de tratamiento antiinflamatorio en la EPOC
incluyendo, por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa,
inhibidores del factor de transcripción NF-_{K}B,
bloqueantes de la adhesión molecular, inhibidores de la
metaloproteinasa de la matriz y abridores del canal del potasio
(K^{+}). Este último tiene varias características que serán
beneficiosas en la EPOC, tal como se describirá más adelante.
Se pensaba que la actividad farmacológica de los
compuestos de Fórmula (I) y, particularmente del compuesto (Ia), se
debía principalmente a las propiedades antialérgicas de este tipo de
compuestos, de los que se ha demostrado que bloquean la liberación
de histamina (Makovec F. y col. Antiallergic and cytoprotective
activity of new N-phenylbenzamide acid derivatives.
J. Med. Chem. 1992; 35:3633-40), de ahí su
indicación clínica para el tratamiento de la rinitis alérgica y del
asma.
Hallazgos farmacológicos inesperados indican en
la actualidad que los compuestos de Fórmula (I) tal como se han
definido más arriba y en particular el compuesto (Ia), Andolast,
alivian los diferentes componentes de la respuesta inflamatoria de
las vías respiratorias, actuando a través de un mecanismo no
identificado con anterioridad.
De hecho, el Andolast disminuye las respuestas
inflamatorias tanto mediadas por anticuerpos como mediadas por
células inflamatorias en sujetos atópicos.
Con respecto a lo anterior, el Andolast ha
demostrado un potente efecto inhibidor sobre la síntesis de IgE
dependiente de IL-4 por linfocitos B humanos
procedentes de donantes alérgicos. Este efecto lleva a la
disminución de la sensibilización de los mastocitos inducida por
alérgenos y en consecuencia a la inhibición de la liberación del
mediador dependiente de IgE, incluyendo histamina, que es
responsable de la inflamación de las vías aéreas y AHR en el asma
bronquial atópica.
Con respecto a los procesos mediados por
células, los datos procedentes de pacientes asmáticos leves a
moderados indicaron que un curso de tratamiento estándar con
Andolast es capaz de inducir un efecto inhibitorio sobre la
producción de linfocitos T (Th2) de la citoquina reclutadora de
eosinófilos IL-5, con la consiguiente disminución en
el porcentaje de eosinófilos en el esputo. Puesto que estos procesos
mediados por células son efectivos en sujetos tanto atópicos como no
atópicos, este efecto puede contribuir a la disminución de la
inflamación de las vías aéreas y AHR en ambos tipos de
pacientes.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado sorprendentemente en la actualidad que los compuestos de
Fórmula (I) tal como se han definido más arriba están dotados de una
actividad excelente para la activación de los canales del K^{+}
dependientes del calcio (Ca^{2+}), destacando de esta forma dichos
compuestos como agentes farmacológicos inesperadamente adecuados
particularmente para el tratamiento de la EPOC, tal como se
detallará más adelante.
De esta forma, un aspecto de la presente
invención es el uso de un compuesto de Fórmula (I) tal como se ha
definido más arriba para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la EPOC.
Compuestos preferidos para uso en la presente
invención son los compuestos de Fórmula (I) como se definió más
arriba en la que R_{1} es un grupo
tetrazol-5-ilo. Un compuesto
particularmente preferido es el compuesto (Ia), en el que R_{2},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{3} son grupos
tetrazol-5-ilo.
Las propiedades anteriormente mencionadas de
apertura de los canales del K^{+} se han demostrado en
experimentos de los que se informará en el apartado de descripción
detallada de la invención. En estos experimentos, el Andolast fue
capaz de inhibir la activación de las neuronas sensoriales primarias
vagales (según se determina mediante la inhibición de la
movilización del Ca^{2+} intracelular estimulada por estímulos
eléctricos despolarizantes, EFS), para inhibir la denominada
inflamación neurogénica de las vías respiratorias que se deriva de
la liberación neuronal de taquiquininas y péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP) y la broncoconstricción consecuente.
Estos efectos se eliminan completamente mediante el inhibidor del
canal del K^{+} de alta conductancia caribdotixina, demostrando de
esta manera que estos efectos farmacológicos están mediados por la
apertura de dichos canales de K^{+}.
Los canales de iones son proteínas
transmembrana, que catalizan el transporte de iones inorgánicos a
través de la membrana celular. Los canales de K^{+} representan el
grupo de canales de iones más amplio y diverso. La actividad de los
canales de K^{+} contribuye significativamente a la generación del
potencial de membrana en reposo y de corrientes de
repolarización/hiperpolarización en una amplia variedad de tipos de
célula. La musculatura lisa y los nervios de las Vías respiratorias
expresan canales de K^{+} que están implicados en la regulación de
la actividad contráctil y de los reflejos neuronales en este nivel.
Al menos tres tipos de dichos canales están presentes en las vías
respiratorias, más exactamente canales activados por Ca^{2+},
dependientes del voltaje retrasado/rectificado y canales de K^{+}
sensibles al ATP.
Los canales de K^{+} activados por Ca^{2+}
(K_{Ca}) se diferencian de la mayor parte del resto de canales de
K^{+} en que su activación se encuentra bajo un doble control, ya
que se activan tanto por el aumento de la concentración de Ca^{2+}
intracelular como por la despolarización de la membrana. Los canales
K_{Ca} se subdividen a su vez en tres grupos principales en
función de sus propiedades físicas de conductancia monocanal:
conductancia baja (SK_{Ca}), conductancia media (IK_{Ca}) y
conductancia elevada (alta) (BK_{Ca}). Aunque de estos tres
subgrupos el BK_{Ca} es el más estudiado, algunos trabajos
recientes se dirigen a las propiedades farmacológicas de SK_{Ca} e
IK_{Ca} (Jensen B. S. y col; WO 00/33834, 15 Jun. 2000; Use of
isatin derivatives as ion channel activating agents).
En las células de la musculatura lisa de vías
respiratorias (ASM), los canales BK_{Ca} activan un mecanismo de
retroalimentación negativa mediante el cual las acciones de los
estímulos despolarizantes y/o agentes de movilización de Ca^{2+}
se antagonizan o terminan como resultado de la hiperpolarización
producida por los movimientos exteriores de K^{+} que restauran la
estabilidad eléctrica de la membrana celular.
Como se ha adelantado anteriormente, muchos
estudios in vitro e in vivo, realizados tanto en
animales como en seres humanos, han demostrado que los abridores de
los canales de K^{+} son capaces de inducir la hiperpolarización
de las células ASM, broncodilatación, supresión de la hiperrespuesta
de las vías respiratorias (AHR), e inhibición de los reflejos
neuronales.
Con respecto a este último punto, es importante
reseñar que hay una estrecha interacción entre los nervios de las
vías respiratorias y la inflamación. Muchos mediadores inflamatorios
pueden modular los nervios colinérgicos y sensoriales mediante la
activación de los receptores de las terminales nerviosas (Barnes
P. J. Modulation of neurotransmission in airways. Physiol. Rev.
1992; 72: 699-729). Los nervios sensoriales
liberan principalmente neuropéptidos, tales como taquiquininas (por
ejemplo, sustancia P, SP y neuroquinina A, NKA) y CGRP. Cuando se
libera desde los terminales centrales, están asociados con la
transmisión del dolor y con la activación de los reflejos
protectores (por ejemplo, tos). Sin embargo, los nervios sensoriales
a su vez pueden también amplificar la inflamación de las vías
respiratorias cuando se activan por estímulos mecánicos y químicos
(por ejemplo, el humo del tabaco). Generando impulsos antidrómicos y
un reflejo del axón local que libera los mismos neuropéptidos de las
terminales periféricas, llevando a una contracción excitadora
noradrenérgica nocolinérgica (eNANC) y a la inflamación neurogénica.
Esta inflamación neurogénica se describe en muchos órganos y se ha
documentado en el tracto respiratorio superior e inferior en
diferentes especies (Barnes P. J. NANC nerves and neuropeptides.
In: Barnes P. J., Rogers I. W., Thomson N. C. (Eds.) 1998, Academic
Press, London, 423-58; Maggi C. A. y col.
Neuropeptides as regulators of airways function: vasoactive
intestinal peptide and the tachykinins. Physiol. Rev. 1995; 75:
277-322). De hecho, además de la contracción de
la musculatura lisa y por tanto la broncoconstricción directa,
estos neuropéptidos inducen una serie de respuestas inflamatorias
que incluyen la estimulación de de secreción de la glándula
submucosa, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular,
estimulación de mastocitos, estimulación de linfocitos B y T,
estimulación de macrófagos, quimioatracción de eosinófilos y
neutrófilos y adhesión vascular de neutrófilos. La idea de que los
nervios sensoriales pueden amplificar y diseminar la respuesta
inflamatoria ha suscitado considerable atención, ya que puede
contribuir a la inflamación en la enfermedad de las vías
respiratorias, tales como asma y EPOC (Joos G F y col. The role
of neural inflammation in asthma and Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003; 992:
218-30). Las taquiquininas también estimulan la
neurotransmisión colinérgica facilitando la liberación de
acetilcolina en las terminales de los nervios colinérgicos y
estimulando la transmisión gangliónica (Watson N. y col.
Endogenous tachykinins facilitate transmission through
parasympathetic ganglia in guinea pig trachea. Br. J. Pharmacol.
1993; 109: 751-59).
De importancia por lo menos similar con respecto
al papel de los nervios de las vías respiratorias en la patogénesis
de EPOC es el hecho de que el componente reversible principal del
estrechamiento de las vías respiratorias en EPOC es un incremento
del tono broncomotor colinérgico, que por lo demás representa sólo
uno de los muchos factores que contribuyen a la obstrucción
bronquial en el asma. Por tanto, los anticolinérgicos son incluso
más efectivos que los agonistas \beta2 adrenérgicos en pacientes
de EPOC. Se ha sugerido que los pacientes de EPOC se podrían
beneficiar de las propiedades farmacológicas de los abridores de los
canales de K^{+}, que son capaces de desequilibrar la transmisión
gangliónica y de reducir la liberación de acetilcolina desde los
terminales de los nervios. Los efectos moduladores de estos fármacos
sobre la neurotransmisión colinérgica se confirmaron por su mayor
acción inhibidora ejercida en cobayas frente a la broncoconstricción
inducida mediante estimulación vagal, en comparación con la
desencadenada mediante la infusión intravenosa de acetilcolina.
Las propiedades relajantes de los agentes
activantes de BK_{Ca} en la musculatura lisa de las vías
respiratorias, junto con la implicación de dichos canales en la
liberación de varios mediadores inflamatorios y en la transmisión
neuronal, sugiere que la EPOC es un objetivo prometedor para los
agentes farmacológicos que actúan como abridores de los canales de
K_{Ca} (G. Pelaia y col. Potential role of potassium channel
openers in the treatment of asthma and Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. Life Sci. 2002;70: 977-90).
Debe reseñarse que otros abridores de los
canales de K^{+}, por ejemplo Cromakalim, han demostrado sin duda
que inhiben significativamente la broncoconstricción
experimentalmente inducida en modelos animales, y los ensayos
clínicos han demostrado que Cromakalim es efectivo en la inflamación
crónica de las vías respiratorias. Sin embargo, este fármaco así
como sus congéneres Lemakalim y Bimakalim actúan sobre otro tipo de
canal del K^{+}, el canal del K^{+} sensible a ATP, K_{ATP},
que es un canal del K^{+} distinto al BK_{Ca}. Los abridores de
los canales K_{ATP} han demostrado ser potentes relajantes de la
musculatura lisa vascular y su uso está por tanto limitado por los
efectos secundarios indeseados tales como la hipotensión. Además,
los activadores de este canal carecen de propiedades inhibidoras en
la liberación de mediadores inflamatorios e inhibición de la
incorporación de células inflamatorias a las vías respiratorias, lo
que se ha sugerido como un componente clave del tratamiento de EPOC.
Inversamente, estas propiedades han demostrado que el Andolast no es
sólo efectivo sobre la inflamación neurogénica mediante la
activación de los canales BK_{Ca}, sino que también disminuye las
respuestas inflamatorias mediadas por anticuerpos y mediadas por
células. Puesto que los canales de K^{+} se expresan en diferentes
células inflamatorias e inmunes tales como linfocitos T,
neutrófilos, basófilos y macrófagos implicados en la inflamación
crónica de las vías respiratorias, se ha propuesto que dichos
canales pueden posiblemente contribuir a modular diferentes
respuestas inflamatorias de las vías respiratorias. En consecuencia,
la abertura de los canales de K^{+} demostrada aquí puede explicar
el mecanismo de acción del Andolast también a este respecto, lo que
por tanto apoyaría sus propiedades antiinflamatorias globales
específicas de las vías respiratorias y sus efectos inhibidores
sobre la incorporación de células inflamatorias (posiblemente
incluyendo neutrófilos y macrófagos característicos de la
inflamación EPOC) modulando la liberación de diferentes quimioquinas
y citoquinas.
Tomadas en conjunto, todas estas evidencias
apoyan el uso de los derivados de Fórmula (I) y concretamente del
compuesto de Fórmula (Ia), Andolast, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la EPOC, en base a los hallazgos
inesperados descritos aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios específicos han llevado a demostrar
que:
a) El Andolast inhibe la movilización del
Ca^{2+} intracelular inducido por los estímulos despolarizantes en
las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal de rata.
b) El Andolast inhibe la liberación de
neuropéptido (CGRP) desde los terminales periférico y central de las
neuronas sensoriales primarias.
\global\parskip0.930000\baselineskip
c) El Andolast inhibe la contracción eNANC
resistente a la atropina evocada en bronquios aislados de cobaya
mediante la aplicación de estímulos eléctricos (EFS). Esta respuesta
contráctil está mediada por la SP/NKA liberada desde las neuronas
sensoriales primarias y actúa sobre los receptores de taquiquinina
en la musculatura lisa.
d) La caribdotoxina, un inhibidor selectivo de
K_{Ca}, es capaz de revertir las actividades del Andolast
anteriormente descritas.
Se extirparon ganglios de la raíz dorsal (GRD) a
ratas de 1-3 días de vida y se disociaron en células
separadas de acuerdo con procedimientos bien establecidos. Las
células, plaqueadas sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos, se
cargaron con Fura-2-AM-éster para
detectar cambios relativos en el calcio intracelular
([Ca^{2+}]_{i}).
Durante la fluorescencia de Ca^{2+}, las
células se excitaron con estimulación eléctrica (10 Hz, 1 ms, 0,40
mA/cm^{2} durante 10 s) dos veces con un periodo de descanso entre
cada estimulación de 20 min. Estos experimentos se realizaron en
presencia y ausencia de caribdotoxina 100 nM.
Se prepararon cortes de traquea y bronquios de
cobaya o de espina dorsal de rata y se transfirieron a cámaras de
perfusión y se perfundieron. Tras un periodo de equilibrio, se
tomaron muestras antes, durante y después de la administración de un
estímulo de excitación (KCl 80 mM). Se comparó el efecto del
Andolast con el efecto de su vehículo. Se midió la inmunoreactividad
tipo CGRP (GCRP-LI) mediante inmunoensayo enzimático
(EIA).
En la espina dorsal de rata, los experimentos
con Andolast se realizaron igualmente en presencia de caribdotoxina
100 nM.
Se montaron anillos bronquiales de cobaya en
baños de órganos. Tras un periodo de equilibrio, se estudió la
respuesta contráctil eNANC al EFS (5 Hz, 20 s, pulso de 0,5 ms de
anchura a 40 V) en presencia de atropina
(1 \muM). Se estudiaron los efectos del Andolast o su vehículo en experimentos paralelos en presencia o ausencia de caribdotoxina 100 nM. También se estudió la capacidad del Andolast para afectar a la actividad broncoconstrictora directa de SP.
(1 \muM). Se estudiaron los efectos del Andolast o su vehículo en experimentos paralelos en presencia o ausencia de caribdotoxina 100 nM. También se estudió la capacidad del Andolast para afectar a la actividad broncoconstrictora directa de SP.
El EFS indujo un aumento en la movilización de
[Ca^{2+}]_{i}, (59 \pm 8% de la respuesta a la
ionomicina). Todas las células que responden al EFS respondieron
también a capsaicina 0,1 \muM con un aumento de la
[Ca^{2+}]_{i}, indicando de esta forma que se trataba de
neuronas sensoriales primarias (nociceptores polimodales). La
movilización de la [Ca^{2+}]_{i} en respuesta a la
ionomicina fue similar tras pretratamiento con Andolast (10 \muM)
o su vehículo. El pretratamiento con Andolast disminuyó la respuesta
al EFS reducida de una forma dependiente de la concentración en
comparación con el efecto del vehículo del Andolast. La respuesta a
la capsaicina no quedó afectada por el pretratamiento con Andolast
(10 \muM). El efecto inhibidor del Andolast fue revertido
completamente con caribdotoxina 100 nM (ChTX). Los datos se ilustran
en la Figura 1.
Tanto en los cortes de espina dorsal de rata
como en los cortes de vías respiratorias de cobaya, el
Andolast
(0,1-1 \muM) no causó ningún incremento significativo en el flujo de salida de CGRP-LI.
(0,1-1 \muM) no causó ningún incremento significativo en el flujo de salida de CGRP-LI.
En espina dorsal de rata, el Andolast produjo
una inhibición dependiente de la concentración en el flujo de salida
de CGRP-LI inducido por un medio alto en K^{+}. La
inhibición máxima (48% de vehículo) se consiguió con Andolast (1
\muM). Este efecto fue completamente eliminado con caribdotoxina
100 nM (Figura 2A).
También en cortes de vías respiratorias de
cobaya, el Andolast (1 \muM) produjo una inhibición remarcable
(67%) del flujo de salida de CGRP-LI inducido por un
medio alto en K+ (FIG. 2B).
En presencia de atropina, el EFS produjo una
respuesta contráctil retardada en anillos de bronquio de cobaya. El
pretratamiento con Andolast disminuyó de forma dependiente de la
dosis la respuesta contráctil al EFS. La inhibición máxima (45%) se
consiguió con Andolast (10 \muM). El Andolast (10 \muM) no
afectó a la respuesta contráctil a SP, indicando especificidad por
este motivo. En presencia del inhibidor específico de BK_{Ca}
caribdotoxina (0,1 \muM), el efecto del Andolast fue completamente
eliminado (Figura 3).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El Andolast causa la inhibición de:
a) la movilización de Ca^{2+} inducida por EFS
en neuronas sensoriales primarias cultivadas;
b) la liberación de neuropéptido sensorial desde
cortes de espina dorsal de rata, un tejido enriquecido en terminales
de neuronas sensoriales primarias;
c) la liberación de neuropéptido sensorial desde
cortes de vías respiratorias de cobaya;
d) la contracción eNANC producida por EFS en
bronquio aislado de cobaya.
Estos hallazgos indican que el Andolast ejerce
una acción inhibidora sobre la excitación de los terminales
periféricos y centrales de las neuronas sensoriales primarias. El
efecto inhibidor del Andolast se dirige a una población de
nociceptores polimodales que responde a la capsaicina y liberación
de neuropéptidos. Estas neuronas están implicadas en el inicio de
los reflejos protectores y proinflamatorios y median repuestas
neurogénicas inflamatorias. Los hallazgos obtenidos en el presente
estudio sugieren que al menos parte de las propiedades
antiinflamatorias del Andolast en escenarios clínicos pueden ser
debidas a su capacidad para inhibir la excitación de las neuronas
sensoriales.
Dos observaciones indican que la acción
inhibidora del Andolast sobre las neuronas sensoriales es
específica. El Andolast en la mayor concentración usada (10 \muM)
no afectó al aumento en la [Ca^{2+}]_{i} producida por
ionomicina en neuronas GRD en cultivo. De manera más importante, el
Andolast no produjo ningún efecto inhibidor sobre la respuesta
contráctil producida por SP en bronquios aislados de cobaya. Esta
observación indica que el Andolast no actúa sobre los receptores de
taquiquinina y no afecta el flujo de Ca^{2+} hacia el interior de
las células de la musculatura lisa, pero más posiblemente actúa en
un punto de acción anterior a la unión sobre el terminal del nervio
sensorial.
Todas estas actividades "antiinflamatorias"
del Andolast fueron completamente revertidas mediante
caribdotoxina.
Caribdotoxina es un inhibidor de K_{Ca}. Su
capacidad para antagonizar completamente los efectos protectores del
Andolast sobre la inflamación neurogénica (es decir, cambios en la
[Ca^{2+}]_{i} en rata GRD; liberación de CGRP en espina
dorsal de rata; y eNANC en anillos bronquiales aislados de cobaya)
apoya la hipótesis de que el mecanismo molecular de la acción del
Andolast está ligado a la activación de canales de K^{+}
específicos implicados en la inflamación neurogénica.
Los compuestos usados en la presente invención
se preparan de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO
90/09989.
La presente invención incluye en su ámbito el
uso de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
Fórmula (I) y particularmente de Fórmula (Ia). Las sales
representativas usadas en las formulaciones farmacéuticas de los
compuestos de Fórmula (I) e (Ia) incluyen sales de metales alcalinos
tales como sales de sodio, litio o potasio, sales de alcalinotérreos
tales como magnesio, y similares. Formulaciones farmacéuticas
preferidas para los compuestos usados en la presente invención son
las reivindicadas en el documento US 5976576.
Claims (5)
1. El uso de un derivado farmacéuticamente
activo de N-fenilbenzamida de Fórmula (I)
en la que R_{1} es un grupo
ciano, nitro, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{4,} metoxi o
tetrazol-5-ilo, R_{2} es
hidrógeno, hidroxi o metoxi, R_{3} es un grupo
tetrazol-5-ilo o hidrógeno, R_{4}
y R_{5} son hidrógeno si R_{3} es un grupo
tetrazol-5-ilo, o R_{4} y R_{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y carbamoílo si R_{3} es
hidrógeno, y R_{6} es hidrógeno o metilo, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento
para el tratamiento terapéutico de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
(EPOC).
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R_{1} es un grupo
tetrazol-5-ilo, R_{2} es
hidrógeno, hidroxi o metoxi, R_{3} es un grupo
tetrazol-5-ilo o hidrógeno, R_{4}
y R_{5} son hidrógeno si R_{3} es un grupo
tetrazol-5-ilo, o R_{4} y R_{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y carbamoílo si R_{3} es
hidrógeno, y R_{6} es hidrógeno o metilo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho derivado farmacéuticamente activo de
N-fenilbenzamida es el compuesto (Ia) que tiene la
siguiente fórmula
4. El uso de un derivado farmacéuticamente
activo de N-fenilbenzamida según se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento
para el tratamiento del enfisema pulmonar.
5. El uso de un derivado farmacéuticamente
activo de N-fenilbenzamida según se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento
para el tratamiento de la bronquitis crónica.
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