CN1083429C - 取代的烷基二胺衍生物和其作为速激肽拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(1)取代的烷基二胺衍生物，其中G1和G2是-CH2-或-C(O)-；Ar1和Ar2表示选自基团(II)的基团，Ar3表示选自基团(III)的基团。所述化合物是有用的速激肽拮抗剂。这样的拮抗剂在治疗速激肽-调节的疾病和症状方面是有用的，包括气喘、咳嗽和支气管炎。

Description

取代的烷基二胺衍生物和其作为速激肽拮抗剂的用途
本发明涉及新的取代的烷基二胺衍生物(这里是指式(I)单个化合物或式(1)化合物)和它们作为速激肽受体拮抗剂的用途。这样的拮抗剂在治疗速激肽-调节的疾病和症状方面是有用的，包括气喘、咳嗽和支气管炎。
本发明提供了新的下式取代烷基二胺衍生物或其立体异构体，或其可药用盐：
Figure C9519368000111
其中
G1表示-CH2-或-C(O)-；
G2表示-CH2-或-C(O)-；
P是2或3；
m是0或1；
R1表示氢，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)OR4或-C(O)NHR4，其中R4表示氢，苄基或C1-C4烷基；
R2表示氢或C1-C4烷基，
R3表示表示氢或-C(O)OR5，其中R5表示苄基或C1-C4烷基；
Ar1表示选自下述的基团：
Figure C9519368000121
其中
Z1表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基团；
Ar2表示选自下述的基团：
Figure C9519368000122
其中
Z2表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基；
Ar3表示选自下述的基团
其中
Z3表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基；
R6表示氢，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)NHR7，-(CH2)nNHC(NH)NH2，-(CH2)nN(CH3)2或-C(O)OR8，其中n是2或3和R7表示氢，苄基或C1-C4烷基，R8表示苄基或C1-C4烷基。
正如本领域普通技术人员所公知的，根据所存在的取代基的性质，式(1)化合物可以立体异构体的形式存在。在申请中有关式(1)化合物的任何讨论均指包括专一立体异构体或它们的混合物。这里需要指明的是，式(1)所示化合物的立体化学(纯度)根据Cahn-Ingold-Prelog命名法以(R)-和(S)-表示。
正如本领域熟知的，特定的立体异构体可以采用非对映纯或富含(某一)非对映纯的起始原料通过立体有择合成制备。专一的立体异构体也可以通过本领域已知的拆分和回收的方法制备，这些方法如在“Enantiomers，Racemate，and Resolutions”，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述：手性静态相的色谱法、与手性酸生成酰胺接着分离得到的非对映异构的酰胺和水解得到所需的异构体、或将与试剂生成的目的酸加成盐分级重结晶。如果需要，专一的立体异构体可以在式(1)起始原料的前体、起始原料、中间体或最终产物时进行拆分制备。
在本申请中所用的：a)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)术语“C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；c)术语“C1-C4烷氧基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基，、丁氧基等；d)符号-C(O)-是指下式羰基
Figure C9519368000141
e)符号“    ”是指价键，这里并未表示出立体化学(纯度)；f)符号-CO2R和-C(O)OR表示下式基团：
Figure C9519368000142
g)符号-C(O)NHR是指下式基团：
Figure C9519368000143
h)在实施例和制备例中所用的术语具有下述的含有：“g”是指克，“mg”是指毫克，“mmol”是指毫摩尔，“ml”是指毫升，“℃”是指摄氏度，“Rf”是指保留因子，“mp”是指熔点，“dec”是指分解，“THF”是指四氢呋喃，“DMF”是指二甲亚砜，“M”是指摩尔，“TLC”是指薄层色谱，“HPLC”是指高压液相色谱，“HRMS”是指高分辨质谱；i)下述符号：应当理解上述基团通过1-位连接，取代基或Z表示的取代基可任意在2，3，4，5，或6-位连接；j)下述符号：
Figure C9519368000152
应当理解上述基团通过1-位或2-位连接，更应当理解当上述基团通过1-位连接时，取代基或Z表示的取代基可任意在2，3，4，5，或6，7或8-位连接，和当上述基团通过2-位连接时，取代基或Z表示的取代基可任意在2，3，4，5，或6，7或8-位连接；k)与结构(3)醛有关的符号“p-1”是指具有比最终产物所需p少了一个亚甲基，并且可在还原胺化后升高至式(1)最终产物所需的p值的结构(3)的醛，因此应当理解，其中从p-1是1的醛(3)结构可以得到其中p升高到2的式(1)化合物，和从p-1是2的醛(3)结构可以得到其中p升高到3的式(1)化合物。l)术语“可药用盐”是指其酸加成盐或碱加成盐。
术语“可药用酸加成盐”是指基础式(1)化合物或其中间体任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成合适盐的无机酸的举例说明包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成合适盐的有机酸的举例说明包括单-、二和三-羧酸。上述酸的举例说明如乙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基-苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸、对-甲基苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。
术语“可药用碱加成盐”是指基础式(1)化合物或其中间体任何无毒有机或无机碱加成盐。可形成合适盐的无机酸的举例说明包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨水和脂族，脂环族或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。与这些化合物可以生成一-或二碱加成盐。
式(1)优选的部分如下所述：1)其中p是2的化合物是优选的；2)其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-和G1是-C(O)-和G2是-CH2-的化合物，以及其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-化合物是优选的；3)其中R2是氢的化合物是优选的；4)其中R3是氢的化合物是优选的；5)其中R1表示氢，C1-C4烷基，-C(O)OR4或-C(O)NHR4的化合物是优选的，和其中R1表示-C(O)OR4或-C(O)NHR4的化合物是更优选的，其中R1表示-C(O)OR4的化合物是最优选的；6)其中Ar3时下式基团的化合物是优选的：
Figure C9519368000161
应当理解式(1)进一步优选的内容可从式(1)优选的内容1-6中选择一类或多类或参考下述实施例选择。
本发明的实施例包括下述的实施例。这种举例只是代表性的，并非以任何方式限制本发明的范围。(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-(3，4-二氯苄基)N-甲基-2-[[S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺；N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基-丙胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺；N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺；(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙基]苯甲酰胺；(S)-N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-(3-二甲氨基丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-羧乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
式(1)化合物可通过采用下述的合成步骤以制备本发明的中间体或最终产物。·反应路线A涉及式(1)化合物的合成。·反应路线B涉及在反应路线A中作为起始原料的其中G1为-CH2-和G2是-C(O)-的结构(3)的醛的合成。·反应路线C涉及在反应路线A中作为起始原料的其中G1为-C(O)-和G2是-CH2-的结构(3)的醛的合成。·反应路线D涉及在反应路线A中作为起始原料的其中G1为-C(O)-和G2是-C(O)-的结构(3)的醛的合成。·反应路线E涉及在反应路线A中作为起始原料的其中G1为-CH2-和G2是-CH2-的结构(3)的醛的合成。
制备这些化合物的一般合成方法如反应路线A所示。试剂和起始原料对本领域普通技术人员来说是容易得到的。除非另外说明，反应路线A中所有的取代基的定义如前所述。
                  反应路线A反应路线A反应路线A续
Figure C9519368000221
其中R3为氢的式I
在反应路线A中步骤a中，使合适的结构(2)的胺或合适的结构(2)胺的盐与合适的结构(3)的醛进行还原胺化反应，得到结构(4)化合物。结构(4)化合物是R3是-C(O)OR5的式(1)化合物。
合适的结构(2)的胺是指其立体化学(纯度)、Ar3、R1、R2和m的定义同式(1)最终产物的胺。合适的结构(2)的胺也可指其立体化学(纯度)同式(1)最终产物和脱保护或变型后任意Ar3、R1和R2的值升高至式(1)最终产物所需的Ar3、R1和R2值的胺。合适的结构(2)的胺也可指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和Ar3、R1、R2和m如式(1)最终产物所述的胺。。合适的结构(2)的胺也可指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和脱保护或改性后任意的Ar3、R1和R2如式(1)最终产物所述的胺。
通过本领域已知的方法很容易制备结构(2)的胺。一些结构(2)的胺可由α-氨基酸制备，所述的氨基酸可以通过本领域已知或与本领域已知的方法类似的方法制备，如D.A.Evans，et al.JACS 112，4011-4030(1990)；S.Ikegami et al.，Tetrahedron 44，5333-5342(1988)；W.Oppolzer et al.Tet.Lets.30，6009-6010(1989)；”Synthesis of Optically Avtive α-Amino-Aicd”，R.M.Williams(Pergamon Press，Oxiford 1989)；M.J.O’Donnell ed.：”α-Amino-Acid Synthesis”，Tetrahedron Symposia in print，No.33，Tetrahedron                        44，No.17(1988)；U.Schollklpf，PureAppl.，Chem.55，1799(1983)；U.Hengartner et al.JOC 44，3748-3752(1979)；M.J.O’Donnell et al.Tet.Lets.，2641-2644(1978)；M.J.O’Donnell et al.Tet.Lets.23，4255-4258(1982)；M.J.O’Donnell et  al.JACS 110.8520-8525(1988)。
合适的结构(3)的醛是指其立体化学(纯度)、G1、G3、R5、Ar1、Ar2和p的定义同式(1)最终产物的醛。合适的结构(3)的醛也可指其立体化学(纯度)同式(1)最终产物和脱保护后任意的Ar1和Ar2和R5的值升高至式(1)最终产物所需的Ar1和Ar2和R3值的醛。合适的结构(3)的醛也可指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和Ar1和Ar2和R3的定义如式(1)最终产物所述的醛。合适的结构(3)的醛也可指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和脱保护后任意的Ar1和Ar2和R5升高至如式(1)最终产物Ar1和Ar2和R3的醛。在制备R3为氢的式(1)化合物时，使用其中R5是叔丁基的式(3)的醛是优选的。
例如，使合适的结构(2)胺或合适的结构(2)胺的盐与合适的结构(3)的醛接触。反应是采用过量的合适的还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行的，氰基硼氢化钠是优选的。反应是在合适的溶剂如甲醇中进行的。总的来说，反应是在0℃-50℃范围内进行。一般的，反应需要1-72小时。通过本领域熟知的技术可以分离和纯化产物，这些技术如提取、蒸发、色谱纯化和重结晶。
在反应路线A，任选的步骤b中，结构(5)化合物的Ar1、Ar2、Ar3、R1和R2可以脱保护或改性以获得如式(1)最终产物所需的Ar1、Ar2、Ar3、R1和R2。结构(5)化合物即其中R3是-C(O)OR5的式(1)化合物。
脱保护反应包括酯的水解、羟基保护基的除去和胺保护基的除去。所采用的合适保护基的选择、使用和除去是本领域公知的，这些合适的保护基如在Protective Groups in Organic Synthesis，作者T.Greene.Wiley-Interscience(1981)中所述。
改性反应包括酰胺的生成、胺的烷基化、酯的还原和随之将得到的醇氧化为醛、在吲哚氮原子上的加成反应或酰胺化物的形成。改性反应是本领域熟悉和公知的，例如在下文所述的改性反应：国际专利申请号WO/93/14113，公开于1993年1月10日；L.H.Werner et al JACS 79，1675(1957)；L.H.Zhaang和J.M.Cook Heterocycles 27，2795(1988)。改性反应可能需要在其中R2是氢的式(5)化合物中使用保护基。当需要这样的保护基时，可以使用t-BOC或苄氧基(CBZ)保护基。t-BOC保护基或苄氧基(CBZ)的引入是本领域所熟悉和公知的，如下文所述：Protective Groups in Organic Synthesis，作者T.Greene.Wiley-Interscience(1981)。
在反应路线A，任选的步骤c中，其中R5是叔丁基的结构(5)化合物的-CO2R5基团，可以通过与质子酸的反应除去，得到其中R3是氢的式(1)化合物或其盐。
例如，使合适的结构(5)化合物与质子酸反应。反应是在溶剂如乙酸乙酯、二噁烷、甲醇或乙醇中进行。总的来说，反应需要1-48小时和反应在室温下进行。通过本领域熟知的技术可以分离和纯化产物，这些技术如提取、蒸发、色谱纯化和重结晶。
正如本领域熟练技术人员所公知的，反应路线A中任选的步骤b和任选的步骤c进行的数目和顺序取决于反应路线A中作为最终产物的式(1)化合物。例如，一些式(1)化合物可通过顺序改性和脱保护来制备，例如对胺的烷基化，任选步骤b，除去氨基保护基，任选步骤c，随后酯水解，任选步骤b。
下面的实施例显示了如反应路线A所示的典型的合成方法。应当理解这些实施例仅仅是说明性的，而非以任何方式限制本发明的范围。
                    实施例1(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4.87g，11.87mmol)与(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(3.02g，11.86mmol)的甲醇(120ml)溶液混合。滴加入氰基硼氢化钠(9.5ml，lM的THF溶液，9.5mmol)并在惰性气氛中搅拌48小时。真空浓缩得到残留物。用乙酸乙酯稀释残留物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到残留物。通过硅胶色谱纯化残留物，以3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.57(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                  实施例2(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐(Lin-Hua Zhang 和 James  M.  Cook Heterocycles  27，2795-2802(1988))(1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(1.0mmol)，得到标题化合物。
                  实施例3(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(R)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((R)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.25g，1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到标题化合物：TLC Rf＝0.54(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                  实施例4(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐((S)-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐)(0.26g，1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到标题化合物：TLC Rf＝0.51(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                        实施例5(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基]-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-1-氨基-1-苯基乙酸甲酯盐酸盐((S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐)(1.0g，4.96mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2.04g，4.96mmol)，得到标题化合物：TLC Rf＝0.80(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                  实施例6(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用2-(1H-吲哚-3-基)-乙胺盐酸盐(色胺盐酸盐)(0.197g.1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到标题化合物：TLC Rf＝0.69(硅胶，85％氯仿/10％甲醇/5％乙酸)。
                  实施例7(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙胺盐酸盐((R和S)-α-甲基色胺盐酸盐)(0.174g.1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到标题化合物：TLC Rf＝0.35(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                   实施例8(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧酸酰胺)-乙胺盐酸盐((S)-色胺酸酰胺盐酸盐)(0.24g.1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)，得到标题化合物：TLC Rf＝0.62(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                      实施例9(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-2-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.71g，1.6mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.45g，1.76mmol)制备。通过色谱法纯化，以50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：TLCRf＝0.56(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
                实施例10(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0..25g，1.0mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.41g，1.0mmol)制备。通过色谱法纯化，以1％甲醇/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷顺序洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.83(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                 实施例11(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(2-萘基)-丙酰胺(0.46g，1.0mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.26g，1.0mmol)制备。通过色谱法纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.34(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
                   实施例12(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.47g，0.96mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.28g，1.1mmol)制备。通过色谱法纯化得到标题化合物。
                 实施例13(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺盐酸盐(色胺酸甲酯盐酸盐)(2mmol)制备。通过色谱纯化得到标题化合物。
                  实施例14(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.29g，0.55mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.14g，0.55mmol)制备。通过色谱法纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：TLCRf＝0.58(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
               实施例15(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺(0.55mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺盐酸盐((S)-色胺酸甲酯盐酸盐)(0.55mmol)制备。通过色谱纯化得到标题化合物。
               实施例16(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.11g，0.27mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺盐酸盐((S)-色胺酸甲酯盐酸盐)(0.076g，0.3mmol)制备。通过色谱纯化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脱后得到标题化合物。
               实施例17(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.27mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺盐酸盐((S)-色胺酸甲酯盐酸盐)(0.3mmol)制备。通过色谱纯化得到标题化合物。
               实施例18(S)-N-甲基-N-苄基-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反应路线A，步骤a：
根据实施例1的方法，采用(S)-N-甲基-N-苄基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙胺(0.5mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(羧甲基)-乙胺盐酸盐((S)-色胺酸甲酯盐酸盐)(0.55mmol)制备。通过色谱纯化得到标题化合物。
                 实施例19(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺保护步骤：
在二氯甲烷(50ml)中将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(10mmol)和碳酸二叔丁基酯(10mmol)混合。24小鼠后，真空蒸发并通过通过硅胶色谱纯化后得到标题化合物。
                 实施例20(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺保护步骤：
根据实施例19的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺制备。
                  实施例21(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-(3-二甲氨基丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选的步骤b：
将(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(5mmol)和于甲苯(25ml)中的氨基钠(5mmol，50％的甲苯悬浮液)混合。加入3-二甲氨基-1-氯丙烷(5mmol)。24小时后，使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到残留物。通过通过硅胶色谱纯化残留物得到标题化合物。
                 实施例22(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-羧基乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线A，任选的步骤b：
将根据实施例20的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺和氯甲酸乙酯制备并通过色谱纯化。
                  实施例23(S)-N-苄基-N-甲基-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
在二噁烷(10ml)中将(S)-N-苄基-N-甲基-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，0.5mmol)和4M盐酸混合并搅拌1小时，真空蒸发。色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷顺序洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.50(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C31H37N4O3的计算值513.2865，实测值513.2839)。
                   实施例24(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
Figure C9519368000321
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(1.15g，1.88mmol)制备得到标题化合物：TLC Rf＝0.54(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)；mp：85-86℃。HRMS C31H36N4O3的计算值512.2787，实测值512.2784。
                  实施例25(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.88mmol)制备得到标题化合物。
                 实施例26(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺二三氟乙酸盐反应路线A，任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.28g，0.58mmol)制备，通过HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分钟：在25分钟内用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分钟内用100％乙腈梯度洗脱)得到标题化合物：TLC Rf＝0.51(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)；。HRMS C29H36N3O3的计算值474.2757，实测值474.2755。
                    实施例27(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.2g，0.36mmol)制备和通过色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物：Rf＝0.76(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)；。元素分析C28H33N3O3·0.25H2O：C，72.47；H，7.23；N，9.05.实测值：C，72.47；H，7.53；N，9.10。
                    实施例28(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺二三氟乙酸盐反应路线A，任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.13g，0.24mmol)制备，并通过色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱和进一步通过HPLC(C-18Vydac柱，流速10ml/分钟：在25分钟内用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分钟内用100％乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.37(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)；.HRMS C29H35N4O的计算值455.2811。实测值455.2834)。
                   实施例29(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺二三氟乙酸盐反应路线A，任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.192g，0.39mmol)制备并通过色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷洗脱和进一步通过HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分钟：在25分钟内用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分钟内用100％乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物，为固体：TLC Rf＝0.38(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)；。元素分析C30H36N3O·2C2HF3O2·0.7H2O计算值：C，57.57；H5.60，N7.90。实测值：C57.59；H5.74，N7.89)。
                 实施例30(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
Figure C9519368000371
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.36g，0.59mmol)制备并通过色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.56(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)；HRMS C30H36N5O2的计算值498.2869，实测值498.2865。
                     实施例31(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
Figure C9519368000381
根据实施例23的方法，采用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.15g，0.24mmol)制备并通过色谱纯化，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：HRMS C32H39N4O4的计算值543.2971，实测值543.2980。
                   实施例32(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
Figure C9519368000391
根据实施例23的方法，采用(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.48g，0.69mmol)制备并通过色谱纯化，以3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：元素分析C34H42N4O6的计算值：C67.75；H7.02，N9.29。实测值C67.36；H6.98，N9.12。
                 实施例33(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.34g，0.46mmol)制备并通过色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.75(硅胶，85％氯仿，10％甲醇，5％乙酸)；HRMSC35H39N4O3的计算值563.3022，实测值563.2996。
                  实施例34(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线A，任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(1mmol)制备。真空蒸发，通过色谱纯化得到标题化合物：HRMSC32H39N4O4的计算值543.2971，实测值543.2980。
                 实施例35(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺二三氟乙酸盐反应路线A，任选步骤c：
Figure C9519368000411
根据实施例23的方法，采用(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.29g，0.39mmol)制备并通过色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱和进一步通过HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分钟：在25分钟内用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分钟内用100％乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.57(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
             实施例36N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺二三氟乙酸盐反应路线A，任选步骤c：
Figure C9519368000421
根据实施例23的方法，采用(S)-N-甲基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺制备并通过色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱和进一步通过HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分钟：在25分钟内用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分钟内用100％乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物：HRMS C34H43N4O6的计算值603.3182，实测值603.3187。
               实施例37N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺二三氟乙酸盐反应路线A，任选步骤c：
Figure C9519368000431
根据实施例23的方法，采用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺(0.16g，0.26mmol)制备并通过色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱和进一步通过HPLC(C-18 Vydac柱，流速10ml/分钟：在25分钟内用90％水(0.1％三氟乙酸)，10％乙腈；至50％水(0.1％三氟乙酸)，50％乙腈；然后在25分钟内用100％乙腈梯度洗脱)纯化得到标题化合物：HRMS C31H37N4O3的计算值513.2865，实测值513.2872。
                 实施例38(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反应路线A任选步骤c：
Figure C9519368000441
根据实施例23的方法，采用(S)-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.26mmol)制备并通过色谱纯化得到标题化合物。
                  实施例39(S)-N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙胺反应路线A任选步骤c：
Figure C9519368000442
根据实施例23的方法，采用(S)-N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙胺(0.40mmol)制备并通过色谱纯化得到标题化合物。
                 实施例40(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-二甲氨基丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺三三氟乙酸盐反应路线A任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-N-2-[[(S)-2-[(1-(二甲氨基-丙基)-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺(0.40mmol)制备并通过HPLC纯化得到标题化合物。
               实施例41(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-羧基乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-((萘-2-基))丙酰胺二三氟乙酸盐反应路线A任选步骤c：
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-N-2-[[(S)-2-[(1-羧基乙基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N”-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-((萘-2-基))-丙酰胺(0.40mmol)制备并通过色谱纯化得到标题化合物。
               实施例42(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺反应路线A任选步骤b：
在乙醇(20ml)中将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺(0.48g，0.93mmol)和1M氢氧化钠(10ml，10mmol)混合并在惰性气氛中搅拌18小时。用水稀释并用乙酸乙酯提取，用1N的盐酸酸化水层并用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到固体标题化合物：TLC Rf＝0.43(硅胶，85％氯仿，10％甲醇，5％乙酸)，HRMS C30H35N4O3的计算值499.2709，实测值499.2696。
                 实施例43(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-丙基氨基]-3-苯基丙酰胺反应路线A任选步骤c：
Figure C9519368000481
根据实施例23的方法，采用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-丙基氨基]-3-苯基丙酰胺(2mmol)制备。色谱纯化后得到标题化合物。
在反应路线B中给出了作为反应路线A起始原料的结构(3)醛的一般合成步骤，结构(3)中G1是-CH2-和G2是-C(O)-。对本领域普通技术人员来说试剂和起始原料都是容易获得的。除非另外定义，反应路线B中所有的取代基的定义如上所述。
             反应路线B
Figure C9519368000491
反应路线B续
Figure C9519368000501
反应路线B续
Figure C9519368000511
在反应路线B任选的步骤a中，将合适的结构(11)的氨基酯或合适的结构(11)氨基酯的盐烷基化，得到结构(12)的烷氨基酯。
合适的结构(11)的氨基酯是其立体化学(纯度)和Ar2如式(1)最终产物所述的氨基酯。合适的结构(11)的氨基酯也可指其立体化学(纯度)如式(1)最终产物所需和脱保护后Ar2升高至式(1)最终产物所需的Ar2的氨基酯。合适的结构(11)的氨基酯也指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和Ar2如式(1)最终产物所述的氨基酯。合适的结构(11)的氨基酯也指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和脱保护后Ar2升高至式(1)最终产物所需的Ar2的氨基酯。
根据本领域公知的方法，很容易从α-氨基酸制得结构(11)的氨基酯。所需的α-氨基酸可以根据本领域已知的方法或与本领域已知的方法类似的方法制备，这些方法如：D.A.Evans，et al.JACS 112，4011-4030(1990)；S.Ikegami et al.Tetrahedron 44，5333-5342(1988)；W.Oppolzer et al.Tet.Let.30，6009-6010(1989)；”Synthesis of Optically Active α-Amino-Acid”，R.M.Williams(Pregamon Press，Oxiford 1089)；M.J.O’Donnell ed.：”α-Amino-Acid Synthesis”，Tetrahedron Symposia in Print，No.33，Tetrahedron 44，No.17(1988)；U.Schollkopf，Pure Appl.Chem.55，1799(1983)；U.Hengartner et al.JOC 44，3748-3752(1979)；M.J.O’Donnell et al.Tet.Lets.，2641-2644(1978)；M.J.O’Donnell et al.Tet.Lets.23，4255-4258(1982)；M.J.O’Donnell et al.JACS 110.，8520-8525(1988)。
例如，使合适的结构(11)的氨基酯或合适的结构(11)氨基酯的盐与1-3摩尔当量的烷基溴或烷基氯接触。优选的，在反应过程中分批添加烷基溴或烷基氯。当采用适当的结构(11)氨基酯的盐时，反应是在等摩尔量合适的碱的存在下进行的，所述的碱如三乙胺或二异丙基乙胺。反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。通常反应是在0℃-溶剂的回流温度下进行的。反应通常进行1-72小时。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B任选的步骤b中，用合适的氨基甲酸酯形成试剂将结构(12)的烯丙基氨基酯或结构(12)烯丙基氯基酯的盐中的烯丙基氨基转化为氨基甲酸酯，得到结构(14)化合物。
合适的氨基甲酸酯形成试剂是可将基团-CO2R5转移到胺上的试剂，例如氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸异丁基酯、氯代甲酸苄基酯和二碳酸二叔丁基酯等。
例如，使结构(12)的烯丙基氨基酯或结构(12)烯丙基氨基酯的盐与可将基团-CO2R5转移到胺上的试剂接触。当采用适当的结构(12)烯丙基氨基酯的盐时，反应是在等摩尔量合适的碱的存在下进行的，所述的碱如三乙胺或二异丙基乙胺。当采用在氨基甲酸酯形成时可释放酸的氨基甲酸酯形成试剂进行反应时，这些试剂如氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸丙酯、氯代甲酸异丁基酯、氯代甲酸苄基酯和二碳酸二叔丁基酯等，采用等摩尔量合适的碱如三乙胺或二异丙基乙胺以中和反应。反应在合适的溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中进行。通常反应是在室温下进行的。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
或者，其中R5是叔丁基的结构(14)氨基甲酸酯可以通过反应路线B的任选的步骤c和d来制备。
在反应路线B任选的步骤c中，使合适的结构(11)的氨基酯或合适的结构(11)氨基酯的盐与合适的氨基甲酸酯形成试剂接触，得到结构(13)化合物。
为了制备结构(14)化合物，在这一另选途径中所用的合适的氨基甲酸酯形成试剂是可转移氨基甲酸叔丁基酯如二碳酸二叔丁基酯的试剂。
合适的结构(11)的氨基酯或合适的结构(11)氨基酯的盐是其立体化学(纯度)和Ar2如式(1)最终产物所述的氨基酯，或者拆分或脱保护后立体化学(纯度)或Ar2升高至式(1)最终产物所需的氨基酯。
例如，使合适的结构(11)的氨基酯或结构(11)氨基酯的盐与可转移叔丁氧基羰基的试剂如碳酸二叔丁基酯接触。当采用结构(11)氨基酯的盐时，反应是在等摩尔量合适的碱的存在下进行的，所述的碱如三乙胺或二异丙基乙胺。反应在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中进行。通常反应是在室温下进行的。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B任选的步骤d中，可将其中R5是叔丁基的结构(13)氨基甲酸酯烯丙基化，得到其中R5是叔丁基的结构(14)烯丙基-氨基甲酸酯。
例如，使合适的结构(13)的氨基甲酸酯与烯丙基溴或烯丙基氯接触。优选的，在反应过程中分批添加烷基溴或烷基氯。反应是在合适的的碱如氢化钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的存在下进行的。反应在合适的溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或四氢呋喃/二甲基甲酰胺混合物中进行。通常反应是在0℃-溶剂的回流温度下进行的。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B步骤e中，使结构(14)的烯丙基-氨基甲酸酯水解得到结构(15)的烯丙基-氨基甲酸。
例如，使结构(14)的烯丙基-氨基甲酸酯与合适的碱如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾接触。反应在合适的溶剂如甲醇、乙醇、水、甲醇/水混合物、乙醇/水混合物或四氢呋喃/水混合物中进行。通常反应在室温下进行。通常反应进行2-72小时。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B步骤f中，用合适的胺将结构(15)的烯丙基-氨基甲酸酰胺化得到结构(16)的烯丙基-氨基甲酰胺。
合适的结构HN(CH3)CH2Ar1的胺是指其中基团Ar1如式(1)产物定义或在脱保护后升高至式(1)最终产物所需的Ar1值。
酰胺化反应可能经历活化中间体，如混合酸酐或(O)-羟基苯并三唑，这些中间体可以制备但在加入合适的胺HN(CH3)CH2Ar1前不必进行分离。
例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中，使结构(15)的烯丙基-氨基甲酸与1.2-1.7当量合适的碱如N-甲基吗啉接触。通常在加入1.2-1.7当量氯代甲酸异丁基酯之前，将反应混合物冷却到-50℃至0℃，其中-25℃至-20℃是优选的。搅拌反应约30分钟至3小时使得形成混合酸酐，即活化中间体。保持温度在-50℃和0℃之间的情况下加入结构HN(CH3)CH2Ar1的合适的胺。在胺的加入完成后，使反应温热到室温。反应需要2-48小时。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。或者，例如，在摩尔量少量过量的偶合剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的存在下，使结构(15)的烯丙基-氨基甲酸与摩尔量少量过量的合适的胺HN(CH3)CH2Ar1和1-羟基苯并三唑水合物接触。反应是在合适的碱如二异丙基乙胺的存在下进行。反应在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿中进行。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
或者，根据反应路线B任选的步骤j，k和l，可以从氨基酸制备结构(16)的烯丙基-氨基甲酰胺。
在反应路线B任选的步骤j中，使合适的结构(11)的氨基酸或合适的结构(11)氨基酸的盐与合适的氨基甲酸酯形成试剂接触，可以得到结构(17)化合物。
为了制备结构(13)化合物，在这一另选途径中采用的氨基甲酸酯形成试剂是可转移氨基甲酸叔丁基酯如二碳酸二叔丁基酯的试剂。
合适的结构(11)的氨基酸或合适的结构(11)氨基酸的盐是其立体化学(纯度)和Ar2如式(1)最终产物所述的氨基酸，或者拆分或脱保护后立体化学(纯度)或Ar2升高至式(1)最终产物所需的氨基酸。
例如，使合适的结构(11)的氨基酸或结构(11)氨基酸的盐与可转移叔丁氧基羰基的试剂如二碳酸二叔丁基酯接触。反应是在等摩尔量合适的碱的存在下进行的，所述的碱如三乙胺或二异丙基乙胺。当采用合适的结构(11)氨基酸的盐时，采用另外等摩尔量合适的碱。反应在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中进行。通常反应是在室温下进行的。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
如反应路线B步骤f所述的那样，在反应路线B步骤k中，用合适的胺将t-BOC保护的结构(13)的氨基酸酰胺化，得到结构(17)t-BOC保护的氨基酰胺化合物。
合适的结构HN(CH3)CH2Ar1的胺是其中Ar1如式(1)最终产物所示或脱保护后升高至式(1)最终产物所需的Ar1的胺。
如反应路线B任选步骤d所述的那样，在反应路线B任选步骤l中，将t-BOC保护的结构(17)的氨基酸酰烷基化，得到其中R5是叔丁基的结构(16)烯丙基-氨基甲酰胺。
在反应路线B任选步骤g中，将结构(16)的烯丙基-氨基甲酰胺转化为其中p-1是1的结构(3)醛。将结构(16)烯丙基-氨基甲酰胺转化为其中p-1是1的结构(3)醛可以通过下述方法：在甲醇存在下进行臭氧分解接着进行还原操作或四氧化锇调节的中间体二醇生成接着用乙酸高铅或偏高碘酸钠进行氧化解离。
例如，在甲醇的存在下使结构(16)的烯丙基-氨基甲酰胺与臭氧接触。反应是在合适的溶剂如二氯甲烷中进行。通常反应是在-100℃至-60℃范围内进行，其中-70℃是优选的。反应是通过加入合适的还原剂进行还原操作，还原剂如三丁基膦或二甲基硫化物。可以通过蒸发从反应区中分离产物并且不需要进一步纯化。可以通过本领域熟知的技术如色谱法和重结晶分离产物。
或者，可通过将结构(16)烯丙基-氨基甲酰胺氧化为中间体二醇，接着用乙酸高铅处理制备结构(3)的醛。
例如，使结构(16)烯丙基-氨基甲酰胺与四氧化锇接触得到中间体二醇。反应是采用0.01-0.05摩尔量的四氧化锇和摩尔量少量过量的氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物或叔丁基过氧化氢进行的。反应是在诸如丙酮/水混合物的溶剂中进行的。通常，反应在室温进行和需要进行1-48小时。将反应混合物加到饱和亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠溶液中并通过提取和蒸发分离中间体二醇而不需要进一步纯化。使中间体二醇与摩尔量少量过量的乙酸高铅接触。该反应是在溶剂如氯仿中进行。该反应在室温下进行和需要进行30分钟到8小时。可通过提取和蒸发从反应区中分离产物而不需要进一步纯化。可以通过本领域熟知的技术如色谱法和重结晶分离产物。
在反应路线B任选的步骤h中，使结构(16)的烯丙基-氨基甲酰胺与合适的硼烷试剂接触接着用过氧化物氧化得到结构(18)的醇。
合适的硼烷试剂如二环己基硼烷是能够与结构(16)的烯丙基-氨基甲酰胺以下述方式反应的试剂，即过氧化氢氧化可以得到结构(18)的醇。
例如，使结构(16)的烯丙基-氨基甲酰胺与合适的硼烷试剂如二环己基硼烷接触。反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。在合并反应物的过程中将反应混合物保持在-20℃至10℃。反应在室温下进行。硼形成反应需要1-8小时。在加入过量的过氧化氢之前，加入于合适的溶剂如乙醇中的PH7的磷酸缓冲液。通常氧化反应需要8-48小时并且是在室温下进行的。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B任选步骤i中，将结构(18)的醇氧化得到其中p-1为2的结构(3)的醛。
例如，在约-60℃将2摩尔当量的二甲亚砜滴加到草酰氯、吡啶三氧化硫复合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中，搅拌反应约2分钟。当滴加二氯甲烷溶液时加入1摩尔的结构(18)的醇。添加完成后，搅拌反应混合物约40分钟，然后加入3-倍至5-倍过量的三乙胺。温热条件下搅拌反应混合物使其在1小时-5小时内升至室温。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
下面的实施例显示了反应路线B所述的典型合成方法。应当明白这些实施例和制备例仅仅是说明性的而非以任何方式限制本发明的范围。
              实施例442-(甲氧基)苄基甲胺实施例50和55的起始原料；
混合O-茴香酰氯(2-甲氧基苯甲酰氯)(2.9g，17.0mmol)和四氢呋喃(170ml)并冷却到0℃，加入二异丙基乙胺(5.92ml，34mmol)，加入甲胺盐酸盐(1.26g，18.7mmol)。将其搅拌1小时并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，以50％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱得到N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺：TLC Rf＝0.45(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
混合N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氢呋喃(100ml)并加热回流。缓慢滴加入硼烷二甲基硫化物复合物溶液(28.1ml，2.0M的四氢呋喃溶液，56.2mmol)。添加完成后加热回流1小时，冷却到室温并真空浓缩得到残留物。将残留物冷却到0℃，缓慢加入6M盐酸溶液，加热回流混合物1小时。冷却到0℃，加入6M氢氧化钠溶液直到PH7。用乙酸乙酯提取反应混合物，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
              实施例453，4，5-(三甲氧基)苄基甲胺
实施例51的起始原料；
混合3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.9g，17.0mmol)和四氢呋喃(170ml)并冷却到0℃，加入二异丙基乙胺(5.92ml，34mmol)，加入甲胺盐酸盐(1.26g，18.7mmol)。将其搅拌1小时并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，以50％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱得到N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺：TLCRf＝0.45(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
混合N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氢呋喃(100ml)并加热回流。缓慢滴加入硼烷二甲基硫化物复合物溶液(28.1ml，2.0M的四氢呋喃溶液，56.2mmol)。添加完成后加热回流1小时，冷却到室温并真空浓缩得到残留物。将残留物冷却到0℃，缓慢加入6M盐酸溶液，加热回流混合物1小时。冷却到0℃，加入6M氢氧化钠溶液直到PH7。用乙酸乙酯提取反应混合物，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                  实施例46(S)-2-烯丙基氨基-3-苯基-丙酸甲酯反应路线B任选步骤a：
在THF(200ml)中混合(S)-2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐((S)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐)(8.63g，40.0mmol)，二异丙基乙胺(6.8ml，40.0mmol)和烯丙基溴(1.8ml，20.0mmol)。在惰性气氛中搅拌16小时，加入烯丙基溴(1.8ml，20.0mmol)并再搅拌24小时。真空浓缩后得到残留物，用乙酸乙酯稀释残留物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：TLCRf＝0.43(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
                 实施例47(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯反应路线B任选步骤b：
在DMF/乙酸乙酯(30ml/30ml)中混合(S)-2-烯丙基氨基-3-苯基-丙酸甲酯(6.62g，30.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(7.29g，33.5mmol)。在惰性气氛中搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
                  实施例48(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸反应路线B步骤e：
在乙醇(10ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.32g，1.0mmol)和1M氢氧化钠(10ml，10mmol)。搅拌4小时后，用1M盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.40(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)。
                  实施例49(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线B步骤f：
混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(11.1g，36.35mmol)和THF(360ml)。冷却到-22℃，加入N-甲基吗啉(7.09ml，54.53mmol)然后搅拌10分钟。加入氯代甲酸异丁基酯(7.09ml，54.53mmol)并在-22℃搅拌30分钟。加入N-甲基-N-苄基胺(7.09ml，54.53mmol)，使所得的反应混合物温热到室温并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
                   实施例50(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线B步骤q：
在二氯甲烷(50ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(1.59g，5.20mmol)，(2-甲氧基苄基)甲胺(0.79g，5.20mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.12g，5.72mmol)，1-羟基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)和二异丙基乙胺(1.34ml，6.5mmol)并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释后用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱得到标题化合物：TLCRf＝0.55(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
                   实施例51(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线B步骤q：
在二氯甲烷(30ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(0.91g，2.97mmol)，(3，4，5-三甲氧基)-苄基甲胺(0.63g，2.97 mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.63g，3.27mmol)，1-羟基苯并三唑(0.347g，3.27mmol)和二异丙基乙胺(0.77ml，6.27mmol)并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释后用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以30％乙酸乙酯/己烷得到标题化合物：TLC Rf＝0.30(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
               实施例52(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)丙酸反应路线B任选步骤j：
在1/1DMF/乙酸乙酯(200ml)中混合(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸((S)-(2-萘基)-丙氨酸)(2.0g，9.29mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.23g，10.22mmol)。向其中加入二异丙基乙胺(2.0ml)以对(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸加溶并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸提取。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物：TLC Rf＝0.47(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
                   实施例53(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B任选步骤k：
在二氯甲烷(100ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(2.92g，9.3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.96g，10.22mmol)，1-羟基苯并三唑(1.38g，10.22mmol)，N-甲基-N-苄基胺(9.3mmol)和二异丙基乙胺(1.78ml，10.22mmol)并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释后用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以20％乙酸乙酯/己烷得到标题化合物：TLC Rf＝0.29(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
                   实施例54(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B任选步骤k：
在二氯甲烷(20ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.23g，3.93mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.435g，2.2mmol)，1-羟基苯并三唑(0.297g，2.2mmol)，N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)胺(0.382g，2.0mmol)和二异丙基乙胺(0.53ml，2.2 mmol)并搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释后用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷得到标题化合物。
                实施例55(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B任选步骤k：
在二氯甲烷(60ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.89g，6.0mmol)，2-(甲氧基苄基)甲胺(1.67g，11.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.30g，6.6mmol)，1-羟基苯并三唑(0.89g，6.6mmol)和二异丙基乙胺(1.59ml，6.6mmol)并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释后用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，为无色油状物。
                  实施例56(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B任选步骤l：
混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.3g，7.9mmol)和THF/DMF(70ml/7ml)并在0℃冰浴下冷却。向其中加入氢化钠(0.42g，17.38mmol)和烯丙基溴(4.1ml，47.4mmol)。使反应混合物温热到室温，然后加热回流18小时。将所得的反应混合物倾入到饱和氯化铵水溶液中，分离各层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.59(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
             实施例57(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B任选步骤l：
混合(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.48g，0.99mmol)和THF/DMF(9ml/1ml)并在0℃冰浴下冷却。向其中加入氢化钠(0.048g，2.0mmol)和烯丙基溴(0.52ml)。使反应混合物温热到室温，然后加热回流18小时。将所得的反应混合物倾入到饱和氯化铵水溶液中，分离各层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱得到固体标题化合物。
                     实施例58(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B任选步骤l：
混合(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.63g，1.41mmol)和THF/DMF(15ml/5ml)并在0℃冰浴下冷却。向其中加入氢化钠(0.067g，2.82mmol)和烯丙基溴(0.73ml，8.46mmol)。使反应混合物温热到室温，然后加热回流18小时。将所得的反应混合物倾入到饱和氯化铵水溶液中，分离各层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.55(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
                   实施例59(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线B步骤q：
在二氯甲烷/甲醇(300ml/30ml)中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(10.04g，24.5mmol)和吡啶(0.13ml)，将其冷却到-78℃。向溶液中通入臭氧化氧气直到获得不再变化的浅蓝色溶液，向所得的溶液中通入氮气直到浅蓝色消失。加入二甲基硫化物(55ml)。使反应混合物温热到室温并搅拌16小时。真空浓缩得到残留物，用乙酸乙酯稀释残留物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.53(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。
                  实施例60(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线D步骤q：
混合(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.66g，1.52mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.20g，1.67mmol)，丙酮(5ml)和水(5ml)。加入四氧化锇(0.78ml，0.04M的THF溶液，0.032mmol)并在惰性气氛中搅拌l8小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗产物，它不需进一步纯化即可使用。将二醇粗产物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高铅(0.74g，1.67mmol)的氯仿(10ml)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，它不需进一步纯化即可使用。
                   实施例61(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线B步骤q：
混合(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.50g，1.0mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.13g，1.1mmol)，丙酮(15ml)和水(20ml)。加入四氧化锇(0.51ml，0.04M的THF溶液，0.021mmol)并在惰性气氛中搅拌18小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗产物，它不需进一步纯化即可使用。将二醇粗产物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高铅(0.48g，1.1mmol)的氯仿(10ml)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，它不需进一步纯化即可使用。
                 实施例62(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B步骤q：
在二氯甲烷/甲醇(66ml/7ml)中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.34g，7.29mmol)和吡啶(0.03ml)，将其冷却到-78℃。向溶液中通入臭氧化氧气直到获得不再变化的浅蓝色溶液，向所得的溶液中通入氮气直到浅蓝色消失。加入二甲基硫化物(12ml)。使反应混合物温热到室温并搅拌16小时。真空浓缩得到残留物，用乙酸乙酯稀释残留物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过色谱纯化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：TLC Rf＝0.70(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
                  实施例63(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B步骤q：
混合(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.26g，0.50mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.065g，0.55mmol)，丙酮(10ml)和水(10ml)。加入四氧化锇(0.26ml，0.04M的THF溶液，0.042mmol)并在惰性气氛中搅拌18小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗产物，它不需进一步纯化即可使用。将二醇粗产物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高铅(0.24g，0.55mmol)的氯仿(10ml)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，它不需进一步纯化即可使用。
                  实施例64(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺反应路线B步骤q：
混合(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.46g，0.96mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.12g，1.06mmol)，丙酮(20ml)和水(10ml)。加入四氧化锇(0.50ml，0.04M的THF溶液，0.02mmol)并在惰性气氛中搅拌18小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗产物，它不需进一步纯化即可使用。将二醇粗产物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高铅(0.46g，1.06mmol)的氯仿(10ml)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，它不需进一步纯化即可使用。
                      实施例65(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-羟基丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线B任选步骤h：
在冰浴上惰性气氛中将硼烷溶液(1.5ml，1M的THF溶液，1.5mmol)冷却到0℃，在持续搅拌下加入环己烷(0.31ml，3.1mmol)并搅拌15分钟。向(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2mmol)中加入前面制备的二环己基硼烷的THF悬浮液并在冰浴冷却下搅拌15分钟。温热到室温并搅拌2小时，用PH7的磷酸盐缓冲液(40ml)和乙醇(20ml)稀释所得的反应混合物，加入30％过氧化氢(8ml)。在室温搅拌20小时。真空浓缩后得到残留物，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化后得到标题化合物。
              实施例66(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线B任选步骤i：
混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-羟基丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(20mmol)，三乙胺(10mmol)和二甲亚砜(4ml)。向上述制得的溶液中加入吡啶/三氧化硫复合物(6.4mmol)的二甲亚砜(12ml)溶液。搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释所得的反应混合物并用水提取。分离各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，它不需进一步纯化即可用于下一步骤。
作为反应路线A起始原料的结构(3)醛的一般合成方法如反应路线C所示，其中G1是-C(O)-和G2是-CH2-。对本领域普通技术人员来说上述反应试剂和起始原料都是容易获得的。在反应路线E中，除非另外说明，所有的取代基的定义如前所述。
                    反应路线C
反应路线C
Figure C9519368000671
反应路线C续
在反应路线C中步骤a中，采用甲胺或甲胺盐，使通过反应路线B方法制备的合适的结构(15)的烯丙基-氨基甲酸经过酰胺化反应得到结构(19)烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。
合适的结构(15)的烯丙基-氨基甲酸是其立体化学(纯度)，R5和Ar2如式(1)最终产物所述的烯丙基-氨基甲酸。合适的结构(15)的烯丙基-氨基甲酸也可指其立体化学(纯度)如式(1)最终产物所需和脱保护后Ar2和R5升高至式(1)最终产物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸。合适的结构(15)的烯丙基-氨基甲酸也指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和R5和Ar2如式(1)最终产物所述的烯丙基-氨基甲酸。合适的结构(15)的烯丙基-氨基甲酸也指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和脱保护后Ar2和R5升高至式(1)最终产物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸。
酰胺化反应可能经历活化中间体，如混合酸酐或(O)-羟基苯并三唑，这些中间体可以制备但在加入甲胺或甲胺盐前不必进行分离。
例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中，使结构(15)的烯丙基-氨基甲酸与1.2-1.7当量合适的碱如N-甲基吗啉接触。通常在加入1.2-1.7当量氯代甲酸异丁基酯之前，将反应混合物冷却到-50℃至0℃，其中-25℃至-20℃是优选的。搅拌反应约30分钟至3小时使得形成混合酸酐，即活化中间体。保持温度在-50℃和0℃之间的条件下加入甲胺或甲胺盐。在胺的加入完成后，使反应温热到室温。反应需要2-48小时。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
或者，例如，在摩尔量少量过量的偶合剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的存在下，使结构(15)的烯丙基-氨基甲酸与摩尔量少量过量的甲胺或甲胺盐与1-羟基苯并三唑水合物接触。反应是在合适的碱如二异丙基乙胺的存在下进行。反应在合适的溶剂如二氯甲烷或氯仿中进行。可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线C步骤b中，将结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺还原后得到结构(20)的N-甲基氨基化合物。
例如，使结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺与合适的还原剂如二异丁基氢化铝或氢化铝锂接触，其中二异丁基氢化铝是优选的。反应在合适的溶剂如四氢呋喃或甲苯中进行。通常反应在-20℃-溶剂回流温度下进行。在经过本领域熟知的合适的操作后，该操作取决于所制备的产品和所用的还原剂，产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
在反应路线C步骤c中，用合适的芳酰基氯将结构(20)的N-甲甲基基化合物芳酰化得到结构(21)的N-甲基芳酰胺。
合适的芳酰氯，Ar1C(O)Cl，即Ar1如式(1)最终产物所述或脱保护后升高至式(1)最终产物所需的Ar1的芳酰氯。
例如，使结构(20)的N-甲基氨基化合物与合适的芳酰基氯Ar1C(O)Cl接触。反应在合适的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下进行。反应在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、吡啶、二噁烷、四氢呋喃或水中进行。通常，反应是在-20℃至溶剂的回流温度下进行。产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
在反应路线C任选步骤d中，将结构(21)的N-甲基芳酰胺转化为其中G1是-C(O)-，G2是-CH2-和p-1是1的结构(3)的醛。通过下述方法可将结构(21)的N-甲基芳酰胺转化为其中G1是-C(O)-，G2是-CH2-和p-1是1的结构(3)的醛：：在甲醇存在下的臭氧解然后进行还原操作，或四氧化锇调节的中间体二醇的生成，接着用乙酸高铅或偏高碘酸钠进行氧化解离。
例如在甲醇的存在下使结构(21)的N-甲基芳酰胺与臭氧接触。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷中进行。通常反应在-100℃至-60℃温度范围内进行，其中-70℃是优选的。通过加入合适的还原剂如三丁基膦或二甲亚砜对反应进行还原操作。可通过蒸发从反应区中分离出产物，并且所得的产物不经过进一步纯化即可使用。所得的产物可以通过本领域熟知的技术如色谱法和重结晶分离和纯化。
或者，例如，使结构(21)的N-甲基芳酰胺与四氧化锇接触得到中间体二醇。反应采用0.01-0.05摩尔当量的四氧化锇和摩尔量少量过量的氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物进行的。反应在溶剂如丙酮/水混合物中进行。反应在室温进行并且需要进行12-48小时。将反应混合物加到亚硫酸氢钠饱和溶液中并通过提取和蒸发分离中间体二醇，它不需要进一步纯化。使中间体二醇与摩尔量少量过量的乙酸高铅或偏高碘酸钠接触。通常反应在溶剂如氯仿中进行。反应在室温下进行并且需要30分钟-8小时。可通过提取和蒸发从反应区中分离出产物，并且所得的产物不经过进一步纯化即可使用。所得的产物可以通过本领域熟知的技术如色谱法和重结晶分离和纯化。
在反应路线C任选步骤e中，使结构(21)的N-甲基芳酰胺与合适的硼烷试剂接触，接着用过氧化物氧化得到结构(22)的N-甲基芳酰氨基醇。
合适的硼烷试剂如二环己基硼烷是指与结构(21)的N-甲基芳酰胺以过氧化氢氧化的方式进行反应得到结构(22)的N-甲基芳酰氨基醇。
例如，使结构(21)的N-甲基芳酰胺与合适的硼烷试剂如二环己基硼烷接触。反应在合适的溶剂如四氢呋喃中进行。通常在混合反应物的过程中反应混合物保持在-20℃至10℃。通常该反应在室温进行。通常硼烷的生成反应需要反应1-8小时。在加入过量的过氧化氢之前，加入溶于合适的溶剂如乙醇中的PH 7磷酸盐缓冲液。通常氧化反应需要8-48小时并且是在室温下进行的。产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
在反应路线C任选步骤f中，将结构(22)的N-甲基芳酰氨基醇转化为其中G1是-C(O)-，G2是-CH2-和p-1是1的结构(3)的醛。
例如，在约-60℃将2摩尔当量二甲亚砜滴加入草酰氯、吡啶三氧化硫复合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中。滴加完成后将反应搅拌约2分钟。滴加入结构(22)N-甲基芳酰氨基醇的二氯甲烷溶液。添加完后，搅拌反应混合物约40分钟，然后加入3-倍至5-倍三乙胺。温热下搅拌反应混合物1小时-5小时达到室温。产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
下面的实施例显示了如反应路线C所示的典型的合成方法。应当理解这些实施例仅仅是说明性的，而非以任何方式限制本发明的范围。
              实施例67(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线C步骤a：
在二氯甲烷(23ml)中混合(S)-2-[N-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(0.7g，2.29mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.50g，2.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)和甲胺盐酸盐(0.17g，2.52mmol)和二异丙基乙胺(0.59ml，2.52mmol)并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释后用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷顺序洗脱得到标题化合物：TLCRf＝0.44(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
                  实施例68(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺反应路线C步骤b：
将(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.31g，0.98mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。加入二异丁基氢化铝(1.96ml，1.5M的甲苯溶液，2.94mmol)。使其缓慢温热到室温并搅拌16小时。缓慢加入15％氢氧化钠水溶液(3.0ml)。用二氯甲烷提取，在硫酸镁上干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，为混合物，它们不需进一步纯化即可用于下一步骤。
               实施例69(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反应路线C步骤c：
在二氯甲烷(20ml)中混合(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(1.23g，4.25mmol)和二异丁基乙胺(0.36ml，2.0mmol)。在冰浴上冷却到0℃，向其中加入苯甲酰氯(0.24ml，2.0mmol)并在0℃搅拌反应混合物2小时。用水提取反应混合物，在硫酸镁上干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：TLCRf＝0.59(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。
               实施例70(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺反应路线C步骤c：
在二氯甲烷(40ml)中混合(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(0.57g，1.87mmol)和二异丁基乙胺(0.65ml，3.74mmol)。在冰浴上冷却到0℃，向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.34g，1.87mmol)并在0℃搅拌反应混合物4小时。用水提取反应混合物，在硫酸镁上干燥有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，以5％乙酸乙酯/己烷，20％乙酸乙酯/己烷和35％乙酸乙酯/己烷顺序洗脱后得到标题化合物。
                 实施例71(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺反应路线C步骤d：
混合(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)-苯甲酰胺(0.145g，0.29mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.037g，0.32mmol)，丙酮(5ml)和水(5ml)。加入四氧化锇(0.15ml，0.04M的THF溶液，0.006mmol)并在惰性气氛中搅拌18小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗产物，它不需进一步纯化即可使用。将二醇粗产物溶于氯仿(10ml)中。加入乙酸高铅(0.32g，0.32mmol)的氯仿(10ml)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物：TLC Rf＝0.79(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。标题化合物不需进一步纯化即可使用。
                   实施例72(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺反应路线C步骤d：
混合(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.14g，0.35mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.044g，0.38mmol)，丙酮(5ml)和水(5ml)。加入四氧化锇(0.18ml，0.04M的THF溶液，0.0074mmol)并在惰性气氛中搅拌18小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗产物，它不需进一步纯化即可使用。将二醇粗产物溶于氯仿(5ml)中。加入乙酸高铅(0.16g，0.38mmol)的氯仿(5ml)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物：TLCRf＝0.76(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。标题化合物不需进一步纯化即可使用。
在反应路线A中作为起始原料的其中G1是-C(O)-和G2是-C(O)-的结构(3)的醛，可以通过反应路线D提出的一般合成方法制备。对本领域普通技术人员来说，上述反应的试剂和起始原料都是容易得到的。在反应路线D中，除非另外说明，所有的取代基的定义如上所述。
Figure C9519368000741
在反应路线D步骤a中，采用结构Ar1C(O)Cl的酰氯，使由反应路线C所制备的结构(19)烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺进行酰亚胺化反应，得到结构(23)的N-甲基酰亚胺。
合适的结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺是其立体化学(纯度)，R5和Ar2如式(1)最终产物所述的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。合适的结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺也可指其立体化学(纯度)如式(1)最终产物所需和脱保护后Ar2和R5升高至式(1)最终产物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。合适的结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺也指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和R5和Ar2如式(1)最终产物所述的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。合适的结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺也指拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和脱保护后Ar2和R5升高至式(1)最终产物所需的Ar2和R3的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。
合适的结构Ar1C(O)Cl的酰氯是指其中Ar1如式(1)最终产物所述或脱保护后升高至式(1)最终产物所需的Ar1的酰氯。
酰亚胺化反应是本领域熟知的和在下述文献中公开：Tull，R.et al，J.Org.Chem.29，2425(1964)和Nagata，W.et al.，Annalen derChemie，641，184(1964)。
例如，使合适的结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺与合适的结构Ar1C(O)Cl的酰氯交出接触。反应是在N，N-二甲基苯胺中进行。通常反应是在60℃-120℃温度下进行。产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
或者，例如在合适的溶剂如甲苯或四氢呋喃中，使合适的结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺与合适的碱如氢化钠接触。使前面得到的溶液与合适的结构Ar1C(O)Cl的酰氯接触，然后反应通常加热到50℃至溶剂的回流温度。所得的产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
在反应路线D任选步骤b中，将结构(23)的N-甲基酰亚胺转化为其中p-1是1，G1是-C(O)-和G2是-C(O)-的结构(3)的醛。总的来说上述反应是按照反应路线C任选步骤d所述的方法进行。
在反应路线D任选步骤c中，使结构(23)的N-甲基酰亚胺与合适的硼烷试剂接触，接着用过氧化物氧化得到结构(24)的醇。总的来说上述反应是按照反应路线C任选步骤e所述的方法进行。
在反应路线D任选步骤d中，将结构(24)的醇氧化为其中p-1是1，G1是-C(O)-和G2是-C(O)-的结构(3)的醛。总的来说上述反应是按照反应路线C任选步骤f所述的方法进行。
下面的实施例显示了如反应路线D所示的典型的合成方法。应当理解这些实施例仅仅是说明性的，而非以任何方式限制本发明的范围。
               实施例73(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺
在N，N-二甲基苯胺(20ml)中混合(S)-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(5mmol)和苯甲酰氯(5mmol)。在90℃加热24小时，真空蒸发，使反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
               实施例74(S)-N-甲基-2-[[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰亚胺反应路线D步骤b：
混合(S)-N-甲基-2-[[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰亚胺(1mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(1.1mmol)，丙酮(15ml)和水(15ml)。加入四氧化锇(0.48ml，0.04M的THF溶液，0.021mmol)并在惰性气氛中搅拌18小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离后的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗产物，它不需进一步纯化即可使用。将二醇粗产物溶于氯仿(15ml)中。加入乙酸高铅(1.1mmol)的氯仿(15ml)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
在反应路线A中作为起始原料的其中G1是-CH2-和G2是-CH2-的结构(3)的醛，可以通过反应路线E提出的一般合成方法制备。对本领域普通技术人员来说，上述反应的试剂和起始原料都是容易得到的。在反应路线E中，除非另外说明，所有的取代基的定义如上所述。
               反应路线E
反应路线E
在反应路线E步骤a中，采用合适的还原剂将合适的结构(3)的醛还原为结构(25)的醇。
合适的结构(3)的醛，其中p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，是指立体化学(纯度)，R5，Ar1和Ar2如式(1)最终产物所述的醛。合适的结构(3)的醛也可指其中p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，以及立体化学(纯度)如式(1)最终产物所需和脱保护后Ar1，Ar2和R5升高至式(1)最终产物所需的Ar1，Ar2和R3的醛。合适的结构(3)的醛也指其中p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，Ar1，Ar2和R3如式(1)最终产物所述和拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)的醛。合适的结构(3)的醛也指如式(1)最终产物所述p-1是1和G1是-CH2-，和G2是-C(O)-，和拆分后其立体化学(纯度)升高至式(1)最终产物所需的立体化学(纯度)和脱保护后Ar1，Ar2和R5升高至式(1)最终产物所需的Ar1，Ar2和R3的醛。在从其中G1是-CH2-，G2是-C(O)-的醛(3)制备其中G1是-CH2-和G2是-CH2-的结构(3)醛时，使用其中R5为叔丁基的化合物是优选的。
例如，使合适的结构(3)醛与合适的1-4当量的还原剂如硼氢化钠接触。合适的还原剂是指可以还原醛而不影响存在的任何酰胺保护基。反应在合适的溶剂如甲醇或乙醇中进行。通常反应是在0℃至溶剂的回流温度下进行的。通常反应需要1-72小时。产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
在反应路线E步骤b中，采用合适的羟基保护基Pg1保护结构(25)的醇酰胺，得到结构(26)的被护羟基酰胺化合物。其中p-1是2的结构(25)的醇酰胺可以根据反应路线B中制备结构(18)醇的方法制备。其中p-1是2的结构(25)的醇酰胺可以按反应路线B中结构(18)醇所述的同样方法制备。
合适的羟基保护基是指允许还原酰胺的保护基，这样保护基包括但不限于：四氢吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。合适的羟基保护基的选择和使用是本领域公知的并且如下述文献中所述：Protecting Group in Organic Svnthesis由T.Greene，Wiley-Interscience(1981)。
在反应路线E步骤c中，采用合适的酰胺还原剂将结构(26)的羟基保护的酰胺化合物还原，得到结构(27)的羟基保护的胺化合物。
例如，使结构(26)的羟基保护的酰胺化合物与1-5当量的合适的酰胺还原剂如氢化铝锂，二异丁基氢化铝或硼烷二甲基硫化物复合物接触。上述反应是在合适的溶剂如四氢呋喃、甲苯或二乙醚中进行。通常反应反应是在0℃至溶剂的回流温度下进行的。通常反应需要1-72小时。产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
在反应路线E步骤d中，使结构(28)的羟基保护的胺化合物脱保护得到结构(28)的羟基胺化合物。
合适的羟基保护基的选择和除去是本领域公知的并且如下述文献中所述：Protecting Group in Organic Synthesis由T.Greene，Wiley-Interscience(1981)。
正如本领域普通技术人员所公知的，采用如反应路线E任选步骤d所述的合适的还原剂如氢化铝锂，二异丁基氢化铝或硼烷二甲基硫化物复合物，可以将其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-的结构(3)醛或结构(25)醇直接还原为结构(28)的羟基胺化合物。
在反应路线E步骤e中，将结构(28)的羟基胺化合物氧化得到其中G1是-CH2-和G2是-CH2-的结构(3)醛。
对含三级胺的醇化合物的氧化是本领域熟知的，并且如下文所述：T.P.Burkholder和P.L.Fuchs，JACS 112 9601(1990)和M.P.kotick et al.J.Med Chem.，26，1050(1983)。
例如，在约-60℃将2摩尔当量二甲亚砜滴加入三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中，添加完后，搅拌反应约2分钟。滴加入1摩尔当量的结构(28)羟基胺化合物的二氯甲烷溶液。添加完后，搅拌反应混合物约40分钟，然后加入3-倍至5-倍过量三乙胺。在1小时-5小时内温热条件下搅拌反应混合物至室温。产物可以通过本领域熟知的技术如提取，蒸发，色谱法和重结晶分离和纯化。
下面的实施例显示了如反应路线E所示的典型的合成方法。应当理解这些实施例仅仅是说明性的，而非以任何方式限制本发明的范围。
          实施例75(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羟基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线E步骤a：
在乙醇(20ml)中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(5.0mmol)和硼氢化钠(5.0mmol)，搅拌16小时。真空浓缩得到残留物，用乙酸乙酯稀释残留物并用0.5M盐酸溶液和水提取。分离各层，在硫酸镁上干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
           实施例76(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线E步骤b：
在无水二氯甲烷中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-羟基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)，对甲苯磺酸(50mg)和二氢吡喃(4mmol)。8小时后，使反应混合物在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
           实施例77(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺反应路线E步骤c：
在无水二氯甲烷中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N’-(叔丁氧基羰基)-3-羟基丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)，对甲苯磺酸(50mg)和二氢吡喃(4mmol)。8小时后，使反应混合物在二氧甲烷和0.5M氢氧化钠溶液之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
           实施例78(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反应路线E步骤c：
在四氢呋喃(20mmol)中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氢化铝锂(8mmol)，加热回流48小时。冷却到室温，缓慢加入水(0.3ml)，15％氢氧化钠溶液(0.3ml)和水(0.9ml)。搅拌直到所有的试剂停止(反应)。过滤并真空蒸发得到残留物，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                    实施例79(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺反应路线E步骤c：
在四氢呋喃(20mmol)中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氢化铝锂(8mmol)，加热回流48小时。冷却到室温，缓慢加入水(0.3ml)，15％氢氧化钠溶液(0.3ml)和水(0.9ml)。搅拌直到所有的试剂停止(反应)。过滤并真空蒸发得到残留物，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                    实施例80(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羟基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反应路线E步骤d：
在甲醇(20ml)中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)，对甲苯磺酸(3mmol)。8小时后真空蒸发，使残留物在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                    实施例81(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羟基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺反应路线E步骤d：
在甲醇(20ml)中混合(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧基羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)，对甲苯磺酸(3mmol)。8小时后真空蒸发，使残留物在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                    实施例82(S)-N甲基-N-苄基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙基氨基]-3-苯基-丙胺反应路线E步骤e：
混合三氟乙酸酐(4.8mmol)和二氯甲烷(10ml)并冷却到-60℃。保持温度低于-55℃条件下滴加入二甲亚砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，添加完后，搅拌2分钟。加入(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羟基-乙基氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并搅拌45分钟。将所得的反应混合物冷却到-78℃并滴加入三乙胺(10mmol)。使反应温热到室温并搅拌45分钟。将反应混合物倾入到水中并用二乙醚提取混合物，分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                 实施例83(S)-N甲基-N-苄基-N-[2-[N’-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-丙基氨基]-3-苯基-丙胺
混合三氟乙酸酐(4.8mmol)和二氯甲烷(10ml)并冷却到-60℃。保持温度低于-55℃条件下滴加入二甲亚砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，添加完后，搅拌2分钟。加入(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧基羰基)-2-羟基-丙基氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并搅拌45分钟。将所得的反应混合物冷却到-78℃并滴加入三乙胺(10mmol)。使反应温热到室温并搅拌45分钟。将反应混合物倾入到水中并用二乙醚提取混合物，分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
速激肽是分享共同C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的一组神经肽类。速激肽广泛分布于外周和中枢神经系统，这里速激肽与至少三种类型的受体连接。NK1，NK2和NK3受体被定义为分别对物质P，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)具有较好的连接亲和性。
在其优选的受体如NK1上对物质P作用的拮抗并不影响NKA对其优选的受体即NK2的作用。因此在NK1和NK2受体上拮抗剂对亲和性的潜在作用将会减少或防止通过这两种受体调节的临床症状或疾病。
速激肽可用作许多速激肽-调节的疾病和症状的治疗剂，包括：膀胱炎；支气管扩张；过敏反应；疼痛的治疗；周围神经病；疱疹后神经痛；逆免疫反应；呼吸疾病如气喘、支气管炎、咳嗽、鼻炎和过敏疾病等；眼病如结膜炎和春季结膜炎；皮肤病如接触性皮炎、特异反应性皮炎和寻麻疹；发炎的疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎等；胃肠道症状如Crohn’s疾病、呕吐和溃疡性结肠炎；与血管舒张有关的症状如咽痛和偏头痛；以及中枢神经系统疾病和症状如焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症和痂呆。
应当明白速激肽-调节的疾病和症状是指在其临床表现上或者完全或者部分地与速激肽相关的疾病和症状。而且与速激肽相关并不一定就是某一具体的速激肽-调节的疾病和症状的起因。速激肽拮抗剂可用于对速激肽-调节的疾病和症状的控制和治疗。
本发明提供了新的和有用的式(1)速激肽拮抗剂或其立体异构体或其可药用盐。更具体地说，本发明统提供了作为NK1受体拮抗剂、NK2受体拮抗剂和同时作为NK1和NK2受体拮抗剂的式(1)化合物。
进一方面，本发明提供了治疗患者速激肽-调节的疾病和症状的方法，该方法包括向所述的患者施用治疗有效量的(1)化合物。其中可以治疗的多种疾病和症状都是本领域熟练技术人员所公知的。也应当认识到，通过以式(1)化合物的治疗有效量治疗病人目前患有的疾病和症状或通过预防治疗病人的疾病和症状，本领域熟练技术人员能够治疗有关的疾病和症状。
这里所用的术语“病人”是指患有特定的速激肽-调节的疾病或情况的温血动物如哺乳动物。应当理解豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人是包括在上述术语范围之内的哺乳动物的实例。
这里所用的术语“治疗有效量”是指可有效控制速激肽-调节的疾病和症状的式(1)化合物的量。术语“控制”是指可能为减慢、打断、阻止或停止上述疾病和症状进程的所有的过程，但并不一定意味着疾病和症状症状的完全消失，而且还包括对速激肽-调节的疾病和症状的预防治疗。
作为本领域的熟练人员，通过使用常规技术和通过观察经过类似治疗后得到的结果，主治医生可以很容易地确定治疗有效量。为了确定治疗有效量，即剂量，主治医生要考虑一系列因素，这些因素包括但不限于：哺乳动物的种类；它们的体型，年龄和一般健康状况；有关的具体的疾病；疾病的程度或相关程度或严重性；病人个体的反应；使用的具体化合物；施用的形式；所施用制剂的生物利用特征；所选择的剂量方案；联合治疗的采用；以及其它相关的条件。
式(1)化合物的治疗有效量预计是在约0.1mg/kg体重每天(mg/kg/天)至约100mg/kg体重每天。优选的量可由本领域熟练人员确定。
在对上述速激肽-调节的疾病和症状进行治疗时，式(1)化合物采用可使化合物生物利用有效量的任何形式或模式施用，包括口服，吸入和非肠道施用。例如式(1)化合物可以通过口服施用，通过气雾剂或干粉剂吸入施用，皮下、肌内、静脉、经皮、鼻内、直肠、局部施用等。总的来说，口服施用或吸入施用对治疗速激肽-调节的疾病和症状例如气喘是优选的。根据所选化合物的具体特征，需治疗的疾病或情况，疾病或情况的程度和其它有关的因素，制剂领域的熟练技术人员可以很容易地选择施用的合适的剂型或模式(Remington’s Pharmacuticals Science，18th Edition，MackPublishing Co.(1990))。
本发明化合物可以单独施用，或以与可药用载体或赋形剂混合的药物组合物形式施用，上述载体或赋形剂的比例和性质由所选择化合物的溶解度和化学性质，所选择的施用途径和常规药学实践确定。本发明化合物本身是有效的，但为了稳定性，方便结晶，增加溶解度等，也可制成其可药用盐的形式和以可药用盐的形式施用，可药用盐如酸加成盐或碱加成盐。
另一方面，本发明提供了含有治疗有效量式(1)化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂混合或结合的药物组合物。
药物组合物可按药学领域熟知的方式制备。载体或赋形剂是可作为活性成分的载体或介质的固体，半固体或液体物质。合适的载体或赋形剂是本领域熟知的。药物组合物可适合口服，吸入，非肠道或局部施用并且可以片剂，胶囊，气雾剂，吸入剂，栓剂，溶液，悬浮液等形式给病人施用。
本发明化合物可以口服施用，例如与惰性稀释剂或与可食用载体一起施用。这些物质可包含在明胶胶囊中或压制成片剂。口服治疗时，可将化合物与赋形剂混合并以片剂、大丸剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、咀嚼树胶等形式使用。上述制剂应当至少含有4％本发明活性成分，但也可根据具体情况变化，通常占4％至约70％的重量单位。组合物中本发明化合物的量是指得到合适的剂量。本发明优选的组合物和制剂可由本领域熟练技术人员确定。
片剂，丸剂，胶囊，大丸剂等中也可含有一种或多种下述的辅剂：结合剂如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、淀粉羟乙酸钠(Primogel)，玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；glidant如胶体二氧化硅；和甜味剂如将蔗糖或糖精加到调味剂如薄荷、水样酸甲酯或橙调味剂中。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质外，它还可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式也可含有可以调节剂量单位物理形态的其它多种物质，例如含有上述物质作为涂层。可用糖，紫胶片或其它肠溶衣剂涂布丸剂或片剂。除了本发明化合物外，糖浆剂中可含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂，染料和着色剂和调味剂。在制备上述多种组合物时所使用的物质应当是药学纯的并且在所使用的量时是无毒的。
非肠道治疗施用时，本发明化合物可与溶液或悬浮液合并，这些制剂可含有至少0.1％本发明化合物，但可在0.1至约50％重量间变化。在上述组合物中本发明式(1)化合物的用量是使得可以获得合适的剂量。本领域熟练技术人员可以确定优选的组合物和制剂。
本发明组合物可以通过吸入施用，例如通过气雾剂或干粉剂施用。传送途径可以是液化或加压的气体或通过可分散本发明化合物或制剂的合适的泵系统进行。通过吸入式(1)化合物施用的制剂可采用一相，二相或三相体系传送。通过气雾剂施用式(1)化合物可以采用多种体系。干粉剂的制备或者是通过将式(1)化合物制丸或研磨到合适大小的颗粒，或者通过将制丸或研磨后的式(1)化合物与合适的载体物质如乳糖等混合。吸入传送装置包括必要的容器，活化剂，阀，内容器(subcontainers)等。
通过吸入施用的优选的气雾剂和干粉剂可由本领域熟练技术人员确定。
本发明化合物也可局部施用，当这样施用时，载体最好含有溶液，软膏或凝胶基。例如基底物质可含有一种或多种下述物质：石油醚，羊毛脂，聚乙二醇，蜂蜡，矿物油，稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。局部施用制剂可含有的式(1)化合物或其可药用盐的浓度是在约0.1％至约10％w/v(重量/单位体积)范围内。
溶液或悬浮液中也可含有一种或多种下述辅剂：无菌稀释剂如注射用水，盐水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂如苄基醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐以及张力调节剂如氯化钠或右旋糖。非肠道施用的制剂可封闭在安瓿、可自由使用的注射器或玻璃或塑料制成的混合剂量管瓶中。
              实施例84假定的拮抗剂对碘化速激肽与NK1和NK2受体结合的拮抗作用
假定的速激肽拮抗剂对NK1受体的亲和性是在豚鼠肺中测定(Keystone Biological，Cleveland，OH)和对NK2受体的亲和性是在HSKR-1细胞中测定(即表达人类空肠NK2受体的小鼠3T3纤维细胞)。在15体积50mM的Tris-HCl缓冲液(PH7.4，4℃)中用Polytron将组织或细胞均化并离心。将得到的小丸再悬浮于Tris-HCl缓冲液并离心；用再次的悬浮液将小丸洗涤两次。在使用前，将最后得到的小丸以组织浓度40mg/ml和细胞浓度20mg/ml悬浮于孵育缓冲液中并在室温放置至少15分钟。通过加入两倍于0.1nM下述放射配体的250μl膜制剂可以使受体结合开始，放射配体是：125-I-Bolton Hunter Lys-3标记的物质P和125碘化组氨酰-1-神经激肽A；在500μl的最后体积中含有50mM的Tris-HCl(于室温PH7.4)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml枯草杆菌肽，4μg/ml亮肽酶素和抑糜蛋白酶素，1μM thiorphan和多种剂量的预测的速激肽拮抗剂。在室温下孵育90分钟(NK1受体试验)或2小时(NK2受体试验)；通过加入50mM Tris-HCl(于室温PH7.4)使结合终止，通过预先用0.1％聚乙二胺(NK1受体试验)或0.5％牛血清白蛋白(NK2受体试验)浸润的GF/B漏斗真空过滤。在γ计数器上将与滤器结合的放射活性定量化。非特异性结合是指在1μM物质P或神经激肽A存在下的结合。特异性结合的计算是从总的结合中减去非特异性结合。试验化合物或标准物与碘化SP或NKA的竞争以占这种最大竞争的百分比表示。IC50值(抑制50％的受体结合所需的浓度)是采用重复曲线拟合程序对各个试验化合物进行非线性回归获得的(GraphP AD Inplot，San Dieg0，CA)。
本发明化合物的IC50值如表1所示并且表示的是几个试验的平均值。
                    表1
对NK1和NK2受体的结合亲和力
化合物号     与受体结合的亲和性
  NK1 IC50(M)   NK2 IC50(M)
    1     2.57×10-8     6.09×10-7
    2     6.15×10-8     6.32×10-7
    3     9.29×10-7     2.15×10-7
    4     1.46×10-7     2.71×10-7
    5     7.81×10-8     2.84×10-7
    6     2.94×10-7     2.28×10-7
    7     4.72×10-7     2.11×10-7
    8     7.11×10-7     1.99×10-6
    9     7.78×10-7     1.14×10-7
    10     6.31×10-7     2.56×10-6
    11     9.53×10-7     1.31×10-7
    12     1.43×10-6     1.44×10-6
    13     2.41×10-6     4.71×10-6
    14     1.0×10-5     1.22×10-6
    15     ＞1.0×10-5     2.56×10-6
    16     3.8×10-6     1.58×10-6
化合物1.(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物2.(S)-N-(3，4-二氯苄基)N-甲基-2-[[S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物3.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物4.(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物5.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物6.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物7.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物8.(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物9.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物10.N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺；化合物11.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物12.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物13.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺；化合物14.N-甲基-N-[[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺；化合物15.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺；化合物16.(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
                   实施例85通过假定的拮抗剂对速激肽-诱导的磷脂酰肌醇(PI)周转的拮抗作用
分别在NK1和NK2受体拮抗剂存在或不存在下在UC11或SKLKB82#3细胞中测量速激肽-调节的磷脂酰肌醇(PI，肌醇磷酸酯)的积累。通入95％O2-5％CO2条件下在37℃ Krebs-Henseleit缓冲液中孵育组织，然后在含有100μCi myo-[2-3H(N)]肌醇的新鲜缓冲液中在温和通气的条件下将组织孵育60分钟。在含有10mM LiCl的5ml室温下的缓冲液中洗涤组织两次后，每15分钟更换缓冲液在室温下孵育组织30分钟。移去缓冲液并加入包括试验化合物在内的Krebs-Henseleit缓冲液(含有40μg/ml枯草杆菌肽，各为4μg/ml亮肽酶素和抑糜蛋白酶素，0.1％牛血清白蛋白和各为10mM thiorphan和LiCl)。15分钟后，以各种浓度将SP加到UC11细胞中或将NKA加到SKLKB82#3细胞中以使反应开始。在室温孵育60分钟后通过向各个管中加入930μl的氯仿∶甲醇(体积比1∶2)，接着加入310μl氯仿和310μl双蒸馏水而使反应终止。将样品旋涡，离心并除去0.9ml水相(上层)和加入2ml双蒸馏水。将反应混合物旋涡和置于50％的Bio-Rad AG 1-X8(甲酸盐形式，100-200筛)交换柱(Bio-Rad试验室，Hercules，CA)上。按下述顺序洗涤柱：1)10ml双蒸馏水，2)5ml 5mM的四硼酸二钠/60mM的甲酸钠，和3)5ml 1M甲酸铵/0.1M甲酸。收集第三部分洗脱液和在7ml闪烁液体中对1ml计数。移去50μl有机相(底层)的等份样品，在闪烁管瓶中干燥并在7ml闪烁液体中计数。
计算每个样品中的水相等份样品中DPM(所有的肌醇磷酸酯)和50μl有机相等份样品中DPM(掺入的所有的[3H]肌醇)的比值。数据以相对基础水平而言激动剂-诱导的[3H]肌醇磷酸酯的累积所占的百分比表示。在试验化合物和/或标准物存在下的比值是与对照样品(即无刺激激动剂)相比较的。建立了剂量-反应曲线并且通过计算机程序的帮助，确定试验化合物抑制速激肽-诱导的磷脂酰肌醇周转的能力。数据是以相对基础水平而言，肌醇磷酸酯总积累中由于刺激所产生的百分比并根据由SP产生的最大反应进行标准化。采用剂量反应曲线进行Schild分析得到竞争性拮抗剂强度的指示值并以pA2表示，它是拮抗剂(即可降低一定剂量激动剂的作用至这一剂量所预期作用的一半的)摩尔浓度的负对数。
表2数据显示的下述化合物的体外试验效果：化合物1，(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。当仅仅服用上述化合物本身时，不产生PI周转，这表示缺乏激动剂活性。由Schild分析得到的曲线的斜率与化合物1作为竞争性拮抗剂所得的无明显的差别。数据是以±SEM(平均标准误差)表示。所得的数值来自3个试验。NK1受体来源于UC11细胞和NK2受体来源于SKLKB82#3细胞。
                  表2
       化合物1对速激肽-调节PI周转的体外作用
    体外活性
    pA2     斜率
    NK1受体     7.34     1.28
    NK2受体     6.70     1.11
                 实施例86
     体内NK1和NK2受体拮抗作用的评估
通过评估化合物抑制豚鼠气管中SP-诱导的血浆蛋白质外渗的能力，本领域熟练技术人员可以确定本发明化合物在体内是NK1受体拮抗剂。SP-诱导的蛋白质通过后毛细管小静脉的泄漏可通过测量豚鼠气管中伊凡斯蓝染料的积累来评估。用戊巴比妥将动物麻醉，然后注射入伊凡斯蓝染料(20mg/kg，静脉注射，在0.9％氯化钠溶液中制备)。加入染料1分钟后，加入拮抗剂(静脉)，接着加入SP(0.3nmole/kg，静脉)和，5分钟后用50ml 0.9％的氯化钠溶液通过经心的灌注法从循环体系中除去过量的染料。除去气管和第一支气管，吸干并称重。在甲酰胺中于50℃提取组织24小时后，染料数量通过分光光度计法测量(620nm)。从背景值(只有染料，没有激动剂)中减去得到的数值。ED50(抑制50％SP-诱导的血浆蛋白质外渗所需的化合物的剂量)可以通过线性回归分析计算。
通过评估化合物抑制NKA-诱导的呼吸作用的能力，本领域熟练技术人员可以确定本发明化合物在体内是NK2受体拮抗剂。而且，NK1和NK1拮抗作用均可在施用辣椒素后评估，据知辣椒素从气道感觉神经释放SP和NKA。在清醒豚鼠中对NKA和辣椒素诱导的呼吸作用的拮抗作用如下所述。体内试验是采用雄性Duncan Hartley豚鼠(250-350g)。同时监测4个动物的清醒时呼吸方式的变化，采用由各自连接于对照盒的4个小胶质玻璃盒组成的改进的全身体积描记法进行测量，与对照盒是通过ValidyneDP 45-16差压转换器(differential pressure transducer)连接的。这4个盒装备有供气通道(也可为气雾剂使用)和吸气通道。供气和吸气通道具有同样的长度和同样狭小的孔，并且起始于共同的供气室中和出口于共同的吸气室。这套体系是用来保证供气和大气压的波动维持在一定的状态并通过差压转换器从净信号中除去。模拟压力信号通过Data TranslationDT2821 A/D转换板被数字化。以100样品/秒/动物的速度收集数据。采用下述参数分析压力变化的各个循环：在最小和最大压力之间测定上升斜率和下降斜率，和在初始的低谷压和峰值循环压之间测定变化量。采用运行System V UNIX操作系统的PCAT 286，通过这些数值(以及观察动物)把压力循环特征为呼吸，强制呼气(通过腹部鼓胀明显表现)，明显的呼吸行为(SREs；通常是咳嗽，不经常的打喷嚏或哈欠，其特征是瞬间的极大的压力增加，)和行动/噪声。呼吸困难被定义为体积描记法压力的明显的持续的增加，这种增加是与可观测到的动物向呼吸困难的转化相关的。
在测定气道对多种支气管收缩剂的反应的典型的试验过程中，采用DeVilbiss Ultraneb 99超声喷雾器将气雾剂给药19分钟(0.33ml/分钟)并在此期间内监测动物。在超声喷雾前，记录1分钟休息时的呼吸以建立基线压力。在初始试验中，评估支气管收缩剂的多种浓度和评估可使得最大数量动物表现呼吸困难同时使反应的严重程度降至最低的浓度。因此，神经激肽A以0.05％和辣椒素以0.001％的最终浓度给药。所有的支气管收缩剂喷雾的载体是磷酸盐缓冲盐水(PH7.4)，其本身不产生呼吸作用。在接受气雾剂前20分钟施用假定的速激肽拮抗剂(静脉)。

Claims (41)

1.下式化合物或其立体异构体，或其可药用盐：
Figure C9519368000021
其中
G1表示-CH2-或-C(O)-；
G2表示-CH2-或-C(O)-；
P是2或3；
m是0或1；
R1表示氢，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)OR4或-C(O)NHR4，其中R4表示氢，苄基或C1-C4烷基；
R2表示氢或C1-C4烷基，
R3表示表示氢或-C(O)OR5，其中R5表示苄基或C1-C4烷基；
Ar1表示选自下述的基团：
Figure C9519368000022
其中
Z1表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基团；
Ar2表示选自下述的基团：
Figure C9519368000031
其中
Z2表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基；
Ar3表示选自下述的基团
Figure C9519368000032
其中
Z3表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基；
R6表示氢，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)NHR7，-(CH2)nNHC(NH)NH2，-(CH2)nN(CH3)2或-C(O)OR8，其中n是2或3和R7表示氢，苄基或C1-C4烷基，R8表示苄基或C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R3是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1的化合物，其中p是2。
5.权利要求4的化合物，其中G1是-CH2-和G2是-C(O)-。
6.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
7.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
8.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基-3-苯基-丙酰胺。
9.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
10.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
11.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
12.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酸酰胺-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
13.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
14.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]乙基氨基]-3-苯基-丙酰胺。
15.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。
16.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。
17.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4-二氯苄基)N-甲基-2-[[S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺。
18.权利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)-乙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺。
19.权利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺。
20.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基]-苯甲酰胺。
21.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
22.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
23.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-N’-(叔丁氧羰基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
24.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
25.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R和S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
26.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧酰胺-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
27.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
28.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基丙酰胺。
29.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺。
30.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺。
31.权利要求1的化合物，其中化合物是(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧羰基)乙基氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺。
32.权利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-N’-(叔丁氧羰基)乙基氨基]-3-苯基-丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺。
33.权利要求1的化合物，其中化合物是N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙基氨基]-乙基氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺。
34.含有权利要求1-33任一化合物及其可药用载体的药物组合物。
35.权利要求34的药物组合物，其中所述化合物为权利要求2-5所述的化合物。
36.权利要求34的药物组合物，其中所述化合物为权利要求6-33所述的化合物。
37.权利要求1-33任一化合物在制备用于治疗患有速激肽-调节的疾病或症状的药物中用途。
38.权利要求37的用途，其中权利要求1-33任一化合物用于制备治疗患有气喘的病人的药物。
39.权利要求37的用途，其中权利要求1-33任一化合物用于制备治疗患有咳嗽的病人的药物。
40.权利要求37的用途，其中权利要求1-33任一化合物用于制备治疗患有支气管炎的病人的药物。
41.下式化合物或其立体异构体或其可药用盐的制备方法：
Figure C9519368000071
其中
G1表示-CH2-或-C(O)-；
G2表-CH2-或-C(O)-；
P是2或3；
m是0或1；
R1表示氢，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)OR4或-C(O)NHR4，其中R4表示氢，苄基或C1-C4烷基；
R2表示氢或C1-C4烷基，
R3表示表示氢或-C(O)OR5，其中R5表示苄基或C1-C4烷基；
Ar1表示选自下述的基团：
Figure C9519368000081
其中
Z1表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基团；
Ar2表示选自下述的基团：
Figure C9519368000082
其中
Z2表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基；
Ar3表示选自下述的基团
Figure C9519368000091
其中
Z3表示各自独立地选自氢，卤素，苄氧基，羟基，CF3，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1-3个取代基；
R6表示氢，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)NHR7，-(CH2)nNHC(NH)NH2，-(CH2)nN(CH3)2或-C(O)OR8，其中n是2或3和R7表示氢，苄基或C1-C4烷基，R8表示苄基或C1-C4烷基，该方法包括：a)使下式化合物：
Figure C9519368000092
其中m，Ar3，R1和R2的定义如上与下式化合物反应
Figure C9519368000101
其中p，G1，G2，Ar1，R5和Ar2的定义如上和与硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应；b)任选地与质子酸反应；以及c)任选地脱保护和任选地通过与药学上可接受的酸反应制备可药用盐。
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