HUT75965A - Substituted alkyldiamine derivatives, pharmaceutical compns. contg. them with tachykinin antagonist activity, process for preparing the said compds. and their use - Google Patents

Substituted alkyldiamine derivatives, pharmaceutical compns. contg. them with tachykinin antagonist activity, process for preparing the said compds. and their use Download PDF

Info

Publication number
HUT75965A
HUT75965A HU9603540A HU9603540A HUT75965A HU T75965 A HUT75965 A HU T75965A HU 9603540 A HU9603540 A HU 9603540A HU 9603540 A HU9603540 A HU 9603540A HU T75965 A HUT75965 A HU T75965A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethylamino
formula
methyl
salt
benzyl
Prior art date
Application number
HU9603540A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603540D0 (en
Inventor
Timothy P Burkholder
Elizabeth M Kudlacz
Tieu-Binh Le
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of HU9603540D0 publication Critical patent/HU9603540D0/hu
Publication of HUT75965A publication Critical patent/HUT75965A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Szubsztituált alkil-diamin származékok-és-az azokat tartalmazó tachykinin antagonista hatású gyógyszerek 2A
Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio, Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók: Burkholder Timothy Paul, Fairfield, Ohio,
Kudlacz Elizabeth Mary, Cincinnati, Ohio,
Le Tieu-Binh, Cincinnati, Ohio,
Amerikai Egyesült Államok
A nemzetközi bejelentés napja: 1995. május 19.
Elsőbbsége: 1994. június 20.
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/06317
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/35279
A találmány az (1) általános képletű új, szubsztituált alkil-diamin származékokra és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezeknek tachykinin receptor antagonistakénti alkalmazására vonatkozik. Az ilyen antagonisták tachykinin által közvetített, a későbbiekben részletesebben ismertetett betegségek és állapotok kezelésére alkalmazhatók, ezek között asztma, köhögés és bronchitis kezelésére.
• · · · · • - 2 - · ···· ·'* · · ··
A találmány tárgyát az (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik. Az (1) általános képletben
G1 jelentése -CH2- vagy -C(O)-csoport;
G2 jelentése -CH2- vagy -C(O)-csoport;
p értéke 2 vagy 3;
m értéke 0 vagy 1;
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHO csoport,
-C(O)OR4 vagy -C(O)NHR4 általános képletű csoport, melyekben R4 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)OR5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Ar, jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, melyekben Z, 1, 2 vagy szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Ar2 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, melyekben Z21, 2 vagy szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Ar3 jelentése (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, melyekben Z3 1, 2 vagy 3 szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
63.147/SM • ·
- 3 - : ··:· ·..
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHO csoport,
-C(O)NHR7, -(CH2)nNHC(NH)NH2, -(CH2)nN(CH3)2 vagy -C(O)OR8 általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3 és R7 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A szakember számára érthető, hogy az (1) általános képletű vegyületek sztereoizomerekként fordulhatnak elő a jelenlévő szubsztituensek természetétől függően. A leírásban az (1) általános képletű vegyületek valamelyikére vonatkozó bármely hivatkozás úgy értelmezendő, hogy az magában foglalja akár a specifikus sztereoizomereket vagy a sztereoizomerek elegyét. Ahol azt jelöljük, az (R)- és (S)-izomerekre a Cahn-Ingold-Prelog szabályt alkalmazzuk az (1) általános képletű vegyületek sztereokémiái jellemzőinek azonosítására.
A specifikus sztereoizomereket előállíthatjuk sztereospecifikus szintézissel tiszta enantiomer vagy enantiomerben dúsított kiindulási anyagok alkalmazásával a szakember számára ismert módon. A specifikus sztereoizomereket rezolválhatjuk is és kinyerhetjük ismert eljárásokkal, úgymint királis stacioner fázisokon végzett kromatográfiával, továbbá királis savval végzett amidképzéssel, majd a keletkezett diasztereomer amidok elválasztásával és hidrolízisével a kívánt sztereoizomerré vagy olyan savaddíciós sók frakcionált kristályosításával, amelyeket az e célra szolgáló reagensekkel állítunk elő, amint azt az „Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, J. Jacques, A. Collet és S.H. Wilen, Wiley (1981) mű ismerteti. Specifikus sztereoizomereket előállíthatunk kívánt esetben a kiindulási anyagok prekurzorjai, a kiindulási anyagok, intermedierek vagy az (1) általános képletű végtermékek sztereoizomer rezolválásával.
63.147/SM
A leírásban használt definíciók jelentése a következő:
a) a „halogénatom’’jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom;
b) az „1-4 szénatomos alkilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, úgymint metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butii-csoport, stb.;
c) az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, úgymint metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxicsoport, terc-butoxi-csoport, stb.;
d) a -C(O)- megjelölés (h) képletű karbonilcsoportot jelent;
e) a ,/wv„ jelölés olyan kötésre vonatkozik, amelyre sztereokémiái megjelölés nincs megadva;
f) a -CO2R és a -C(O)OR képletek jelentése (i) általános képletű csoport;
g) a -C(O)NHR képlet jelentése (j) általános képletű csoport;
h) a példákban és a készítmények leírásában használt jelölések jelentése a következő: „g” jelentése gramm, a „mg” jelentése milligramm, „mmol” jelentése millimol, „ml” jelentése milliliter, „°C” jelentése Celsius-fok, „Rf” jelentése retenciós faktor, „op” jelentése olvadáspont, „THF” jelentése tetrahidrofurán, „DMF” jelentése dimetil-formamid, „M” jelentése moláris, „TLC” jelentése vékonyréteg-kromatográfia, „HPLC” jelentése nagyteljesítményű folyadékkromatográfia, „HRMS” jelentése nagyfelbontású tömegspektrum;
i) a (k) általános képlet úgy értendő, hogy a csoport az 1-helyzetében kapcsolódik, és a Z szubsztituens vagy szubsztituensek a 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6 helyzet bármelyikében lehet(nek);
63.147/SM • · · · · • ·
j) az (I) általános képlet úgy értendő, hogy a csoport kapcsolódhat akár az 1-, akár a 2-helyzetében, továbbá úgy értendő, hogy ha a csoport az 1-helyzetben kapcsolódik, akkor a Z szubsztituens vagy szubsztituensek a 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzet bármelyikében lehet(nek), és ha a csoport a
2- helyzetben kapcsolódik, akkor a Z szubsztituens vagy szubsztituensek az 1-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzet bármelyikében lehet(nek);
k) a „p-1” megjelölés a (3) általános képletű aldehidek esetében olyan (3) általános képletű aldehidre vonatkozik, amelynek eggyel kevesebb metiléncsoportja van annál, amely p értékének megfelel a végtermékben, és amely reduktív aminezés után olyan vegyületté alakul át, amelyben p értéke az (1) általános képletű végtermék esetén megadott, ezért úgy értendő, hogy azok a (3) általános képletű aldehidek, amelyekben p-1 értéke 1, olyan (1) általános képletű vegyületekké alakulnak át, amelyekben p értéke 2, és az olyan (3) általános képletű aldehidek, amelyekben p-1 értéke 2, olyan (1) általános képletű vegyületekké alakulnak át, amelyekben p értéke 3;
l) a „gyógyszerészetileg elfogadható sóik” meghatározás vagy savaddíciós sókra vagy bázisaddíciós sókra vonatkozik.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” kifejezés az (1) általános képletű bázisos vegyületek vagy azok bármely intermedierjének bármely nemtoxikus szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sójára vonatkozik. Illusztratív példák azokra a szervetlen savakra, amelyek alkalmas sókat képeznek: a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, valamint a savas fémsók, úgymint a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Illusztratív példák azokra a szerves savakra, amelyek alkalmas sókat képeznek a mono-, di- és trikarbonsavak. E savakra példák a következők: ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glu63.147/SM • · · · · társav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluolszulfonsav és a szulfonsavak, úgymint a metán-szulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Az ilyen sók vagy hidratált vagy lényegében vízmentes formában fordulnak elő. E vegyületek savaddícós sói általában oldódnak vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben, és szabad bázis formájukhoz viszonyítva általában magasabb az olvadáspontjuk.
A „gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sók” kifejezés az (1) általános képletű vegyületek vagy azok bármely intermedierjének bármely nemtoxikus szerves vagy szervetlen bázisadíciós sójára vonatkozik. Az alkalmas sókat képező bázisokra illusztratív példák az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, úgymint a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxid; az ammónium-hidroxid, és az alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok, úgymint a metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin és a pikolin. Ezekkel a vegyületekkel vagy mono- vagy dibázisos sókat képezhetünk.
Az (1) általános képletű vegyületek körében előnyösek a következők:
1) Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben p értéke 2;
2) Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben G·, jelentése -CH2- csoport és G2 jelentése -C(O)- csoport, valamint Gt jelentése -C(O)- csoport és G2 jelentése -CH2- csoport, és előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben Gt jelentése -CH2- csoport és G2 jelentése -C(O)- csoport;
3) Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom;
4) Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom;
63.147/SM • ·
5) Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -C(O)OR4 vagy -C(O)NHR4 általános képletü csoport, és előnyösebbek azok, amelyekben R-, jelentése -C(O)OR4 vagy -C(O)NHR4 általános képletű csoport, és a legelőnyösebbek azok, amelyekben Rt jelentése -C(O)OR4 általános képletű csoport;
6) Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Ar3 jelentése (g) általános képletű csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek közül érthető módon további előnyös példákat választhatunk ki úgy, hogy egy vagy több előnyös esetet választunk meg a fenti 1-6 esetből vagy a leírásban megadott példák alapján.
A találmány szerinti vegyületekre példák a következőkben megadottak.
A felsorolás csak példa jellegű, semmilyen módon sem korlátozza az igényelt oltalmi kört:
(S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)]-etil-amino}-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)]-etil-amino}-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{{(R)-2-[(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)]-etil-amino}-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-1-fenil-1-(karboxi-metil)-metil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[2-(1H-indol-3-il)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
63.147/SM (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R és S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-metil-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N'-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
(S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-propil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonii)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid;
N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propil}-benzamid;
N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propil}-benzimid;
N-metil-N-benzil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-(propil-amin);
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
63.147/SM
- 9 - : ··:· ·.
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino}-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-1-fenil-1-(karboxi-rnetil)-rnetil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[2-(1H-indol-3-il)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R és S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-(3A5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
(S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
(S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid;
63.147/SM • · ·* · • ·
10N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propil}-benzamid;
(S)-N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propil}-benzimid;
(S)-N-metil-N-benzil-N-{(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-(propil-amin);
(S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[1-(3-dimetil-amino-propil)-indol-3-il]-1-(karboxi-metil)-etil-amíno}-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[1-(karboxi-etil)-indol-3-il]-1-(karboxi-metil)-etil-amino}-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
(S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid.
Az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a következőkben felsorolt szintézisutak szerint, amely szintézisekkel a találmány szerinti intermediereket vagy végtermékeket állíthatunk elő:
- Az A) reakcióvázlat az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik.
- A B) reakcióváziat olyan (3) általános képletű aldehidek szintézisét mutatja be, melyekben G1 jelentése -CH2- csoport és G2 jelentése -C(O)csoport, e vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazzuk az A) reakcióvázlat szerinti szintézisben.
- A C) reakcióvázlat olyan (3) általános képletű aldehidek szintézisét mutatja be, melyekben G! jelentése -C(O)- csoport és G2 jelentése -CH2csoport, e vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazzuk az A) reakcióvázlat szerinti szintézisben.
63.147/SM
11• ·
- A D) reakcióvázlat olyan (3) általános képletű aldehidek szintézisére vonatkozik, melyekben G·, jelentése -C(O)- csoport és G2 jelentése -C(O)csoport, e vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazzuk az A) reakcióvázlat szerinti szintézisben.
- Az E) reakcióvázlat olyan (3) általános képletű aldehidek szintézisére vonatkozik, melyekben G·] jelentése -CH2- csoport és G2 jelentése -CH2csoport, e vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazzuk az A) reakcióvázlat szerinti szintézisben.
Az (1) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását az A) reakcióvázlat mutatja be. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. Az A) reakcióvázlatban - eltérő utalás hiányában - a szubsztituensek jelentése az előbbiekben megadott.
Az A) reakcióvázlat a) lépésében valamely (2) általános képletű alkalmas amint vagy annak sóját reduktív aminezéssel reagáltatunk valamely (3) általános képletű alkalmas aldehiddel, így a (4) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (4) általános képletű vegyületek olyan (1) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R3 jelentése -C(O)OR5 általános képletű csoport.
A (2) általános képletű alkalmas aminok olyan vegyületek, amelyekben a sztereokémiái jellemzők, valamint Ar3, R2 és m jelentése az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékével megegyező. A (2) általános képletű alkalmas aminok olyan vegyületek is lehetnek, amelyekben a sztereokémiái jellemzők az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyező, és amelyekben Ar3, R1 és R2 bármelyike védőcsoport eltávolítással vagy módosítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékek Ar3, Rt és R2 szubsztituensével. Alkalmas (2) általános képletű aminok le63.147/SM
J·*· ·
- 12het azok is, amelyek sztereokémiái jellemzői rezolválás után válnak az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Ar3, Rj, R2 és m jelentése az (1) általános képletű végtermékekben kívántakkal megegyező. Alkalmas (2) általános képletű aminok lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői rezolválás után válnak az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Ar3, Rj és R2 bármelyike védőcsoport eltávolítással vagy módosítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermék Ar3, Rj és R2 szubsztituensévé.
A (2) általános képletű aminokat ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk. A (2) általános képletű aminok némelyikét α-aminosavakból állítjuk elő, amelyeket ismert módon vagy az ismertekkel analóg módon állítunk elő, úgymint a következő közlemények szerint: D.A. Evans et al., JACS, 112, 40114030 (1990); S. Ikegami et al., Tetrahedron, 44, 5333-5342 (1988); W.
Oppolzer et al., Tét. Letts., 30, 6009-6010 (1989); „Synthesis of Optically Active α-Amino-Acids”, R.M. Williams (Pergamon Press, Oxford, 1989); M. J.
O’Donnell ed.: „α-Amino-Acid Synthesis,, Tetrahedron Symposia (kinyomtatva),
No. 33, Tetrahedron, 44, No. 17 (1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem., 55, 1799 (1983); U. Hengartner et al., JOC, 44, 3748-3752 (1979); M. J. O’Donnell et al., Tét. Lets., 2641-2644 (1978); M. J. O’Donnell et al., Tét. Lets., 23, 42554258 (1982); M. J. O’Donnell et al., JACS, 110, 8520-8525 (1988).
A (3) általános képletű alkalmas aldehidek olyan vegyületek, amelyekben a sztereokémiái jellemzők, valamint Gj, G2, R5, Αη, Ar2 és p jelentése az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyező. A (3) általános képletű alkalmas aldehidek olyan vegyületek is lehetnek, amelyekben a
63.147/SM • ·
- 13sztereokémiai jellemzők az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyező, és amelyekben Αη, Ar2 és R5 bármelyike védőcsoport előállítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékek Ar,, Ar2 és R3 szubsztituensévé. Alkalmas (3) általános képletű aldehidek lehetnek azok is, amelyek sztereokémiái jellemzői rezolválás után válnak az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Ar,, Ar2 és R3 jelentése az (1) általános képletű végtermékekben kívántakkal megegyező. Alkalmas (3) általános képletű aldehidek lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői rezolválás után válnak az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Ar,, Ar2 és R5 bármelyike védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermék Ar,, Ar2 és R3 szubsztituensévé. Az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, előnyösek az olyan (3) általános képletű aldehidek, amelyekben R5 jelentése terc-butil-csoport.
Úgy járunk el például, hogy egy (2) általános képletű alkalmas amint vagy egy (2) általános képletű alkalmas amin sóját reagáltatunk egy (3) általános képletű alkalmas aldehiddel. A reakciót moláris feleslegben lévő megfelelő redukálószer, úgymint nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében végezzük, előnyösen nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. A reakciót megfelelő oldószer, úgymint metanol jelenlétében végezzük. A reakciót általában 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciók általában 1-72 óra időtartamot igényelnek. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Az A) reakcióvázlat szerint adott esetben végzett b) lépésben az (5) általános képletű vegyületek Ar,, Ar2, Ar3, R, és R2 szubsztituenseinek védőcso63.147/SM • · · · · • · • · · · ·
- 14portjait eltávolíthatjuk vagy átalakíthatjuk azokat olymódon, hogy az (1) általános képletű végtermékekben kívánt Ar·,, Ar2, Ar3, Rt és R2 szubsztituenseket kapjuk. Az (5) általános képletű vegyületek az olyan (1) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R3 jelentése -C(O)OR5 általános képletű csoport.
A védőcsoport eltávolítási reakció fogalma magában foglalja az észterek hidrolízisét, a hidroxivédő-csoport eltávolítását és az aminovédő-csoport eltávolítását. A szakember számára ismert a védőcsoportok megválasztása, eltávolítása, ha például olyan védőcsoportokat alkalmazunk mint amelyeket a T. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley-lnterscience (1981) mű ismertet.
A módosítási reakciók körébe tartozik az amidképzés, az aminok alkilezése, az észterek redukciója, majd ezt követően a kapott alkoholok oxidációja aldehidekké, az indolrész nitrogénatomján védett addíciós reakció vagy egy amidezett termék képzése. A módosítási reakciók a szakember számára ismertek, ilyeneket például a WO 93/14113 számon 1993. január 10-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés: továbbá az L. H. Werner et al., JACS, 79, 1675 (1957); L. H. Zang és J. M. Cook, Heterocycles, 27, 2795 (1988) közlemények ismertetnek. A módosítási reakció szükségessé teheti védőcsoport alkalmazását olyan (5) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom. Ha szükség van ilyen védőcsoport használatára, akkor a terc-BOC vagy a karbonil-benzil-oxi (CBZ) védőcsoportot használhatjuk. A terc-BOC vagy a karbonil-benzil-oxi (CBZ) csoport bevitele a szakember számára ismert, és a T. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley-lnterscience (1981) mű ismerteti.
63.147/SM
- 15Az A) reakcióvázlat szerinti, adott esetben végzett c) lépésben egy (5) általános képletű alkalmas vegyület 'CO2R5 általános képletű csoportját - melyben R5 jelentése terc-butil-csoport - protikus savval végzett reakcióval eltávolítjuk, és így olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy olyan (1) általános képletű vegyület sóját kapjuk, amely vegyületben R3 jelentése hidrogénatom.
Úgy járunk el például, hogy valamely (5) általános képletű alkalmas vegyületet protikus savval reagáltatunk. A reakciót oldószerben, úgymint etil-acetátban, dioxánban, metanolban vagy etanolban végezzük. A reakciót általában 1-48 óra alatt szobahőmérsékleten végezzük. A terméket a szakember számára ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A szakember számára érthető, hogy az A) reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban annak száma és sorrendje, amelyben az adott esetbeni b) lépést és adott esetbeni c) lépést elvégezzük, attól az (1) általános képletű vegyülettől függ, amelyet az A) reakcióvázlat szerinti termékként kívánunk előállítani. Bizonyos (1) általános képletű vegyületeket például előállíthatunk egymást követő módosítással és védőcsoport eltávolítással, úgymint aminok alkilezésével, adott esetbeni b) lépéssel, aminovédő-csoport eltávolításával, adott esetbeni c) lépéssel, ezt követően észterhidrolízissel, adott esetbeni b) lépéssel.
A következő példák az A) reakcióvázlat szerinti tipikus szintéziseket mutatnak be. Ezeket a példákat csak illusztratívoknak tekinthetjük, semmilyen módon sem korlátozzák az igényelt oltalmi kört.
63.147/SM
16• · ·
1. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-f(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)l-etil-amino)-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
4,87 g (11,87 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamidot és 3,02 g (11,86 mmol) (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid sót [(S)-triptofán-metil-észter hidroklorid sót] 120 ml metanolban elegyítünk. Cseppenként hozzáadunk 9,5 ml (9,5 mmol, 1M oldat, THF-ben) nátrium-ciano-bórhidridet és 48 órán át keverjük inért atmoszférában. Vákuumban besűrítjük, míg egy maradékot kapunk. A maradékot etil-acetáttal felhígítjuk, és vízzel extraháljuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, míg egy maradékot kapunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk,
3% metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk, így kapjuk meg a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,57 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
2. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fflS)-2-f(1-metil-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)1-etil-amino)-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 1,0 mmol (S)-2-(1 -metil-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid-só [Lin-Hua Zhang és James M. Cook Heterocycles 27, 2795-2802 (1988)] és 1,0 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamid felhasználásával, a címbeli vegyületet kapjuk.
63.147/SM • · · · · • ·
173. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-(((R)-2-[(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)j-etil-amino}-N'-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,25 g (1,0 mmol) (R)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid-só [(R)-triptofán-metil-észter hidroklorid só] és 0,41 g (1,0 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamid felhasználásával, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,54 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
4. példa (S)-N-benzil-N-metil-2~f[(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)l-etil-aminol-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,26 g (1,0 mmol) (S)-2-amino-3-fenil-propionsav-metil-észter hidroklorid só [(S)-fenil-alanin-metil-észter hidroklorid só] és 0,41 g (1,0 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-aminoj-3-fenil-propionamid felhasználásával, a címbeli vegyületet kapjuk. TLC Rf = 0,51 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
5. példa (S)-N-benzίl-N-metil-2-(f(S)-1-fenil-1-(karboxi-metil)^-metil-aminol-N,-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 1,0 g (4,96 mmol) (S)-1-amino-1-fenil-ecetsav-metil-észter-hidroklorid só [(S)-fenil-glicin-metif-észter-hidrokloríd só] és 2,04 g (4,96 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil63.147/SM • · · · ·
18-amino]-3-fenil-propionamid felhasználásával, a címbeli vegyületet kapjuk. TLC Rf = 0,80 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
6. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{f2-(1H-indol-3-il)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,197 g (1,0 mmol) 2-(1 H-indol-3-il)-etil-amin-hidroklorid só (triptamin-hidroklorid só) és 0,41 g (1,0 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamid felhasználásával, így kapjuk meg a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,69 (szilikagél, 85% kloroform/10% metanol/5% ecetsav).
7. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R és S)-2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil-aminoj-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,174 g (1,0 mmol) (R és S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil-amin-hidroklorid só [(R és S)-a-metil-triptamin-hidroklorid só] és
0,41 g, (1,0 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N-(terc-butoxi-karboníl)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamid felhasználásával, így kapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,35 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
8. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,24 g (1,0 mmol) (S)-2-(1 H-indol-3-il)-163.147/SM
19····· ·· ·« • · · · · • ····· · ·
-(karbonsavamid)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofánamid-hidrokiorid só] és 0,41 g (1,0 mmol) (S)-N-benzil-N-metii-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 3% metanol/diklór-metán elegyet alkalmazunk, így kapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,62 (szilikagél, 10% metanol/diklórmetán).
9. példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{í(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propíonamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,71 g (1,6 mmol) (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamid és 0,45 g (1,76 mmol) (S)-2-( 1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metiJ)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só] felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 50% etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk, így kapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,56 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán).
10. példa (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-fí(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-N'-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,25 g (1,0 mmol) (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamid és 0,41 g (1,0 mmol) (S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só] felhasználásával. A
63.147/SM • ····· · · ·
-20- .....
nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, eluensként egymás után 1% metanol/diklór-metán és 5% metanol/diklór-metán elegyet alkalmazunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,83 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
11. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{f(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-N,-(terc-butoxi-karbonil)-etil-aminoj-3-(2-naftil)-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,46 g (1,0 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-(2-naftil)-propionamid és 0,26 g (1,0 mmol) (S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só] felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 5% metanol/diklór-metán elegyet alkalmazunk, így megkapjuk és címbeli vegyületet TLC Rf = 0,34 (szilikagél, 50% etil-acetát/ /hexán).
12. példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2~fí(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-N’-(terc-butoxi-karboníl)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,47 g (0,96 mmol) (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-(2-naftil)-propionamid és 0,28 g (1,1 mmol) (S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só] felhasználásával. Kromatográfiával tisztítjuk a nyersterméket, így kapjuk meg a címbeli vegyületet.
63.147/SM • ·
13. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fí(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-propil-aminol-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 2 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-3-oxo-propil-amino]-3-fenil-propionamid és 2 mmol (S)-2-(1H-indol-3-iI)-1 -(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só felhasználásával. Kromatográfiával tisztítjuk a nyersterméket, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
14. példa (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-fí(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-aminol-3-(2-naftil)-propionamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,29 g (0,55 mmol) (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-(2-naftil)-propionamid és 0,14 g (0,55 mmol) (S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só] felhasználásával. Kromatográfiával tisztítjuk a nyersterméket, eluensként 5% metanol/diklór-metán elegyet alkalmazunk. így megkapjuk a címben adott vegyületet. TLC Rf = 0,58 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán).
63.147/SM • ·
15. példa
N-metil-N-((S)-2-{[(S)-2-( 1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propil)-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,55 mmol (S)-N-metil-N-{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid és 0,55 mmol (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só] fehasználásával. Kromatográfiával tisztítjuk a nyersterméket, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
16. példa
N-metil-N-{(S)-2-{f(S)-2-( 1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-fterc-butoxi-karbonilj-etil-aminol-S-fenil-propiD-benzamid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,11 g (0,27 mmol) (S)-N-metil-N-{[2-(N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propil}-benzamid és 0,076 g (0,3 mmol) (S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid só] felhasználásával. Kromatográfiával tisztítjuk a nyersterméket, az elúciós oldat 30% etil-acetát/hexán, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
17. példa
N-metil-N~í(S)-2-fí(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propil)-benzimid
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,27 mmol (S)-N-metil-N-{[2-(N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propil}-benzimid és 0,3 mmol (S)-2-(1 H63.147/SM • · · ♦
- 23-indoi-3-ii)-1 -(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hídroklorid só] felhasználásával. Kromatográfiával tisztítjuk a nyersterméket, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
18. példa
N-metil-N-benzil-N-{(S)-2-[(S)-2-( 1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-aminoj-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-(propil-amin)
A) reakcióvázlat, a) lépés:
Az 1. példa szerint készítjük 0,5 mmol (S)-N-metil-N-benzil-N-[2-[N’-(terc~butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propil-amin és 0,55 mmol (S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amin-hidroklorid só [(S)-triptofán-metil-észter-hidroklorid sój felhasználásával. Kromatográfiával tisztítjuk a nyersterméket, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
19. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{f(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-N”-(terc-butoxi-karbonil)-etil-aminoj-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propionamid
Védőcsoport bevitele:
mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-iI)-1 -(karboxi-metil)-etil-aminoj-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidot és 10 mmol di(terc-butil)-dikarbonátot 50 ml diklór-metánban elegyítünk. Az elegyet 24 óra múlva vákuumban bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
63.147/SM « · · · ·
- 2420. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-(f(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-N”-(terc-butoxi-karbonil)-etii-aminol-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-(2-naftiQ-propionamid
Védőcsoport bevitele:
A 19. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamidot használunk.
21. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-H-(3-dimetil-amino-propil)-indol-3-in-1-(karboxi-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-N'-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-3-fenil-propionamid
A) reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:
mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-iI)-1 -(karboxi-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidhoz 25 ml toluolban 5 mmol nátrium-amidot adunk 50%-os toluolos szuszpenzió formájában. Hozzáadunk 5 mmol 3-(dimetil-amino)-1-klór-propánt. 24 óra múlva a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
63.147/SM
2522, példa (S)-N-benzil-N-metil-2-(((S)-2-[1-(karboxi-etil)-indol-3-ill-1-(karboxi-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid
A) reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:
A 20. példa szerint készítjük (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-N”-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamidból és etil-klór-formiátból, majd kromatográfiával tisztítjuk.
23, példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-etil-amino)-3-fenil-propionamid [(1a) képletű vegyület!
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
0,31 g (0,5 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidot elegyítünk 10 ml dioxános 4M sósavval és 1 órán át keverjük az elegyet. Vákuumban bepároljuk. Kromatografáljuk, elúciós oldat egymás után 5% metanol/diklór-metán és 10% metanol/diklór-metán, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,50 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
HRMS a C31H37N4O3 képletre számított: 513,2865; mért; 513,2839.
24, példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-aminoj-etil-amino)-3-fenil-propionamid f(1b) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 1,15 g (1,88 mmol) (S) -N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil63.147/SM
-amino}-3-fenil-propionamidot használva, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,54 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán): op: 85-86°C.
HRMS a C31H36N4O3 képletre számított: 512, 2787, mért: 512,2784.
25. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{{( S)-2-í(1 -metil-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)l-etil-amino)-etil-amino}-3-fenil-propionamid í(1c) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint állítjuk elő 0,88 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[(1 -metil-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)]-etil-amino}-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidból a címbeli vegyületet.
26. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-(f(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-etil-amino}-3-fenil-propionamid-trifluor-ecetsav-disó [az (1 d) képletű vegyület sója]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,28 g (0,58 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3· -fenil-propionamidból. A nyersterméket HPLC-vel tisztítjuk C-18 Vydac oszlopon, átfolyási sebesség 10 ml/perc, gradienselúció: 90% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 10% acetonitriltől 50% víz (0,10% trifluor-ecetsav), 50% acetonitrilig 25 percen keresztül, és utána 100% acetonitrilig, 25 percen keresztül, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,51 (szilikagél, 10% metanol/diklórmetán).
HRMS a C29H36N3O3 képletre számított: 474,2757, mért: 474,2755.
63.147/SM • · · · · • ·
- 2727. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-1-fenil-1-(karboxi-metil)-metil-aminol-etil-amino}-3-fenil-propionamid f(1e) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,2 g (0,36 mmoi) (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-1 -fenil-1 -(karboxi-metil)-metil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidból. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, eluens 5% metanol/diklór-metán, így megkapjuk a címbeli vegyületet színtelen olaj alakjában. TLC Rf = 0,76 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
Elemanalízis a C2gH33N3O3.0,25H2O képletre:
számított: C, 72,47%; H, 7,23%; N, 9,05%;
mért: C, 72,47%; H, 7,53%; N, 9,10%.
28. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{[2-(1H-indol-3-il)-etil-amino1-etil-amino)-3-fenil-propionamid-trifluor-ecetsav-disó [az (1f) képletű vegyület sójaj
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,13 g (0,24 mmol) (S)-N-benzíl-N-metil-2-{[2-(1H-indol-3-il)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidból. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, eluens 5% metanol/diklór-metán, ezután HPLC-vel tisztítjuk (C-18 Vydac oszlop), átfolyási sebesség 10 ml/perc: gradiens elúció: 90% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 10% acetonitriltől, 50% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 50% acetonitrilig 25 perc alatt; majd 100% acetonitrilig 25 perc alatt, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,37 szilikagél, 10% metanol/diklór-metán.
HRMS a C29H35N4O képletre számított: 455,2811; mért: 455,2834.
63.147/SM * » ·· · • ·
- 2829. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fí(R és S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-metil-etil-amino1-etil-amino)-3-fenil-propionamid-trifluor-ecetsav-disó [az (1g) képletű vegyület sójal
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,192 g (0,29 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[(R és S)-2-(1H-indol-3-il)-1-metil-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidból. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, 5% metanol/diklór-metán eleggyel eluálunk. Tovább tisztítjuk HPLC-vel (C-18 Vydac oszlop, átfolyási sebesség 10 ml/perc), gradiens elúció: 90% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 10% acetonitriltől 50% víz (0,1% trifluor-ecetsav) 50% acetonitrilig 25 perc alatt, és 100% acetonitrilig 25 perc alatt. így megkapjuk a címbeli vegyületet szilárd formában. TLC Rf = 0,38 (szilikagél, 10% metanol/diklórmetán).
Elemanalízis a C30H36N3O.2C2HF3O2.0,70H2O képletre számított: C, 57,57%; H, 5,60%; N, 7,90%;
mért: C, 57,59%; H, 5,74%; N, 7,89%.
30. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-(í(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etil-amino1-etil-amino)-3-fenil-propionamid f(1h) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,36 g (0,59 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamidból. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 5% metanol/diklór-metán elegyet használunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,56 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
63.147/SM ···· t
-· ·· • · · « a Λ • ···· · » · ·
- 29- ’ *· *
HRMS a C30H36N5O2 képletre számított: 498,2869; mért 498,2865.
31, példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{f(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-aminol-etil-amino)-3-fenil-propionamid [(1i) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,15 g (0,24 mmol) (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, 10% metanol-diklór-metánnal eluálunk, így kapjuk meg a címbeli vegyületet.
HRMS a C32H39N4O4 képletre számított 543,2971; mért 543,2980.
32. példa (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-{f(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-etil-amino)-3-fenil-propionamid f(1j) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,48 g (0,69 mmol) (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, 3% metanol-diklór-metán eleggyel eluálunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
Elemenalízis a C34H42N4O8 képletre:
számított: C, 67,75%; H, 7,02%; N, 9,29%;
mért: C, 67,36%; H, 6,98%; N, 9,12%.
63.147/SM
3033. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-ii)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid í(1k) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,34 g (0,46 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, 5% metanol-diklór-metán eleggyel eluálunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,75 (szilikagél, 85% kloroform, 10% metanol, 5% ecetsav). HRMS a C35H39N4O3 képletre számított: 563,3022; mért 563,2996.
34. példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-ff(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid [(11) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 1 mmol (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid felhasználásával. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd kromatografáljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. HRMS a C32H39N4O4 képletre számított 543,2971; mért 543,2980.
35. példa (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-ii)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino)-3-(2-naftil)-propionamid-trifluor-ecetsav
-disó [az (1m) képletű vegyület sójal
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,29 g (0,39 mmol) (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-íl)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi63.147/SM • · · · · • · • · · ·
31-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, 5% metanol-diklór-metánnal eluálunk, és tovább tisztítjuk HPLC-vel (C-18 Vydac oszlop), átfolyási sebesség 10 ml/perc: gradiens elúció 90% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 10% acetonitril: 50% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 50% acetonitril elegyig 25 perc alatt, majd 100% acetonitrilig 25 perc alatt, így kapjuk meg a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,57 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
36. példa
N-metil-N-{[(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-etil-amino)-3-fenil-propil)-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid-trifluor-ecetsav-disó [az (1 n) képletű vegyület sója]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük (S)-N-metil-N-{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamidból. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, 5% metanol/diklór-metánnal eluálunk és tovább tisztítjuk HPLC-vel (C-18 Vydac oszlop), átfolyási sebesség 10 ml/perc; gradiens elúció 90% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 10% acetonitril; majd 50% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 50% acetonitril elegyig 25 perc alatt, majd 100% acetonitrilig 25 perc alatt. így megkapjuk a címbeli vegyületet.
HRMS a C34H43N4O6 képletre számított 603,3183; mért 603,3187.
37. példa
N-metil-N-{(S)-2-f[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino1-etil-amino)-3-fenil-propil)-benzamid-trifluor-ecetsav-disó fáz (1 o) képletű vegyület sója]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,16 g (0,26 mmol) N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-263.147/SM • · · · · • ·
- 32-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propil}-benzamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tiszítjuk, 5% metanol/diklór-metanollal eluáljuk. Tovább tisztítjuk HPLC-vel (C-18 Vydac oszlop) átfolyási sebesség 10 ml/perc. Gradiens elúció 90% víz (0,1% trifluor-ecetsav), 10% acetonitril; 50% víz (0,1% trifluor-ecetsav) 50% acetonitrilig 25 perc alatt; majd 100% acetonitrilig 25 perc alatt. így kapjuk a címbeli vegyületet.
HRMS a C31H37N4O3 képiere számított 513,2865, mért 513,2872.
38. példa (S)-N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-aminoj-etil-amino)-3-fenil-propil}-benzimid Í(1 p) képletű vegyület!
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,26 mmol (S)-N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-feníl-propíl}-benzamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
39. példa (S)-N-metil-N-benzil-N-{(S)-2-f(S)-2-( 1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amino1-etil-amino}-3-fenil-(propil-amin) f(1q) képletű vegyület!
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,40 mmol (S)-N-metil-N-benzil-N-{(S)-2[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-(propil-amin) felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
63.147/SM
- 33····· ·· ·· • · · · · • · » · · · • ····· ··
40. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fflS)-2-í1-(3-dimetil-amino-propil)-indol-3-il1-1-(karboxi-metil)-etil-amino)-etil-amino)-3-fenil-propionamid-trifluor-ecetsav-trisó [az (1 r) képletű vegyület sója]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,40 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[1-(3-dimetil-amino-propil)-indol-3-il]-1-(karboxi-metil)-N”-(terc-butoxi-karbonil)etil-amino}-N'-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid felhasználásával. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, így kapjuk a címbeli vegyületet.
41. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-(f(S)-2-[1-(karboxi-etil)-indol-3-il1-1-(karboxi-metil)-etil-amino)-etil-amino)-3-(2-naftil)-propionamid-trifluor-ecetsav-disó [az (1 s) képletű vegyület sója!
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük 0,40 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[1-(karboxi-etil)-indol-3-il]-1-(karboxi-metil)-N”-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid felhasználásával.
A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, így kapjuk a címbeli vegyületet.
42. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-(US)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi)-etii-amino1-etil-amino}-3-fenil-propionamid í(1t) képletű vegyület!
A) reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:
0,48 g (0,93 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamidot elegyítünk 10 ml (10 mmol) 1M nátrium-hidroxiddal 20 ml etanolban és 18 órán át keverjük inért
63.147/SM ·· · · · ·· • · · · · * < I
34atmoszférában. Vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1N sósavval megsavanyítjuk és extraháljuk etil-acetáttal. A szerves réteget MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd alakban. TLC Rf = 0,43 (szilikagél, 85% kloroform, 10% metanol, 5% ecetsav).
HRMS a C30H35N4O3 képletre számított: 499,2709; mért 499,2696.
43. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-{f(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-aminol-propil-amino)-3-fenil-propionamid f(1 u) képletű vegyület]
A) reakcióvázlat, adott esetbeni c) lépés:
A 23. példa szerint készítjük, 2 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-propil-amino}-3-fenil-propionamidból. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk, hogy megkapjuk a címbeli vegyületet.
A B) reakcióvázlat általános szintetikus eljárást mutat be azoknak a (3) általános képletű aldehideknek az előállítására, amelyekben G-, jelentése -CH2csoport és G2 jelentése -C(O)- csoport, amely aldehideket kiindulási anyagként alkalmazunk az A) reakcióvázlat szerinti eljárásban. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. Eltérő utalás hiányában a B) reakcióvázlatban a szubsztituensek jelentése az előbbiekben megadott.
A B) reakcióvázlat szerinti, adott esetben végzett a) lépésben a (11) általános képletű megfelelő amino-észtereket vagy azok sóit allilezzük, és így a (12) általános képletű allil-amino-észtereket kapjuk.
Alkalmas (11) általános képletű amino-észterek azok a vegyületek, amelyek sztereokémiái jellemzői és Ar2 szubsztituensei az előállítandó (1) álta63.147/SM • · · · ·
35lános képletű végtermékekével megegyező. Alkalmas (11) általános képletű amino-észterek lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyező, és amelyekben Ar2 védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű vegyületek Ar2 szubsztituensévé. Alkalmas (11) általános képletű amino-észterek lehetnek azok is, amelyek sztereokémiái jellemzőit rezolválással alakítjuk át az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Árjelentése az (1) általános képletű végtermékekben kívántakkal megegyező. Alkalmas (11) általános képletű amino-észterek lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői rezolválás után válnak az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Ar2 védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermék Ar2 szubsztituensévé.
A (11) általános képletű amino-észtereket a-aminosavakból ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk. Az ehhez szükséges α-aminosavakat a szakember számára ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő, úgymint a következő közlemények szerint: D.A. Evans et al., JACS, 112, 40114030 (1990); S. Ikegami et al., Tetrahedron, 44, 5333-5342 (1988); W.
Oppolzer et al., Tét. Letts., 30. 6009-6010 (1989); „Synthesis of Optically Active α-Amino-Acids’’, R.M. Williams (Pergamon Press, Oxford, 1989); M. J.
O’Donnell ed.: „α-Amino-Acid Synthesis Tetrahedron Symposia (kinyomtatva),
No. 33, Tetrahedron, 44, No. 17 (1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem., 55,
1799 (1983); U. Hengartner et al., JOC, 44, 3748-3752 (1979); M. J. O’Donnell et al., Tét. Lets., 2641-2644 (1978); M. J. O’Donnell et al., Tét. Lets., 23, 42554258 (1982); M. J. O’Donnell et al., JACS, 110, 8520-8525 (1988).
63.147/SM
36Úgy járunk el például, hogy egy (11) általános képletű alkalmas amino-észtert vagy annak sóját reagáltatjuk 1-3 molekvivalens allil-bromiddal vagy allil-kloriddal. Az allil-bromidot vagy allil-kloridot előnyösen részletekben adagoljuk a reakció folyamán. Ha egy (11) általános képletű alkalmas amino-ész-ter sóját használjuk fel, a reakciót ekvimoláris mennyiségű megfelelő bázis, úgymint trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban végezzük. A reakciót általában 0°C és az oldószer reflux hőmérséklete között végezzük. A reakciók általában 1-72 óra időtartamot igényelnek. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A B) reakcióvázlat szerinti adott esetben végzett b) lépésben egy (12) általános képletű allil-amino-észter vagy annak sója allil-amino-csoportját karbamáttá alakítjuk át alkalmas karbamátképző reagenssel, így a (14) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Alkalmas karbamátképző reagensek azok a vegyületek, amelyek -CO2Rs általános képletű csoportot visznek be valamely amínba, ilyen lehet a metil-klór-formiát, etil-klór-formiát, propil-klór-formiát, izobutil-klór-formiát, benzil-klór-formiát és a di(terc-butil)-dikarbonát, stb.
Úgy járunk el például, hogy egy (12) általános képletű allil-amino-észtert vagy annak sóját olyan reagenssel érintkeztetjük, amely -CO2R5 csoportot visz be valamely aminba. Ha egy (12) általános képletű allil-amino-észter sóját használjuk fel, a reakciót ekvimoláris mennyiségű alkalmas bázis, úgymint trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük. Ha a reakciót olyan karbamátképző reagens felhasználásával végezzük, amely savat szabadít fel a karbamát képződése közben, úgymint metil-klór-formiátot, etil-klór63.147/SM
37-formiátot, propil-klór-formiátot, izobutil-klór-formiátot, stb., ekvivalens mennyiségű alkalmas bázist, úgymint trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint alkalmazunk a felszabadult sav semlegesítésére. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, etil-acetátban vagy dimetil-formamid/etil-acetát elegyekben végezzük. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Az olyan (14) általános képletű karbamátokat, amelyekben R5 jelentése terc-butil-csoport, alternatív módon előállíthatjuk a B) reakcióvázlat szerinti adott esetben végzendő c) és d) lépésekkel is.
A B) reakcíóvázlat szerint adott esetben végzendő c) lépésben egy (11) általános képletű alkalmas amino-észtert vagy annak sóját alkalmas karbamát képző reagenssel érintkeztetjük, így a (13) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Alkalmas karbamátképző reagens a (14) általános képletű vegyületek előállítását célzó ezen alternatív reackióúton az olyan reagens, amely terc-butil-karbamát-csoportot alakít ki, így a di(terc-butil)-dikarbonát.
Alkalmas (11) általános képletű amino-észterek vagy az alkalmas (11) általános képletű amino-észterek sói azok a vegyületek, amelyek sztereokémiái jellemzői és Ar2 szubsztituense az előállítani kívánt (1) általános képletű vegyületekével megegyező vagy azok, amelyek használata esetén rezolválással vagy védőcsoport eltávolítással kialakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyező sztereokémiái tulajdonság vagy Ar2 szubsztituens.
Úgy járunk el például, hogy valamely (11) általános képletű amino-észtert vagy annak sóját olyan reagenssel hozzuk érintkezésbe, amely terc-butoxi
63.147/SM • ·
38-karbonil-csoportot visz be, úgymint di(terc-butil)-dikarbonáttal. Ha a (11) általános képletű amino-észter valamely sóját alkalmazzuk, a reakciót ekvimoláris mennyiségű alkalmas bázis, úgymint trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint dimetil-formamidban, etil-acetátban vagy dimetil-formamid/etil-acetát elegyben hajtjuk végre. A reakciókat általában szobahőmérsékleten végezzük. A terméket ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A B) reakcióvázlat szerint adott esetben végzett d) lépésben olyan (13) általános képletű vegyületeket allilezünk, amelyekben R5 jelentése terc-butil-csoport, így olyan (14) általános képletű allil-karbamát-észtereket kapunk, amelyekben R5 jelentése terc-butil-csoport.
Úgy járunk el például, hogy egy (13) általános képletű karbamát-észtert allil-bromiddal vagy allil-kloriddal reagáltatunk. A reakciót alkalmas bázis, úgymint nátrium-hidrid vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofurán/dimetil-formamid elegyben hajtjuk végre. A reakciót 0°C és az oldószer reflux hőmérséklete között végezzük. A terméket ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A B) reakcióvázlat szerinti e) lépésben a (14) általános képletű allil-karbamát-észtereket hidrolizáljuk, így (15) általános képletű allil-karbamát savakat kapunk.
Úgy járunk el például, hogy egy (14) általános képletű allil-karbamát-észtert alkalmas bázissal, úgymint nátrium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint
63.147/SM • · · · ·
- 39metanolban, etanolban, vízben, metanol/víz elegyben, etanol/víz elegyben vagy tetrahidrofurán/víz elegyben végezzük. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 2-72 óra alatt megy végbe. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint megsavanyítással, szűréssel, extrakcióval, bepárlással és átkristályosítással.
A B) reakcióvázlat szerinti f) lépésben (15) általános képletű allil-karbamátsavakkal és megfelelő aminnal amidezési reakciót végzünk, és így (16) általános képletű allil-karbamátamidokat kapunk.
Megfelelő aminok azok a HN(CH3)CH2Ar1 általános képletű aminok, amelyekben az Ar-, szubsztituens az előállítani kívánt (1) általános végtermékben lévő Αη szubsztituenssel megegyező vagy védőcsoport eltávolítással azzá átalakítható.
Az amidezési reakciót elvégezhetjük, aktivált intermediereken keresztül, úgymint vegyes anhidriden vagy (O)-hidroxi-benzo-triazolon keresztül, amelyeket előállíthatunk, de nem szükséges izolálnunk a HN(CH3)CH2Ar-| általános képletű megfelelő amin hozzáadása előtt.
Úgy járunk el például, hogy egy (15) általános képletű allil-karbamát-savat reagáltatunk 1,2-1,7 ekvivalens alkalmas bázissal, úgymint N-metil-morfolinnal, alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet általában -50°C és 0°C közötti hőmérsékletre hűtjük, előnyösen -25°C és -20°C közé, mielőtt hozzáadunk 1,2-1,7 ekvivalens izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet 30 perc és 3 óra közötti ideig keverjük, hogy előállítsuk a vegyes anhidridet, amely egy aktivált intermedier. A hőmérsékletet -50°C és 0°C között tartjuk, és eközben a reakcióelegyhez hozzáadunk egy NH(CH3)CH2Ar-| általános képletű amint. Miután az amin adagolását befejeztük, a reakcióelegyet felmelegíthetjük szobahőmérsékletre. A reakció 2-48 óra alatt megy vég63.147/SM • · • · • ··«·· · ·
-40- ....
be. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Alternatív módon például egy (15) általános képletű allil-karbamátsavat molárisán kis feleslegben lévő alkalmas NH(CH3)CH2Ar1 általános képletű aminnal és 1-hidroxi-benzo-triazol-hidráttal reagáltatjuk molárisán kis feleslegben lévő kapcsolószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid vagy 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid jelenlétében. A reakciót megfelelő bázis, úgymint diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint dimetil-formamidban, diklór-metánban vagy kloroformban hajtjuk végre. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A (16) általános képletű allil-karbamátamidokat alternatív módon előállíthatjuk aminosavakból a B) reakcióvázlat j), k) és I) lépései szerint is.
A B) reakcióvázlat szerinti, adott esetben végzendő j) lépésben egy (11) általános képletű megfelelő aminosavat vagy annak sóját megfelelő karbamátképző reagenssel hozzuk érintkezésbe, így a (17) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A (13) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló ezen alternatív reakcióútban alkalmas karbamátképző reagensek azok, amelyek terc-butil-karbamátot képeznek, úgymint a di(terc-butil)-dikarbonát.
Alkalmas (11) általános képletű aminosavak vagy alkalmas (11) általános képletű aminosavsók az olyan vegyületek, amelyek sztereokémiái jellemzői és Ar2 szubsztituense az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékével megegyező, vagy amelyekből rezolválással vagy védőcsoport eltávolítással az (1) általános képletű végtermékekével megegyező sztereokémiái jellemzők vagy Ar2 szubsztituens kialakíthatók.
63.147/SM
41Úgy járunk el például, hogy egy (11) általános képletű alkalmas aminosavat vagy aminosavsót olyan reagenssel érintkeztetünk, amely terc-butoxi-karbonil-csoportot visz be, úgymint di(terc-butil)-dikarbonáttal. A reakciót ekvimoláris mennyiségű alkalmas bázis, úgymint trietil-amin vagy diizopropil-etii-amin jelenlétében végezzük. Ha egy (11) általános képletű megfelelő aminosav sóját alkalmazzuk, további ekvimoláris mennyiségű alkalmas bázist használunk. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint dimetil-formamidban, etil-acetátban vagy dimetil-formamid/etil-acetát elegyben hajtjuk végre. A reakciókat általában szobahőmérsékleten végezzük. A terméket ismét módon izolálhatjuk vagy tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A B) reakcióvázlat szerinti k) lépésben egy terc-BOC-csoporttal védett, (13) általános képletű aminosav amidezését végezzük el alkalmas aminnal, amint azt általánosan ismertetjük a B) reakcióvázlat szerinti f) lépésben, és így (17) általános képletű - terc-Boc-csoporttal védett - amino-amidokat kapunk.
Alkalmas HN(CH3)CH2Ar, általános képletű aminok azok, amelyekben Ar, jelentése az (1) általános képletű végtermékében kívánttal megegyező, vagy védőcsoport eltávolításával átalakítható az (1) általános képletű végtermék Ar, szusztituensévé.
A B) reakcióvázlat szerinti, adott esetbeni I) lépésben a (17) általános képletű, terc-BOC-védett aminosavakat allilezzük úgy, hogy azt általánosan ismertettük a B) reakcióvázlat adott esetbeni d) lépésében, így olyan (16) álalános képletű allil-karbamátamidokat kapunk, amelyekben R5 jelentése terc-butil-csoport.
A B) reakcióvázlat szerint adott esetben végzett g) lépésben (16) általános képletű allil-karbamátamidokat alakítunk át olyan (3) általános képletű al63.147/SM
- 42 - » » * <. · dehidekké, amelyekben p-1 értéke egy. A (16) általános képletű allil-karbamátamidokat átalakíthatjuk olyan (3) általános képletű aldehidekké, amelyekben p-1 értéke egy: vagy metanol jelenlétében végzett ózonolízissel és az ezt követő reduktív feldolgozással, vagy úgy, hogy ozmium-tetraoxiddal intermedier dióit képezünk, majd ezt oxidatíve hasítjuk ólom-tetraacetáttal vagy nátrium-metaperjodáttal.
Úgy járunk el például, hogy egy (16) általános képletű allil-karbamátamidot ózonnal reagáltatunk metanol jelenlétében. A reakciót alkalmas oldószerben végezzük, úgymint diklór-metánban. A reakciót általában -100°C és -60°C közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen -70°C-on. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel reduktívan, hogy alkalmas redukálószert, úgymint tributil-foszfint vagy dimetil-szulfidot adagolunk hozzá. A terméket bepárlással izolálhatjuk a reakcióelegyből, és további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. A terméket ismert módon tisztíthatjuk, úgymint kromatográfiával és átkristályosítással.
Alternatív módon a (3) általános képletű aldehideket előállíthatjuk úgy is, hogy a (16) általános képletű allil-karbamátamidokat intermedier diolokká oxidáljuk, majd ólom-tetraacetáttal reagáltatjuk.
Úgy járunk el például, hogy a (16) általános képletű allil-karbamát-amidokat ozmium-tetraoxiddal reagáltatjuk, így intermedier diolokat kapunk. A reakciót 0,01-0,05 molekvikvalens ozmium-tetraoxid és kis molfeleslegben lévő oxidálószer, úgymint N-metil-morfolin-N-oxid vagy terc-butil-hidroperoxid alkalmazásával végezzük. A reakciót oldószerben, úgymint aceton/víz elegyben hajtjuk végre. A reakciót általában szobahőmérsékleten, 1-48 óra alatt végezzük. A reakcióelegyet nátrium-biszulfit vagy nátrium-tioszulfát telített oldatához adagoljuk, majd az intermedier dióit extrakcióval és bepárlással izoláljuk, és
63.147/SM
- 43további tisztítás nélkül használjuk fel. Az intermedier dióit csekély molfeleslegű ólom-tetraacetáttal reagáltatjuk. A reakciót oldószer, úgymint kloroform jelenlétében, szobahőmérsékleten, 30 perc-8 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. A terméket extrakcióval és bepárlással különítjük el a reakcióelegyből, és felhasználhatjuk további tisztítás nélkül. A terméket ismert módon tisztíthatjuk, úgymint kromatográfiával és átkristályosítással.
A B) reakcióvázlat szerint adott esetben végzendő h) lépésben a (16) általános képletű allil-karbamátamidokat megfelelő borán reagenssel hozzuk érintkezésbe, majd peroxiddal oxidáljuk a terméket, és így a (18) általános képletű alkoholokat kapjuk.
Megfelelő borán reagens például a diciklohexil-borán, vagyis az olyan reagens, amely a (16) általános képletű allil-karbamátamidokkal olyan módon reagál, hogy e köztitermék hidrogén-peroxidos oxidációja (18) általános képletű alkoholokat eredményez.
Úgy járunk el például, hogy egy (16) általános képletű allil-karbamátamidot reagáltatunk egy alkalmas borán reagenssel, úgymint diciklohexil-boránnal. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban végezzük. A reakcióelegyet -20°C és 10°C közötti hőmérsékleten tartjuk a reakciókomponensek elegyítése során. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A boránképződés 1-8 óra alatt megy végbe. A reakcióelegyhez, megfelelő oldószerben, úgymint etanolban oldott pH = 7 foszfátpuffert adunk, mielőtt hozzáadjuk a feleslegben lévő hidrogén-peroxidot. Az oxidáció általában 8-48 óra alatt megy végbe, és azt szobahőmérsékleten végezzük. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
63.147/SM • · · · ·
- 44A B) reakcióvázlat szerinti, adott esetben végzendő i) lépésben a (18) általános képletű alkoholokat oxidáljuk, és így olyan (3) általános képletű aldehideket kapunk, melyekben p-1 értéke 2.
Úgy járunk el például, hogy két molekvivalens dimetil-szulfoxidot adunk cseppenként oxalil-klorid, piridin-kén-trioxid komplex vagy trifluor-ecetsav-anhidrid diklór-metánnal készült oldatához körülbelül -60°C-on. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet körülbelül 2 percig keverjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk egy (18) általános képletű alkohol egy molekvivalens mennyiségét, diklór-metánnal készült oldat formájában. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet körülbelül 40 percig keverjük, majd 3-5-szörös feleslegü trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet tovább keverjük 1-5 órán át, úgy, hogy hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A következő példák a B) reakcióvázlattal szemléltetett tipikus szintéziseket mutatnak be. A példákat és készítményeket úgy kell tekintenünk, hogy azok csak bemutatják az eljárást és semmilyen módon sem korlátozzák az oltalmi kört.
44. példa (2-metoxi-benzil)-metil-amin
Kiindulási anyag az 50. és 55. példához
2,9 g (17,0 mmol) o-anizoil-kloridot (2-metoxi-benzoil-kloridot) és 170 ml tetrahidrofuánt elegyítünk, és 0°C-ra hűtjük. 5,92 ml (34 mmol) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az elegyhez 1,26 g (18,7 mmol) metil-amin-hidrokloridot adunk. 1 óráig keverjük az elegyet és vákuumban töményítjük. Szilikagélen kromatografáljuk, sorozatosan eluáljuk 50% etil-acetát/hexánnal, így kapjuk az
63.147/SM • · · · ·
N-metil-(2-metoxi)-benzamidot: TLC Rf = 0,45 (szilikagél, 50% etil-acetát/ /hexán).
1,55 g (9,36 mmol) N-metil-(2-metoxi)-benzamidhoz 100 ml tetrahidrofuránt adunk és visszafolyóhűtő alkalmazásával forraljuk. Lassan, cseppenként hozzáadunk 28,1 ml (tetrahidrofuránnal készült 2,0M oldat, 56,2 mmol) borán-dimetil-szulfid-komplex oldatot. 1 óráig melegítjük reflux hőmérsékleten az adagolás befejezése után. Szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban töményítjük, míg egy maradékot kapunk. A maradékot lehűtjük 0°C-ra. Lassan 6 molos sósav-oldatot adagolunk hozzá. A sósav adagolás befejezése után az elegyet 1 óráig visszafolyóhűtő alatt melegítjük. Utána lehűtjük 0°C-ra és 6 molos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, míg eléri a 7-es pH-t. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, így kapjuk meg a címbeli vegyületet.
45. példa (3,4,5-trimetoxi-benziD-metil-amin
Kiindulási anyag az 51. példához
2,9 g (17,0 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot elegyítünk 170 ml tetrahidrofuránnal és 0°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 5,92 ml (34 mmol) di-izopropil-etil-amint, majd 1,26 g (18,7 mmol) metil-amin-hidrokloridot. Az elegyet 1 órán át keverjük és vákuumban besűrítjük. Szilikagélen kromatografáljuk, sorozatosan eluáljuk 50% etil-acetát/hexánnal, így kapunk N-metil-3,4,5-trimetoxi-benzamidet: TLC Rf = 0,45 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán).
1,55 g (9,36 mmol) N-metil-3,4,5-trimetoxi-benzamidhoz 100 ml tetrahidrofuránt adunk, és reflux hőmérsékletre melegítjük. Lassan, cseppenként adunk az elegyhez 28,1 ml (tetrahidrofuránnal készült 2,0M oldat, 56,2 mmol) borán-dimetil-szulfid komplex oldatot. Az elegyet az adagolás befejezése után
63.147/SM • · · • · ♦ · · · · · • ····· · · ·
- 46 - .....
órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban töményítjük, míg egy maradékot kapunk. A maradékot 0°C-ra hűtjük. Lassan 6M sósav-oldatot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet reflux hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 0°C-ra hűtjük, és 6 molos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, míg az elegy pH = 7 értéket ér el.
A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így kapjuk meg a címbeli vegyületet.
46. példa (S)-2-(allil-amino)-3-fenil-propionsav-metil-észter
B) reakcióvázlat, adott esetbeni a) lépés:
8,63 g (40,0 mmol) (S)-2-amino-3-fenil-propionsav-metil-észter-sósavas sót [(S)-fenil-alanin-metil-észter-sósavas sót], 6,8 ml (40,0 mmol) diizopropil-etil-amint és 1,8 ml (20, 0 mmol) allil-bromidot elegyítünk 200 ml THF-ben. Az elegyet inért atmoszféra alatt keverjük 16 órán keresztül. 1,8 ml (20,0 mmol) allil-bromidot adunk az elegyhez, és további 24 órán át keverjük. Vákuumban töményítjük, míg egy maradékot kapunk. A maradékot etil-acetáttal felhígítjuk, és vízzel extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és bepároljuk vákuumban. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáló oldat 30% etil-acetát/hexán, és megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,43 (szilikagél, 30% etil-acetát/hexán).
47. példa (S)-2-fN-(terc-butoxi-karbonil)-allil-aminol-3-fenil-propionsav-metil-észter
B) reakcióvázlat, adott esetbeni b) lépés:
6,62 g (30,4 mmol) (S)-2-(allil-amino)-3-fenil-propionsav-metil-észtert és
7,29 g (33,5 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot elegyítünk 30 ml/30 ml DMF/etil63.147/SM
- 47-acetátban. Az elegyet 16 órán keresztül keverjük inért atmoszférában. A reakcióelegyet felhígítjuk etil-acetáttal és vízzel extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografálunk, 10% etil-acetát/hexán oldattal eluálunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
48. példa (S)-2-fN-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino1-3-fenil-propionsav
B) reakcióvázlat, e) lépés:
0,32 g (1,0 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionsav-metil-észtert és 10 ml (10 mmol) 1 molos nátrium-hidroxid-oldatot elegyítünk 10 ml etanolban. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 1 molos sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 3% metanol/diklór-metánnal eluálunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet: TLC Rf = 0,40, (szilikagél, 5% metanol/ /diklór-metán).
49. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fN-(terc-butoxi-karbonil)-allil-aminoj-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, f) lépés:
11,1 g (36,35 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionsavat és 360 ml THF-et elegyítünk. Az elegyet lehűtjük -22°C-ra és utána 7,09 ml (54,53 mmol) N-metil-morfolint adunk hozzá, majd 10 percig keverjük. Ezután 7,09 ml (54,53 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk hozzá, és 30 percig keverjük -22°C-on. Az elegyhez 7,09 ml (54,53 mmol) N-metil-N-benzil-amint adunk. Szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni az elegyet, és 2 órán
63.147/SM • · · · • · ·
48át keverjük. Etil-acetáttal felhígítjuk a reakcióelegyet és vízzel extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografálunk, 10% etil-acetát/hexán eleggyel eluálunk és megkapjuk a címbeli vegyületet.
50. példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-ÍN’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino1-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, q) lépés:
1,59 g (5,20 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionsavat, 0,79 g (5,20 mmol) (2-metoxi-benzil)-metil-amint, 1,12 g (5,72 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 0,38 g (2,52 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,34 ml (6,5 mmol) diizopropil-etil-amint elegyítünk 50 ml diklór-metánban és 18 órán át keverjük az elegyet. Etil-acetáttal felhígítjuk és extraháljuk 1 molos sósavval, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk egymás után eluálunk 5% etil-acetát/hexánnal és 10% etil-acetát/hexánnal, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,55 (szilikagél, 30% etil-acetát/hexán).
51. példa (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-aminol-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, g) lépés:
0,91 g (2,97 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionsavat, 0,63 g (2,97 mmol) (3,4,5-trimetoxi-benzil)-metil-amint, 0,63 g (3,27 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbo-diimid-hidrokloridot, 0,349
63.147/SM
49g (3,27 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 0,77 ml (6,27 mmol) diizopropil-etil-amint elegyítünk 30 ml diklór-metánban és 18 órán át keverjük az elegyet. Etil-acetáttal felhígítjuk és extraháljuk 1 molos sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és nátrium-klorid telített vizes oldatával. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáló oldat 30% etil-acetát/hexán, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,30 (szilikagél, 30% etil-acetát/hexán).
52. példa (S)-2-fN-(terc-butoxi-karbonil)-amino1-3-(2-naftil)-propionsav
B) reakcióvázlat, adott esetbeni j) lépés:
2,0 g (9,29 mmol) (S)-2-amino-3-(2-naftil)-proponsavat [(S)-(2-naftil)-alanint] és 2,23 g (10,22 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot 200 ml 1/1 DMF/etil-acetát elegyben elegyítünk. 2,0 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá az (S)-2-amino-3-(2-naftil)-propionsav oldása céljából és az elegyet 18 óráig keverjük. Etil-acetáttal hígítjuk és 1 molos sósav-oldattal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,47 (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán).
53. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-íN’-(terc-butoxi-karbonil)-amino1-3-(2-naftil)-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni k) lépés:
2,92 g (9,3 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-naftil)-propionsavat, 1,96 g (10,22 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 1,38 g (10,22 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 9,3 mmol
63.147/SM • ·
50N-metil-N-benzil-amint és 1,78 ml (10,22 mmol) diizopropil-etil-amint 100 ml diklór-metánban elegyítünk, és 18 órán át keverünk. Az elegyet felhígítjuk etil-acetáttai és extraháljuk 1 molos sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, és nátrium-klorid telített vizes oldatával. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 20% etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk és így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,29 (szilikagél, 20% etil-acetát/ /hexán).
54. példa (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-amino1-3-(2-naftiD-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni k) lépés:
1,23 g (3,93 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-naftil)-propionsavat, 0,435 g (2,2 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 0,297 g (2,2 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 0,382 g (2,0 mmol) N-metil-N-(3,4-diklór-benzil)-amint és 0,53 ml (2,2 mmol) diizopropil-etil-amint 20 ml diklór-metánban elegyítjük, és 72 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal felhígítjuk, és extraháljuk 1 molos sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és telített vizes nátrium-klorid-oldattal. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-oh szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 10% etil-acetát/hexán oldattal eluáljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
63.147/SM
- 51 55. példa (S)-N-(2-metoxi-benziP-N-metil-2-fN,-(terc-butoxi-karboniP-amino|-3-(2-naftiD-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni k) lépés:
1,89 g (6,0 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-naftil)-propionsavat, 1,67 g (11,1 mmol) (2-metoxi-benzil)-metil-amint, 1,30 g (6,6 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 0,89 g (6,6 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,59 ml (6,6 mmol) diizopropil-etil-amint 60 ml diklór-metánban elegyítünk, és 18 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és 1M sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a címbeli vegyületet színtelen olaj alakjában..
56. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fN’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino1-3-(2-naftiP-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni I) lépés:
3,3 g (7,9 mmol) (S)-N-benzil-N-metil--2-(N’-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-naftil)-propionamid és 70 ml/7 ml THF/DMF elegyét 0°C-ra hütjük jégfürdőben. Hozzáadunk 0,42 g (17,38 mmol) nátrium-hidridet és 4,1 ml (47,4 mmol) allil-bromidot. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékleten, és utána visszafolyóhütő alkalmazásával 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Elválasztjuk a rétegeket, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, egymás után eluálunk 10% etil-acetát/hexánnal
63.147/SM • · és 20% etil-acetát/hexánnal, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf =
0,59, (szilikagél, 20% etil-acetát/hexán).
57. példa (S)-N-(314-diklór-benzilj-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-(2-naftil)-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni I) lépés:
0,48 g (0,99 mmol) (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-naftil)-propionamidot elegyítünk 9 ml/1 ml THF/DMF eleggyel, és 0°C-ra hűtjük jégfürdőben. 0,048 g (2,0 mmol) nátrium-hidridet és 0,52 ml allil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és utána visszafolyóhűtő alatt 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, egymás után eluálunk 10% etil-acetát/hexánnal és 20% etil-acetát/hexánnal, így kapjuk meg a címbeli vegyületet szilárd alakban.
58. példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-fN,-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino1-3-(2-naftil)-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni I) lépés:
0,63 g (1,41 mmol) (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-naftil)-propionamid és 15 ml/5 ml THF/DMF elegyét 0°C-ra hűtjük jégfürdőben. 0,067 g (2,82 mmol) nátrium-hidridet és 0,73 ml (8,46 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána 18 órán át melegítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával.
63.147/SM ···· · ·· ·· • · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ·
- 53 - .....
A reakcióelegyet ammónium-klorid telített oldatához öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 10% etil-acetát/hexánnal eluáljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,55 (szilikagél, 20% etil-acetát/ /hexán).
59. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fN’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-aminoj-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, q) lépés:
10,04 g (24,5 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionamidot és 0,13 ml piridint elegyítünk 300 ml/30 ml diklór-metán/metanol elegyben, és -78°C-ra hűtjük. Ozonizált oxigént bocsátunk át az oldaton addig, amíg az maradandó világos kék színűvé válik. Nitrogént bocsátunk át az oldaton, amíg a kék szín eltűnik. Utána 55 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 16 órán át keverjük. Vákuumban töményítjük, míg egy maradékot kapunk. A maradékot etil-acetáttal felhígítjuk és vízzel extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist MgS04-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 10% etil-acetát/hexán eleggyel eluálunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,53 (szilikagél, 10% etil-acetát/ /hexán).
63.147/SM • · ·· ·
- 54 60. példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-ÍN’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-aminol-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, g) lépés:
0,66 g (1,52 mmol) (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionamidot elegyítünk 0,20 g (1,67 mmol) N-metil-morfolin-N-oxiddal, 5 ml acetonnal és 5 ml vízzel. Ozmium-tetraoxidot adunk hozzá (0,78 ml, THF-fel készült 0,04M oldatként, 0,032 mmol) és inért atmoszférában 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet nátrium-biszulfit telített vizes oldatába öntjük, és az intermedier dióit etil-acetátba extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a nyers dióit, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. A nyers dióit 10 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 10 ml kloroformban lévő 0,74 g (1,67 mmol) ólom-tetra-acetátot adunk. 30 percig keverjük és utána telített nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük a reakcióelegyet. Diklór-metánnal extraháljuk, és elválasztjuk a szerves fázist. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet, melyet további tisztítás nélkül használunk.
61. példa (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-fN’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-aminol-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, g) lépés:
0,50 g (1,0 mmol) (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-allil-amino]-3-fenil-propionamidot 0,13 g (1,1 mmol) N-metil-morfolin-N-oxidot, 15 ml acetont és 20 ml vizet elegyítünk. Ozmium-tetraoxidot (0,51 ml, THF-fel készült 0,04M oldatként, 0,021 mmol) adunk az elegyhez, és
63.147/SM inért atmoszférában 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet nátrium-biszulfit telített oldatába öntjük, és az intermedier dióit etil-acetátba extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-en szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a nyers dióit, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. A nyerst dióit feloldjuk 10 ml kloroformban, 0,48 g (1,1 mmol) ólom-tetraacetátot adunk hozzá 10 ml kloroformban oldva, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatába öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet, melyet további tisztítás nélkül használunk.
62. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fN’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-aminol-3-(2-naftiD-propionamid
B) reakcióvázlat, q) lépés:
3,34 g (7,29 mmol) (S)-N-benzil-N-metil-2-[N'-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-(2-naftil)-propionamidot és 0,03 ml piridint elegyítünk 66 ml/7 ml diklór-metán/metanol eleggyel, és -78°C-ra hűtjük. Ozonizált oxigént bocsátunk át az oldaton, míg maradandó világos kék színt nyerünk. Nitrogént bocsátunk az oldaton át, míg a kék szín eltűnik. 12 ml dimetil-szulfidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és 16 órán át keverjük. Vákuumban bepároljuk, míg maradék keletkezik. A maradékot etil-acetáttal felhígítjuk és vízzel extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 20% etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk, így kapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,70 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán).
63.147/SM « ·
63. példa (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-ÍN’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino1-3-(2-naftil)-propionamid
B) reakcióvázlat, q) lépés:
0,26 g (0,5 mmol) (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-[N'-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-(2-naftil)-propionamidot, 0,065 g (0,55 mmol) N-metíl-morfolin-N-oxidot, 10 ml acetont, 5 ml tetrahidrofuránt és 5 ml vizet elegyítünk. Ozmium-tetraoxidot adunk az elegyhez (0,26 ml, THF-fel készült 0,04M oldatként, 0,042 mmol) és inért atmoszférában 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet nátrium-biszulfit telített oldatába öntjük, és az intermedier dióit etil-acetátba extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, nyers dióit kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. A nyers dióit feloldjuk 10 ml kloroformban. 0,24 g (0,55 mmol) ólom-tetraacetátot feloldunk 10 mi kloroformban és az elegyhez hozzáadjuk. 30 percig tartó keverés után telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük a reakcióelegyet. Diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
64. példa (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-(2-naftil)-propionamid
B) reakcióvázlat, q) lépés:
0,46 g (0,96 mmol) (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-(2-naftil)-propionamidot, 0,12 g (1,06 mmol) N-metil-morfolin-N-oxidot, 20 ml acetont és 10 ml vizet elegyítünk. Hozzáadunk ozmi63.147/SM um-tetraoxidot (0,50 ml, THF-fel készült 0,04M oldatként, 0,02 mmol) és az elegyet 18 órán át keverjük inért atmoszférában. Utána a reakcióelegyet nátrium-biszulfit telített oldatába öntjük és az intermedier dióit etil-acetátba extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a nyers dióit, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk. A nyers dióit 10 ml kloroformban oldjuk, és 0,46 g (1,06 mmol) ólom-tetraacetátot adunk hozzá 10 ml kloroformban oldva. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatába öntjük. Diklór-metánnal extraháljuk és elválasztjuk a szerves fázist. A szerves fázist MgSO4on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a címbeli vegyületet, melyet további tisztítás nélkül használhatunk fel.
65. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-propil-amino1-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni h) lépés:
1,5 ml (TFH-fel készült 1M oldat, 1,5 mmol) borán oldatot 0°C-ra hűtünk jégfürdőben, inért atmoszférában. 0,31 ml (3,1 mmol) ciklohexént adunk hozzá, és 15 percig keverjük, folytatva a hűtést. Ezt a diciklohexil-borán THF-es szuszpenziót hozzáadjuk 2 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionamidhoz és jégfürdőben keverjük az elegyet 15 percig. Szobahőmérsékletre felmelegítjük és 2 órán át keverjük. Az elegyet 40 ml 7-es pH-jú foszfát-pufferrel és 20 ml etanollal hígítjuk. Hozzáadunk 8 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán át, majd vákuumban töményítjük, míg egy maradékot kapunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal felhígítjuk, és vízzel extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A
63.147/SM maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és megkapjuk a címbeli vegyületet.
66. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-3-oxo-propil-amino1-3-fenil-propionamid
B) reakcióvázlat, adott esetbeni i) lépés:
mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-propil-amino]-3-fenil-propionamidot 10 mmol trietil-aminnal és 4 ml dimetil-szulfoxiddal elegyítünk. Ezt az oldatot 6,4 mmol piridin/kén-trioxid-komplex-oldathoz adjuk, mely 12 ml dimetil-szulfoxiddal készült. A reakcióelegyet 1 óráig keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és vízzel extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a címbeli vegyületet, melyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
Az olyan (3) általános képletű aldehidek előállítására, amelyekben Gt jelentése -C(O)- csoport és G2 jelentése -CH2- csoport, és amelyeket szintén kiindulási anyagokként használunk az A) reakcióvázlat szerint, általános szintéziseljárást mutat be a C) reakcióvázlat. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára hozzáférhetőek. A C) reakcióvázlatban - eltérő utalás hiányában - valamennyi szubsztituens jelentése az előbbiekben megadott.
A C) reakcióvázlat a) lépésében (15) általános képletű allil-karbamátsavakkal, amelyeket a B) reakcióvázlattal szemléltetett eljárásokkal állítottunk elő, amidezési reakciót végzünk metil-amin vagy a metil-amin sójának az alkalmazásával, így a (19) általános képletű allil-karbamátsav-N-metil-amidokat kapjuk.
Alkalmas (15) általános képletű allil-karbamátsavak azok a vegyületek, amelyek sztereokémiái jellemzői, valamint R5 és Ar2 szubsztituensei az előállítandó (1) általános képletű végtermékekével megegyezők. Alkalmas (15) álta63.147/SM ···· · • · · • ···· · ·»
V · « ··» · · lános képletű allil-karbamátsavak lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyező, és amelyek Ar2 és R5 szubsztituense védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű vegyületek Ar2 és R3 szubsztituensévé. Alkalmas (15) általános képletű allil-karbamátsavak lehetnek azok is, amelyek sztereokémiái jellemzőit rezolválással alakíthatjuk át az (1) általános képletű vegyületekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben R5 és Ar2 jelentése az (1) általános képletű végtermékekben kívántakkal megegyező. Alkalmas (15) általános képletű allil-karbamátsavak lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői rezolválás után válnak az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyek Ar2 és R5 szubsztituense védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermék Ar2 és R3 szubsztituensévé.
Az amidezési reakciót elvégezhetjük aktivált intermediereken keresztül, úgymint vegyes anhidriden vagy (O)-hidroxi-benzo-triazolon keresztül, amelye>
két előállíthatunk, de nem szükséges izolálnunk a megfelelő metil-amin vagy metil-amin-só hozzáadása előtt.
Úgy járunk el például, hogy egy (15) általános képletű allil-karbamátsavat reagáltatunk 1,2-1,7 ekvivalens alkalmas bázissal, úgymint N-metil-morfolinnal, alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet általában -50°C és 0°C közötti hőmérsékletre hűtjük, előnyösen -25°C és -20°C közé, mielőtt hozzáadunk 1,2-1,7 ekvivalens izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet 30 perc és 3 óra közötti ideig keverjük, hogy előállítsuk a vegyes anhidridet, amely egy aktivált intermedier. A hőmérsékletet -50°C és 0°C között tartjuk, és eközben a reakcióelegyhez metil-amint vagy egy metil-aminsót adunk. Miután az amin adagolását befejeztük, a reakcióelegyet felmelegít63.147/SM • «
- 60 hetjük szobahőmérsékletre. A reakció 2-48 óra alatt megy végbe. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Alternatív módon például egy (15) általános képletű allil-karbamátsavat molárisán kis feleslegben lévő metil-aminnal vagy metil-amin-sóval és 1-hidroxi-benzo-triazol-hidráttal reagáltatunk molárisán kis feleslegben lévő kapcsolószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid jelenlétében. A reakciót megfelelő bázis, úgymint diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint diklór-metánban vagy kloroformban hajtjuk végre. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A C) reakcióvázlat b) lépésében a (19) általános képletű allil-karbamátsav-N-metil-amidokat redukáljuk, és így a (20) általános képletű N-metil-amino-vegyületeket kapjuk.
Úgy járunk el például, hogy a (19) általános képletű allil-karbamátsav-N-metil-amidokat reagáltatjuk alkalmas redukálószerrel, úgymint diizobutil-alumínium-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban vagy toluolban végezzük. A reakciót általában -20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezzük. A reakcióelegyet alkalmasan ismert módon dolgozzuk fel, a feldolgozási mód függ az előállított terméktől és az alkalmazott redukálószertől. A terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
63.147/SM • · · · · • ·
- 61 A C) reakcióvázlat c) lépésében a (20) általános képletű N-metil-amino vegyületeket megfelelő aroilsavkloriddal aroilezzük, így a (21) általános képletű N-metil-aroil-amidokat kapjuk.
Megfelelő Ar1C(O)CI általános képletű aroilsavkloridok azok a vegyületek, amelyekben jelentése az előállítandó (1) általános képletű végtermékek Αη szubsztituensével megegyező vagy védőcsoport eltávolítással ezzé alakítható.
Úgy járunk el például, hogy a (20) általános képletű N-metil-amino vegyületeket megfelelő Αη0(0)Ο általános képletű aroilsavkloridokkal hozzuk érintkezésbe. A reakciót alkalmas bázis, úgymint trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint diklór-metánban, kloroformban, piridinben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy vízben végezzük. A reakciót általában -20°C és az oldószer reflux hőmérséklete közötti tartományban végezzük. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A C) reakcióvázlat szerinti, adott esetben végzendő d) lépésben a (21) általános képletű N-metil-aroil-amidokat olyan (3) általános képletű aldehidekké alakítjuk át, amelyekben jelentése -C(O)- csoport, G2 jelentése -CH2- csoport és p-1 értéke 1. Ezt az átalakítást elvégezhetjük vagy metanol jelenlétében végzett ózonolízissel és az ezt követő reduktív feldolgozással, vagy úgy, hogy ozmium-tetraoxiddal intermedier dióit képezünk, majd ezt oxidatíve hasítjuk ólom-tetraacetáttal vagy nátrium-metaperjodáttal.
Úgy járunk el például, hogy egy (21) általános képletű N-metil-aroil-amidot ózonnal reagáltatunk metanol jelenlétében. A reakciót alkalmas oldószerben végezzük, úgymint diklór-metánban. A reakciót általában -100°C és
63.147/SM
- 62 -60°C közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen -70°C-on. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel reduktívan, hogy alkalmas redukáiószert, úgymint tributil-foszfint vagy dimetil-szulfidot adagolunk hozzá. A terméket bepárlással izolálhatjuk a reakcióelegyből, és további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. A terméket ismert módon tisztíthatjuk, úgymint kromatográfiával és átkristályosítással.
Alternatív módon például a (21) általános képletű N-metil-aroil-vegyületeket ozmium-tetraoxiddal reagáltatjuk, így intermedier diolokat kapunk. A reakciót 0,01-0,05 molekvivalens ozmium-tetraoxid és kis molfeleslegben lévő oxidálószer, úgymint N-metil-morfolin-N-oxid vagy terc-butil-hidroperoxid alkalmazásával végezzük. A reakciót oldószerben, úgymint aceton/víz elegyben hajtjuk végre. A reakciót általában szobahőmérsékleten, 12-48 óra alatt végezzük. A reakcióelegyet nátrium-biszulfit vagy nátrium-tioszulfát telített oldatához adagoljuk, majd az intermedier dióit extrakcióval és bepárlással izoláljuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel. Az intermedier dióit csekély molfeleslegű ólom-tetraacetáttal vagy nátrium-metaperjodáttal reagáltatjuk. A reakciót általában oldószer, úgymint kloroform jelenlétében, szobahőmérsékleten, 30 perc8 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. A terméket extrakcióval és bepárlással különítjük el a reakcióelegyből, és felhasználhatjuk további tisztítás nélkül. A terméket ismert módon tisztíthatjuk, úgymint kromatográfiával és átkristályosítással.
A C) reakcióvázlat szerint adott esetben végzendő e) lépésben a (21) általános képletű N-metil-aroil-amidokat megfelelő borán reagenssel hozzuk érintkezésbe, majd peroxiddal oxidáljuk a terméket, és így a (22) általános képletű N-metil-aroil-amido-alkoholokat kapjuk.
63.147/SM • · · · ·
- 63 Megfelelő borán reagens például a diciklohexil-borán, vagyis az olyan reagens, amely a (21) általános képletű N-(metil)-(aroil-amid)okkal olyan módon reagál, hogy a köztitermék hidrogén-peroxidos oxidációja (22) általános képletű N-metil-aroil-amido-alkoholokat eredményez.
Úgy járunk el például, hogy egy (21) általános képletű N-metil-aroil-amidot reagáltatunk alkalmas borán reagenssel, úgymint diciklohexil-boránnal. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban végezzük. A reakcióeiegyet általában -20°C és 10°C közötti hőmérsékleten tartjuk a reakciókomponensek elegyítése során. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük. A boránképződés általában 1-8 óra alatt megy végbe. A reakcióelegyhez, megfelelő oldószerben, úgymint etanolban oldott pH = 7 foszfátpuffert adunk, mielőtt hozzáadjuk a feleslegben lévő hidrogén-peroxidot. Az oxidáció általában 8-48 óra alatt megy végbe, és azt szobahőmérsékleten végezzük. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A C) reakcióvázlat szerinti, adott esetben végzendő f) lépésben a (22) általános képletű N-metil-aroil-amido-alkoholokat oxidáljuk, és így olyan (3) általános képletű aldehideket kapunk, melyekben Gi jelentése -C(O)- csoport, G2 jelentése -CH2- csoport, és p-1 értéke 2.
Úgy járunk el például, hogy két molekvivalens dimetil-szulfoxidot adunk cseppenként oxalií-klorid, piridin-kén-trioxid komplex vagy trifluor-ecetsav-anhidrid diklór-metánnal készült oldatához körülbelül -60°C-on. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet körülbelül 2 percig keverjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk egy (22) általános képletű N-metil-aroil-amido-alkohol egy molekvivalens mennyiségét, diklór-metánnal készült oldat formájában. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet körülbelül 40 percig
63.147/SM keverjük, majd 3-5-szörös feleslegű trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet tovább keverjük 1-5 órán át, úgy, hogy hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A következő példák a C) reakcióvázlattal szemléltetett tipikus szintéziseket mutatnak be. A példákat és készítményeket úgy kell tekintenünk, hogy azok csak bemutatják az eljárást és semmilyen módon sem korlátozzák az oltalmi kört.
67. példa (S)-N-metil-2-[N'-(terc-butoxi-karbonil)-allil-aminoj-3-fenil-propionamid
C) reakcióvázlat, a) lépés:
0,7 g (2,29 mmol) (S)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionsavat, 0,50 g (2,52 mmol) 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 0,38 g (2,52 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 0,17 g (2,52 mmol) metil-amin-hidrokloridot és 0,59 ml (2,52 mmol) diizopropil-etil-amint 23 ml diklór-metánban elegyítünk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és 1 molos sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, egymás után eluálunk 5% metanol/diklór-metánnal és 10% metanol/diklór-metánnal, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,44 (szilikagél, 30% etil-acetát/hexán).
63.147/SM • ····· · · · • · · · ·
68. példa (S)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propil-amin
C) reakcióvázlat, b) lépés:
0,31 g (0,98 mmol) (S)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionamidot feloldunk 10 ml diklór-metánban és egy szárazjég/aceton fürdőben -78°C-ra hütjük. 1,96 ml (toluollal készített 1,5M oldat, 2,94 mmol) diizobutil-alumínium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre és 16 órán át keverjük. Lassan hozzáadunk 3,0 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így megkapjuk a címbeli vegyületet keverék alakjában, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználunk.
69. példa (S)-N-metil-N-{{2-fN'-(terc-butoxi-karbonil)-allil-aminoj}-3-fenil-propil)-benzamid
C) reakcióvázlat, c) lépés:
1,23 g (4,25 mmol) (S)-N-metil-2-[N'-(terc-butoxi-karbonil)-allil-arnino]-3-fenil-propil-amint és 0,36 ml (2,0 mmol) diizopropil-etil-amint elegyítünk 20 ml diklór-metánban. Az elegyet jégfürdőn 0°C-ra hűtjük. 0,24 ml (2,0 mmol) benzil-kloridot adunk hozzá és 2 órán át keverjük 0°C-on. A reakcióelegyet vízzel extraháljuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 20% etil-acetát/hexánnal eluáljuk, így kapjuk meg a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,59 (szilikagél, 20% etil-acetát/hexán).
63.147/SM
70. példa (S)-N-metil-N-(f2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino1}-3-fenil-propil)-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid
C) reakcióvázlat, c) lépés:
0,57 g (1,87 mmol) (S)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propil-amint és 0,65 ml (3,74 mmol) diizopropil-etil-amint 40 ml dikiór-metánban elegyítünk. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük jégfürdöben, hozzáadunk 0,43 g (1,87 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot és 4 órán át keverjük 0°C-on. Vízzel extrahálunk, a szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, egymás után eluáljuk 5% etil-acetát/hexánnal, 20% etil-acetát/hexánnal, 35% etil-acetát/hexánnal, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
71, példa (S)-N-metil-N-{{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino1}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid
C) reakcióvázlat, adott esetbeni (d) lépés:
0,145 g (0,29 mmol) (S)-N-metil-N-{{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamidot, 0,037 g (0,32 mmol) N-metil-morfolin-N-oxidot, 5 ml acetont és 5 ml vizet elegyítünk. Hozzáadunk ozmium-tetraoxidot (0,15 ml, THF-fel készült 0,04M oldat, 0,006 mmol) és 18 óráig keverjük inért atmoszféra alatt. A reakcióelegyet nátrium-biszulfit telített oldatába öntjük és az intermedier dióit etil-acetátba extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, hogy megkapjuk a nyers dióit, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk. A nyers dióit feloldjuk 10 ml kloroformban. Hozzáadunk 0,32 g (0,32 mmol) ólom-tetraacetátot 10 ml kloroformban oldva. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd
63.147/SM
- 67 nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatába öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,79 (szilikagél, 10% metanoi/diklór-metán). A címbeli vegyület további tisztítás nélkül felhasználható.
72. példa (S)-N-metil-N-{{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino1}-3-fenil-propill-benzamid
C) reakcióvázlat, adott esetbeni d) lépés:
0,14 g (0,35 mmol) (S)-N-metil-N-{{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]}-3-fenil-propil}-benzamídot elegyítünk 0,044 g (0,38 mmol) N-metil-morfolin-N-oxiddal, 5 ml acetonnal és 5 ml vízzel. Ozmium-tetraoxidot (0,18 ml, THF-fel készült 0,04M oldat, 0,0074 mmol) adunk hozzá, és inért atmoszféra alatt 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet nátrium-biszulfit telített oldatába öntjük, és etil-acetátba extraháljuk az intermedier dióit. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a nyers dióit, melyet további tisztítás nélkül használunk. A nyers dióit 5 ml kloroformban feloldjuk, 0,16 g (0,38 mmol) ólom-tetraacetátot adunk hozzá 5 ml kloroformban oldva. 30 percig keverjük az oldatot, majd nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatába öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumba bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet. TLC Rf = 0,76 (szilikagél, 50% etil-acetát/hexán). A címbeli vegyületet további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
A D) reakcióvázlat általános szintetikus eljárást mutat be az olyan (3) általános képletű aldehidek előállítására, amelyekben mind G-,, mind G2 jelentése -C(O)- csoport, és amelyeket kiindulási anyagként használunk fel az A)
63.147/SM reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. A D) reakcióvázlatban - eltérő utalás hiányában - a szubsztituensek jelentése az előbbiekben megadott.
A D) reakcióvázlat szerinti a) lépésben a (19) általános képletű alkalmas allil-karbamátsav-N-metil-amidokkai - amelyeket a C) reakcióvázlattal szemléltetett eljárással állítottuk elő - imidezési reakciót végzünk ΑγτΟ(Ο)ΟΙ általános képletű alkalmas savkloridok alkalmazásával, így a (23) általános képletű Nmetil-imideket kapjuk.
Alkalmas (19) általános képletű allil-karbamátsav-N-metil-amidok azok a vegyületek, amelyek sztereokémiái jellemzői, valamint R5 és Ar2 szubsztituensei az előállítandó (1) általános képletű végtermékekével megegyezők. Alkalmas (19) általános képletű allil-karbamátsav-N-metil-amidok lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyező, és amelyekben Ar2 és R5 védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű vegyületek Ar2 és R3 szubsztituensévé. Alkalmas (19) általános képletű allil-karbamátsav-N-metil-amidok lehetnek azok is, amelyek sztereokémiái jellemzőit rezolválással átalakíthatjuk az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben R5 és Ar2 jelentése az (1) általános képletű végtermékekben kívántakkal megegyező. Alkalmas (19) általános képletű allil-karbamátsav-N-metil-amidok lehetnek azok a vegyületek is, amelyek sztereokémiái jellemzői rezolválás után válnak az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Ar2 és R5 védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermék Ar2 és R3 szubsztituensévé.
63.147/SM
- 69 Alkalmas Αη0(0)01 általános képletű savkloridok azok, amelyekben Ar1 jelentése az előállítandó (1) általános képletű vegyületekével megegyező, vagy védőcsoport eltávolítással átalakítható az (1) általános képletű végtermékek Ar7 szubsztituensévé.
Az imidezési reakciók a szakember számára ismertek, és a Túli, R., et al, J. Org. Chem. 29, 2425 (1964) és a Nagata, W. et al, Annáién dér Chemie, 641, 184(1964) közlemények írják le azokat.
Úgy járunk el például, hogy egy (19) általános képletű alkalmas allilkarbamátsav-N-metil-amidot reagáltatunk egy Αη0(0)α általános képletű alkalmas savkloriddal. A reakciót Ν,Ν-dimetil-anilinban végezzük. A reakciót általában 60°C és 120°C közötti hőmérséklettartományban végezzük. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Alternatív módon például egy (19) általános képletű megfelelő allil-karbamátsav-N-metil-amídot alkalmas oldószerben, úgymint toluolban vagy tetrahidrofuránban érintkezésbe hozunk egy alkalmas bázissal, úgymint nátrium-hidríddel. Az ebből származó oldatot érintkezésbe hozzuk egy Ar-|C(O)CI általános képletű alkalmas savkloriddal, majd a reakcióelegyet általában 50°C és az oldószer reflux hőmérséklete közötti hőmérsékletre hevítjük. A terméket ismert eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
A D) reakcióvázlat szerint adott esetben végzett b) lépésben a (23) általános képletű N-metil-imideket olyan (3) általános képletű aldehidekké alakítjuk át, amelyekben p-1 értéke 1, és mind Gt mind G2 jelentése -C(O)-csoport. A reakciót a C) reakcióvázlat szerinti adott esetben végzendő d) lépés általános kitanítása szerint végezzük.
63.147/SM • ·»· ·
- 70 A D) reakcióvázlat szerint adott esetben végzett c) lépésben a (23) általános képletű N-metil-imideket megfelelő borán reagenssel reagáltatjuk, majd peroxiddal oxidáljuk, így a (24) általános képletű alkoholokat kapjuk. A reakciót a C) reakcióvázlat szerinti adott esetben végzendő e) lépés általános kitanítása szerint végezzük.
A D) reakcióvázlat szerint adott esetben végzett d) lépésben a (24) általános képletű alkoholokat oxidáljuk, és így olyan (3) általános képletű aldehideket kapunk, amelyekben p-1 értéke 2, és mind G-,, mind G2 jelentése -C(O)csoport. A reakciót a C) reakcióvázlat adott esetben végzendő f) lépésének általános kitanítása szerint végezzük.
A következő példák a D) reakcióvázlat szerinti tipikus szintéziseket mutatnak be. A példák csak illusztratív jellegűek, semmilyen módon sem korlátozzák az igényelt oltalmi kört.
73, példa (S)-N-metil-N-{{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)l-allil-amino)-3-fenil-propil)-benzimid
D) reakcióvázlat, a) lépés:
mmol (S)-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amino]-3-fenil-propionamidot és 5 mmol benzoil-kloridot elegyítünk 20 ml N,N-dimetil-anilinban. Az elegyet 90°C-ra melegítjük és 24 órán át keverjük. Vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet megosztjuk diklór-metán és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
63.147/SM • · · · · · · • · » τ
74. példa (S)-N-metil-N-{{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)1-2-oxo-etil-amino)-3-fenil-propiiy-benzimid
D) reakióvázlat, adott esetbeni b) lépés:
mmol (S)-N-metil-N-{{2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)]-allil-amino}-3-fenil-propil}-benzimidet, 1,1 mmol N-metil-morfolin-N-oxidot, 15 ml acetont és 15 ml vizet elegyítünk. Az elegyhez ozmium-tetraoxidot adunk (0,48 ml, THF-fel készült 0,04M oldat, 0,021 mmol) és inért atmoszféra alatt 18 óráig keverjük. Az elegyet nátrium-biszulfit telített oldatába öntjük és az intermedier dióit etil-acetátba extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers dióit feloldjuk 15 ml kloroformban. Hozzáadunk 1,1 mmol ólom-tetraacetátot 15 ml kloroformban oldva, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatába öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
Az E) reakcióvázlat általános szintetikus eljárást mutat be olyan (3) általános képletű aldehidek előállítására, amelyekben mind G1f mind G2 jelentése -CH2- csoport, és amelyeket kiindulási anyagként használunk fel az A) reakcióvázlattal szemléltetett eljárásban. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. Az E) reakcióvázlatban - eltérő utalás hiányában - a szubsztituensek jelentése az előbbiekben megadott.
Az E) reakcióvázlat szerinti a) lépésben a (3) általános képletű alkalmas aldehideket a (25) általános képletű alkohol-amidokká redukáljuk megfelelő redukálószer alkalmazásával.
63.147/SM • · · · · • · · · • · · ·
- 72 Alkalmas (3) általános képletű aldehidek azok a vegyületek, amelyekben p-1 értéke 1, G, jelentése -CH2- csoport, G2 jelentése -C(O)- csoport, a sztereokémiái jellemzők, valamint R5, Ar, és Ar2 jelentése pedig az (1) általános képletű végtermékekével megegyező. Alkalmas (3) általános képletű aldehidek lehetnek azok a vegyületek is, amelyekben p-1 értéke 1, G, jelentése -CH2csoport, G2 jelentése -C(O)- csoport és a sztereokémiái jellemzők az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermékekével megegyezők, és Ar,, Ar2> R5 védőcsoport eltávolítással átalakítható az előállítani kívánt (1) általános képletű végtermék Ar,, Ar2 és R3 szubsztituensévé. Alkalmas (3) általános képletű aldehidek lehetnek azok a vegyületek is, amelyekben p-1 értéke 1 és G, jelentése -CH2- csoport, G2 jelentése -C(O)- csoport, Ar,, Ar2 és R3 jelentése az előállítandó (1) általános képletű végtermékekével megegyező, és amelyek sztereokémiái jellemzőit rezolválással átalakíthatjuk az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké. Alkalmas (3) általános képletű aldehidek lehetnek azok a vegyületek is, amelyekben p-1 értéke 1, és G, jelentése -CH2- csoport, G2 jelentése -C(O)- csoport, amint azok az (1) általános képletű végtermékekben kívántak, és amelyek sztereokémiái jellemzőit rezolválással átalakíthatjuk az (1) általános képletű végtermékekben kívánt sztereokémiái jellemzőkké, és amelyekben Ar,, Ar2 és R5 olyan szubsztituenst jelent, amelyet védőcsoport eltávolítással átalakíthatunk az előállítandó (1) általános képletű vegyületek Ar,, Ar2 és R3 szubsztituensévé. Ha olyan (3) általános képletű aldehideket, amelyekben mind G,, mind G2 jelentése -CH2- csoport, olyan (3) általános képletű aldehidekből állítunk elő, amelyekben G, jelentése -CH2- csoport, G2 jelentése -C(O)- csoport, előnyösen olyan vegyületeket használunk, amelyekben R5 jelentése terc-butil-csoport.
63.147/SM •··· · ·· ·· , ·«···· • ····· ·· · • · · · ·
- 73 Úgy járunk el például, hogy egy (3) általános képletű megfelelő aldehidet reagáltatunk 1-4 ekvivalens mennyiségű alkalmas redukálószerrel, úgymint nátrium-bór-hidriddel. Alkalmas redukálószerek az olyan vegyületek, amelyek redukálják az aldehidcsoportot és nem reagálnak bármely védőcsoport amidjával, amely jelen lehet. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A reakciót általában 0°C és az oldószer reflux hőmérséklete közötti tartományban, általában 1-72 óra alatt végezzük. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint kvencseléssel, extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Az E) reakcióvázlat szerinti b) lépésben a (25) általános képletű alkohol-amidokat alkalmas Pg·, hidroxivédő-csoporttal védjük, így a (26) általános képletű védett hidroxi-amid vegyületeket kapjuk. Azokat a (25) általános képletű alkohol-amidokat, amelyekben p-1 értéke 2 úgy állítjuk elő, amint a B) reakcióvázlat a (18) általános képletű alkoholok előállítására kitanítást ad. Azok a (25) általános képletű alkohol-amidok, amelyekben p-1 értéke 2, ugyanazok a vegyületek mint a B) reakcióvázlat szerint előállított (18) általános képletű alkoholok.
Alkalmas hidroxivédő-csoport az, amely lehetővé teszi egy amidcsoport redukcióját, ilyen védőcsoport - többek között - a tetrahidropirán-2-il-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport. Az alkalmas hidroxivédő csoportok megválasztása és alkalmazása a szakember számára ismert, és a T. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley-lnterscience (1981) mű ismerteti.
Az E) reakcióvázlat szerinti c) lépésben a (26) általános képletű védett hidroxi-amid vegyületeket alkalmas redukálószer használatával redukáljuk, így a (27) általános képletű védett hidroxi-amin vegyületeket kapjuk.
63.147/SM
Úgy járunk el például, hogy a (26) általános képletű védett hidroxi-amid vegyületeket 1-5 ekvivalens alkalmas amidredukáló szerrel, úgymint lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy borán-dimetil-szulfid komplexszel reagáltatjuk. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, toluolban vagy dietil-éterben hajtjuk végre. A reakciót általában 0°C és az oldószer reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten, 1-72 óra alatt végezzük. A terméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, úgymint kvencseléssel, extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Az E) reakcióvázlat szerinti d) lépésben a (27) általános képletű védett hidroxi-amin vegyületek védőcsoportját eltávolítjuk, így a (28) általános képletű hidroxi-amin vegyületeket kapjuk.
Az alkalmas hidroxivédő-csoportok használata és eltávolítása a szakember számára ismert, és megtalálható a T. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis” Wiley-lnterscience (1981) műben.
Amint az a szakember számára ismert, akár az olyan (3) általános képletű aldehideket, amelyekben Gt jelentése -CH2- csoport és G2 jelentése -C(O)csoport, akár a (25) általános képletű alkoholokat közvetlenül redukálhatjuk a (28) általános képletű hidroxi-amin vegyületekké alkalmas amidredukáló szer, úgymint lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid vagy borán-dimetil-szulfid komplex alkalmazásával az E) reakcióvázlat adott esetben végzendő d) lépésének kitanítása szerint.
Az E) reakcióvázlat e) lépésében a (28) általános képletű hidroxi-amin vegyületeket oxidáljuk, így olyan (3) általános képletű aldehideket kapunk, amelyekben mind G1; mind G2 jelentése -CH2- csoport.
A tercier aminocsoportot tartalmazó vegyületekben lévő alkoholcsoportok oxidációja a szakember számára ismert, az eljárás megtalálható a T. P.
63.147/SM • · · · · · · • · · · · ·
- 75 - : ’··* ' ’’
Burkholder és Ρ. L. Fuchs, JACS, 112, 9601 (1990) és az Μ. P. Kotick et al., J. Med. Chem., 26, 1050 (1983) közleményekben.
Úgy járunk el például, hogy két molekvivalens dimetil-szulfoxidot adunk cseppenként trifluor-ecetsavanhidrid diklór-metánnal készült oldatához körülbelül -60°C-on. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet körülbelül 2 percig keverjük. Az elegyhez hozzáadjuk egy (28) általános képletű hidroxiamin vegyület egy mol-ekvivalens mennyiségét diklór-metánnal készült oldat formájában. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet körülbelül 40 percig keverjük, majd 3-5-szörös feleslegű trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítve 1-5 órán át keverjük. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával, átkristályosítással.
A következő példák az E) reakcióvázlattal szemléltetett tipikus szintéziseket mutatnak be. A példák csak illusztratív jellegűek és semmilyen módon sem korlátozzák az igényelt oltalmi kört.
75. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil-aminoj-3-fenil-propionamid
E) reakcióvázlat, a) lépés:
5,0 mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo-etil-amino]-3-fenil-propionamidot és 5,0 mmol nátrium-bór-hidridet elegyítünk 20 ml etanolban. 16 órán át keverjük az elegyet. Vákuumban bepároljuk, míg egy maradékot kapunk. A maradékot etil-acetáttal felhígítjuk, és extraháljuk 0,5M sósav-oldattal és vízzel. A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget MgSO4-on szárítjuk és szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a címbeli vegyületet.
63.147/SM • · · · · · ····· ·· ·
76. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fN-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxi-etil-aminol-3-fenil-propionamid
E) reakcióvázlat, b) lépés:
mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil-amino]-3-fenil-propionamidot elegyítünk 50 mg p-toluolszulfonsavval és 4 mmol dihidropiránnal vízmentes diklór-metánban. 8 óra múlva megosztjuk a reakcióelegyet diklór-metán és 0,5M nátrium-hidroxid-oldat között. Elválasztjuk a szerves fázist, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
77. példa (S)-N-benzil-N-metil-2-fN-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxi-propil-aminol-3-fenil-propionamid
E) reakcióvázlat, b) lépés:
mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N’-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-propil-amino]-3-fenil-propionamidot, 50 mg p-toluolszulfonsavat és 4 mmol dihidropiránt elegyítünk vízmentes diklór-metánban. 8 óra múlva a reakcióelegyet megosztjuk diklór-metán és 0,5M nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így megkapjuk a címbeli vegyületet.
78. példa (S)-N-benzil-N-metil-N-rN-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxi-etil-amino|-3-fenil-propionamid
E) reakcióvázlat, c) lépés:
mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxi-etil-amino]-3-fenil-propionamidot és 8 mmol lítium-alumínium-hidridet
63.147/SM
20 mmol tetrahidrofuránban elegyítünk. Reflux hőmérsékleten hevítjük 48 órán át. Szobahőmérsékletre hűtjük, lassan hozzáadunk 0,3 ml vizet, 0,3 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,9 ml vizet. Keverjük, amíg az összes reagens kioltódik. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk, míg egy maradékot kapunk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, így kapjuk a címbeli vegyületet.
79. példa (S)-N-benzil-N-metil-N-fN-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxo-propil-aminol-3-fenil-propil-amin
E) reakcióvázlat, c) lépés:
mmol (S)-N-benzil-N-metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxo-propil-amino]-3-fenil-propionamidot és 8 mmol lítium-alumínium-hidridet 20 mmol tetrahidrofuránban elegyítünk. Reflux hőmérsékleten hevítjük 48 órán át. Szobahőmérsékletre hűtjük, lassan hozzáadunk 0,3 ml vizet, 0,3 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,9 ml vizet. Az elegyet addig keverjük, míg az összes reagens kioltódik. Az elegyet szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így egy maradékot kapunk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, és MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
80. példa (S)-N-benzil-N-metil-N-fN-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-etíl-amino1-3-fenil-propil-amin
E) reakcióvázlat, d) lépés:
2,0 mmol (S)-N-benzil-N-metil-N-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxi-etil-amino]-3-fenil-propil-amint és 3 mmol p-toluolszulfonsavat 20
63.147/SM • · ·· · • ·
- 78 - .....
ml metanolban elegyítünk. Az elegyet 8 óra múlva vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és 0,5M nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, MgS04-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így nyerjük a címbeli vegyületet.
81. példa (S)-N-benzil-N-metil-N-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil-amino1-3-fenil-propil-amin
E) reakcióvázlat, d) lépés:
2,0 mmol (S)-N-benzil-N-metil-N-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-tetrahidropirán-2-il-oxi-propil-amino]-3-fenil-propil-amint és 3 mmol p-toluolszulfonsavat 20 ml metanolban elegyítünk. Az elegyet 8 óra múlva vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és 0,5M nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
82. példa (S)-N-metil-N-benzil-N-f2-fN’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo1-etil-amino}-3-fenii-propil-amin
E) reakcióvázlat, e) lépés:
4,8 mmol trifluor-ecetsavat 10 ml diklór-metánnal elegyítünk és az elegyet -60°C-ra hűtjük. 1 ml diklór-metánban oldott 9,6 mmol dimetil-szulfoxidot adunk hozzá cseppenként, miközben a hőmérsékletet -55°C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után 2 percig keverjük az oldatot. Ezután 2 mmol (S)-N-benzil-N-metil-N-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-etíl-amino]-3-fenil-propil-amin diklór-metános oldatát adjuk hozzá és 45 percig keverjük. A reakcióelegyet -78°C-ra hűtjük és 10 mmol trietil-amint adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 45 percig keverjük.
63.147/SM
Az elegyet vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, MgSO4-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet.
83. példa (S)-N-metil-N-benzil-N-{2-fN’-(terc-butoxi-karbonil)-2-oxo1-propil-amino)r3-fenil-propil-amin
4,8 mmol trifluor-ecetsav-anhidridet elegyítünk 10 ml diklór-metánnal és -60°C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 9,6 mmol dimetil-szulfoxidot 1 ml diklór-metánban oldva, miközben a hőmérsékletet -55°C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után 2 percig keverjük az elegyet. Ezután 2 mmol (S)-N-benzil-N-metil-N-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil-amino]-3-fenil-propil-amin diklór-metános oldatát adjuk hozzá és 45 percig keverjük. A reakcióelegyet -78°C-ra lehűtjük és cseppenként 10 mmol trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 45 percig keverjük, utána vízbe öntjük. Dietil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elválasztjuk, és MgSO4-on szárítjuk, szűrjük vákuumban bepároljuk, így kapjuk meg a címbeli vegyületet.
A tachykinínek a neuropeptidek egy osztályát képezik, amelyeknek közös C-terminális szekvenciája Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. A tachykinínek széles körben oszlanak el a perifériális és a központi idegrendszerben, ahol legalább három receptortípushoz kötődnek. Az NKn NK2 és NK3 receptorokat a P szubsztancia, a neurokinin A (NKA) és a neurokinin B (NKB) előnyben részesített kötőaffinitása definiálja.
A P szubsztancia hatásainak antagonizmusa az előnyben részesített receptorán, azaz NKren nem akadályozza meg az NKA hatását előnyben részesített receptorán, azaz NK2-n. Ezért egy olyan antagonista potenciális elő63.147/SM
- 80 nyei, amelynek mind az NKb mind az NK2 receptorokon van affinitása, abban állna, hogy csökkenti vagy megelőzi olyan betegségek és állapotok klinikai manifesztációit, amelyeket mindkét receptor közvetít.
A tachykinin antagonisták alkalmazása számos olyan betegség és állapot terápiájára ajánlott, amelyeket tachykinin közvetít, ezek köté tartoznak a következők: cystis (hólyaggyulladás); hörgőtágulat; hiperérzékenységi (allergiás) reakciók; a fájdalom kezelése; perifériás neuropátia; herpesz utáni neuralgia; káros immunreakciók; légzőszervi megbetegedések, úgymint asztma, bronchitis, köhögés, rhinitis (nátha), allergiák és hasonlóak; szembetegségek, úgymint kötőhártyagyulladás és tavaszi kötőhártyagyulladás; bőrbetegségek, úgymint kontakt dermatitis, atopiás dermatitis és csalánkiütés (urticaria); gyulladásos megbetegedések, úgymint reumaszerü arthritis és osteoarthritis és hasonlók; gyomor-bélrendszeri állapotok, úgymint Crohn-féle betegség, emesis (hányás), fekélyes vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa), értágulat (vasodilation) okozta állapotok, úgymint angina és migrén; valamint a központi idegrendszer megbetegedései és állapotai, úgymint szorongás, depresszió, pszichózis, skizofrénia, elbutulás (dementia).
Érthető, hogy a tachykinin által közvetített betegségek és állapotok azok a betegségek és állapotok, amelyek klinikai manifesztációjában részben vagy egészben résztvesznek a tachykininek. Másrészt a tachykininek részvétele a folyamatokban nem szükségszerű okozója egy adott, tachykinin által közvetített betegségnek vagy állapotnak. A tachykinin antagonisták hasznosak ezen tachykinin által közvetített betegségek és állapotok megszüntetésére vagy terápiás enyhítésére.
A találmány tárgyát az (1) általános képletű új és hasznos tachykinin antagonisták vagy azok sztereoizomerjei vagy gyógyszerészetileg elfogadható
63.147/SM • · · · · • · • * sói képezik. A találmány tárgyát közelebbről az olyan (1) általános képletű vegyületek képezik, amelyek receptor antagonisták, NK2 receptor antagonisták, és mind NK·, mind NK2 receptor antagonisták.
Egy további kivitel szerint a találmány tárgya eljárás tachykinin által közvetített betegségek és állapotok kezelésére annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a páciensnek valamely (1) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be. A különféle kezelendő betegségek és állapotok, amelyeket ismertetünk, a szakember számára jól ismertek. Azt is felismertük, hogy a szakember befolyásolhatja az együttjáró betegségeket és állapotokat olymódon, hogy kezeli az adott időben a betegségekben vagy állapotokban szenvedő betegeket (pácienseket) vagy megelőző jelleggel kezeli a betegségekben vagy állapotokban szenvedő pácienseket az (1) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony mennyiségének beadásával.
A leírásban a „páciens” vagy „beteg” kifejezés melegvérű állatokra, úgymint emlősökre vonatkozik, amelyek tachykinin által közvetített betegségben vagy állapotban szenvednek. Érthető, hogy a fogalomba beletartoznak például a tengerímalacok, kutyák, macskák, patkányok, egerek, lovak, szarvasmarhák, birkák, valamint az emberek.
A leírásban az (1) általános képletű vegyületek „terápiásán hatékony mennyisége” olyan mennyiséget jelent, amely hatékony a tachykinin által közvetített betegségek és állapotok szabályozásában (ellenőrzésében). A „szabályozás” kifejezés minden olyan folyamatra vonatkozik, amelyben bekövetkezhet a leírásban ismertetett betegségek és állapotok előrehaladásának lassulása, megszakítása, megszűnése vagy megállása, de nem jelenti szükségszerűen valamennyi betegség és állapot szimptómáinak teljes eliminációját
63.147/SM • · · ·♦·· · · és nem értendő a fogalomba a tachykinin által közvetített betegségek és állapotok megelőzése.
A terápiásán hatékony mennyiséget könnyen meghatározhatja a kezelőorvos, aki a szakterületen járatos, szokásos eljárások alkalmazásával, továbbá az analóg körülmények között nyert eredmények megfigyelésével. A terápiásán hatékony mennyiség, a dózis meghatározásakor számos tényezőt vesz figyelembe a kezelő diagnoszta, ezek közé tartoznak - többek között - a következők: az emlős faja; mérete, kora és általános egészségi állapota; a szóban forgó specifikus betegség; a betegség kifejlődésének foka vagy súlyossága; az egyes páciens válasza a kezelésre; a beadott speciális vegyület; az adagolási mód; a beadott készítmény biológiai hasznosulás! jellemzője; a megválasztott adagolási rend; az egyidejűleg adagolt gyógyszerek; továbbá más lényeges körülmények.
Az (1) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony mennyisége várhatóan a körülbelül 0,1 mg/testtömeg kg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 100 mg/kg/nap tartományban van. Az előnyös mennyiségek a szakember által meghatározhatók.
Ha olyan páciensek kezelését végezzük, akik a fentiekben ismertetett, tachykinin által közvetített betegségekben és állapotokban szenvednek, az (1) általános képletű vegyületeket bármely olyan formában vagy módon beadhatjuk, amely hatékony mennyiségben teszi lehetővé a vegyület biológiai hasznosulását, így orálisan, inhalációval és parenterális módon. Az (1) általános képletű vegyületeket beadhatjuk például orálisan, aeroszol vagy száraz por inhalációjával, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, topikálisan és hasonlóan. Az orális vagy inhalációs adagolást általában a légzőszervi betegségek és állapotok, például asztma
63.147/SM esetén részesítjük előnyben. A formulálásban járatos szakember könnyen megválaszthatja a megfelelő adagolási formát és módot a kiválasztott vegyület specifikus jellemzőitől, a kezelendő betegségtől vagy állapottól, a betegség vagy állapot stádiumától és más lényeges körülményektől függően. [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co. (1990)].
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyszerkészítmények formájában gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy segédanyagokkal alkotott kombinációban, amely hordozó- vagy segédanyagok arányát és természetét meghatározza a kiválasztott vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a megválasztott adagolási mód, valamint a standard gyógyszerészeti gyakorlat. A találmány szerinti vegyületeket - bár önmagukban hatékonyak - formulálhatjuk és beadhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában, úgymint savaddícós sók vagy bázisaddíciós sóik formájában, a stabilitás növelése céljából, kristályosíthatóság érdekében, az oldhatóság növelése és más hasonló célból.
Egy másik kiviteli formában a találmány tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek az (1) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal alkotott elegyben vagy más asszociációban.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészetben jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A hordozó- vagy segédanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag,amely vehikulum vagy médium lehet a hatóanyag szempontjából. Az alkalmas hordozóanyagok vagy segédanyagok a szakember számára ismertek. A gyógyszerkészítményeket adaptálhatjuk orális, inhalációs, parente63.147/SM
- 84 rális vagy topikális felhasználásra, és a betegnek tabletták, kapszulák, aeroszolok, inhalálószerek, kúpok, oldatok, szuszpenziók és hasonlók formájában adhatjuk be.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan, például inért higítószerrel vagy ehető hordozóval. A vegyületeket zselatin kapszulákba zárhatjuk vagy tablettákká préselhetjük. Orális terápiás adagolás céljára a vegyületeket segédanyagokkal elegyíthetjük, és tabletták, pasztillák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és hasonlók formájában alkalmazhatjuk. Ezeknek a készítményeknek a találmány szerinti vegyületet, mint hatóanyagot, legalább 4%-ban kell tartalmazniuk, a hatóanyag tartalom azonban változhat az adott formától függően, és alkalmas módon az egység 4 - kb. 70 tömeg%-a. A kompozíciókban lévő vegyület mennyisége olyan, hogy alkalmas dózist érjünk el. A találmány szerinti kompozíciókat és készítményeket a szakember meghatározhatja.
A tabletták, pirulák, pasztillák és hasonlók tartalmazhatnak egy vagy két adjuvánst is, amely adjuvánsok a következők lehetnek: kötőanyagok, úgymint mikrokristályos cellulóz, tragakantgumi vagy zselatin; segédanyagok, úgymint keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, úgymint alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonlók; lubrikánsok, úgymint magnéziumsztearát vagy Sterotex; glidánsok, úgymint kolloid állapotú szilicium-dioxid; adagolhatunk továbbá édesítőszereket, úgymint szacharózt vagy szacharint vagy ízanyagokat, úgymint borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsíz-anyagot a készítményekhez. Ha a dózisegység forma kapszula, a fenti típusú anyagokon felül tartalmazhat még folyékony hordozóanyagot, úgymint polietilén-glikolt vagy zsíros olajat. Más dózisegység formák más különféle olyan anyagokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját, ilyenek például bevo63.147/SM
- 85 natok. így a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más, bélben oldódó bevonószerrel. A szirupok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak szacharózt édesítőszerként és bizonyos tartósítószereket, színezékeket, festékeket és ízanyagokat. E különféle kompozíciók előállítására felhasznált anyagoknak gyógyszerészetileg tisztáknak és a felhasznált mennyiségben nemtoxikusoknak kell lenniük.
Parenterális terápiás adagolás céljából a találmány szerinti vegyületekből oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1 tömeg%-ban kell tartalmazniuk a találmány szerinti vegyületeket, a hatóanyagtartalom azonban 0,1 - kb. 50 tömeg% között változhat. Az ilyen kompozíciókban jelenlévő (1) általános képletű vegyületek mennyiségét úgy állítjuk be, hogy megfelelő dózist érjünk el. A szakember meg tudja határozni az előnyös kompozíciókat és készítményeket.
A találmány szerinti vegyületeket inhalálószerekként is beadhatjuk, úgymint aeroszolok vagy szilárd porok formájában. Az anyag szállítását cseppfolyósított vagy komprimált gázzal végezhetjük vagy alkalmas pumparendszerrei amely eloszlatja a találmány szerinti vegyületeket vagy az azokból készült készítményeket. Az (1) általános képletű vegyületekből inhalációs adagolásra szánt készítményeket egyfázisú, kétfázisú vagy háromfázisú rendszerekben szállíthatjuk (adagolhatjuk). Sokféle rendszer áll rendelkezésre az (1) általános képletű vegyületek aeroszolként! beadására. A szilárd por formulákat vagy úgy készítjük, hogy az (1) általános képletű vegyületeket alkalmas részecskeméretre pelletezzük vagy őröljük, vagy úgy, hogy összekeverjük az (1) általános képletű vegyületet pelletezett vagy őrölt formában alkalmas hordozóanyaggal, úgymint laktózzal és hasonlóval. Az inhalációs szállítás magában foglalja a szükséges tartályt, az aktivátorokat, szelepeket, segédtartályokat és hasonló63.147/SM
- 86 kát. Az előnyös aeroszol és száraz por formulákat inhalációs adagolás céljára a szakember meghatározhatja.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk topikálisan is, és ebben az esetben a hordozóanyag alkalmas módon oldószer, kenőcs vagy gél alapanyag lehet. Az alapanyag például egy vagy több komponensből állhat a következők közül: petrolátum, lanolin, poli(etilén-glikol)ok, méhviasz, ásványi olaj, hígítószerek úgymint víz és alkohol, valamint emulgeátorok és stabilizátorok. A topikális készítmények az (1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját körülbelül 0,1 - körülbelül 10 t/v%-ban (térfogategységre számított tömeg) tartalmazhatják.
Az oldatok és szuszpenziók ugyancsak tartalmazhatnak egy vagy több adjuvánst a következők közül: steril hígítószerek, úgymint injekciós célokra alkalmas víz, sóoldat, zsíros olajok, poli(etilén-glikol)ok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, úgymint benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, úgymint aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, úgymint etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, úgymint acetátok, citrátok vagy foszfátok, valamint a tonicitás beállítására szolgáló szerek, úgymint nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket kiszerelhetjük ampullákban, eldobható fecskendőkben vagy üvegből vagy műanyagból készült, több adagot tartalmazó edényekben.
84. példa
A jódozott tachykinin NK-i és NK? receptorokon való kötődésének antagonizmusa vélelmezett antagonisták révén
A javasolt tachykinin antagonisták NK, receptor affinitását tengerimalac tüdőn (Keystone Biologicals, Cleveland, OH), és az NK2 receptorok iránti affinitását HSKR-1 sejteken értékeljük (az utóbbiak egér 3T3 fibroblasztok, amelyek
63.147/SM ♦ · · 9 «
- 87 - .....
expresszálják a humán jejunális NK2 receptort). A sözveteket vagy a sejteket Polytronnal 15 térfogat 50 mM Tris-HCI pufferban (pH = 7,4; 4°C) homogenizáljuk, és centrifugáljuk. A pelletet reszuszpendáljuk Tris-HCI pufferban és centrifugáljuk; a pelletet kétszer mossuk reszuszpendálással. A végső pelletet reszuszpendáljuk úgy, hogy az inkubációs pufferban szövetek esetén 40 mg/ml, sejtek esetén 20 mg/ml legyen a koncentráció, és a reszuszpendált anyagokat szobahőmérsékleten legalább 15 percig tároljuk felhasználás előtt.
A receptorkötést úgy iniciáljuk, hogy 250 pl membránkészítményt adunk két párhuzamos mérésben a következő radioligandumok 0,1 nM-jához: l-Bolton Hunter Lys-3 jelzett P szubsztancia és 125jód-hisztidil-1 -neurokinin A; 500 pl puffer végtérfogatban, amely puffer 50 mM Tris-HCI-t (pH = 7,4 szobahőmérsékleten), 0,1% marha szérum albumint, 2 mM MnCI2-t, 40 pg/ml bacitracint, pg/ml leupeptint és chymostatint, 1 pM thiorphant tartalmaz, továbbá a vélelmezett tachykinin antagonista különféle dózisait tartalmazza. Az inkubációt szobahőmérsékleten végezük 90 percig (NKt receptor meghatározás) vagy 2 órán át (NK2 receptor meghatározás); a kötődést 50 mM Tris-HCI puffer (pH = 7,4; 4°C) hozzáadásával leállítjuk, majd a mintákat vákuumban olyan GF/B szűrőkön át szűrjük, amelyeket előzetesen átitattunk 0,1% polietiléniminnel (NK-, receptor meghatározáshoz) vagy 0,5% marha szérum albuminnal (NK2 receptor meghatározáshoz). A szűrőhöz kötött radioaktivitást gamma-számlálóval megnnyiségileg meghatározzuk. A nemspecifikus kötést úgy definiáljuk mint 1 pM P szubsztancia vagy neurokinin A jelenlétében mérhető kötést. A specifikus kötést úgy számítjuk ki, hogy a nemspecifikus kötést levonjuk a teljes kötésből. A jódozott SP vagy NKA kötés kompetícióját tesztvegyületekkel vagy standardokkal úgy fejezzük ki, mint ezen a maximális kompetíció százalékát. Az IC50 értékeket (azt a koncentrációt, amely a receptorkötés 50%-os
63.147/SM *· ·· • « · · *· · · * · « « ·· ♦ gátlásához szükséges) minden tesztvegyület esetére nemlineáris regresszióval számítjuk ki, iteratív görbeillesztési program (GraphPAD Inplot, San Diego, CA) alkalmazásával.
A találmány szerinti néhány vegyület esetére az 1. táblázatban adunk meg IC50 értékeket, ezek az értékek számos kísérlet átlagértékei.
1. táblázat
Kötődési affinitás az NKt és NK2 receptorokon
Vegyület száma Receptorkötő affinitás
NKt IC50 (M) NK2IC50 (M)
1 2,57 x 10’d 6,09 x 10‘7
2 6,15 x 10” 6,32 x 10‘7
3 9,29 χ 10'7 2,15 χ 10'7
4 1,46 x 10'z 2,71 x 10~7
5 7,81 x 10'tí 2,84 χ 10’7
6 2,94 χ 10'7 1,28 χ 10’7
7 4,72 χ 10'7 2,11 x 10'z
8 7,11 χ 10'7 1,99 x 10”
9 7,78 χ 10'7 1,14 x 10z
10 6,31 χ 10'7 2,56 x 10”
11 9,53 x 10‘7 1,31 χ 10’7
12 1,43 x 10” 1,44x 10‘b
13 2,41 χ 10'6 4,71 x 10”
14 1,0 x 10’b 1,22 x 10’b
15 >1,0 χ 10'5 2,56 x 10”
16 3,8 x 10'° 1,58 x 10”
1. vegyület: (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboximetil)-etil-amino]-etil-amíno}-3-(2-naftil)-propionamid;
63.147/SM ···· « · *
Μ’* ··
2. vegyület: (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metit-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboximetil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid:
3. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R)-2-(1 H-indol-3-íl)-1 -(karboxi-metil)-etilamino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
4. vegyület: (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboximetil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
5. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etilamino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
6. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etilamino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
7. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etilamino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
8. vegyület: (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
9. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-etil-amino}-3fenil-propionamid;
10. vegyület: N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etilamino]-etíl-amino}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid;
11. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R és S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -metil-etilamino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid;
12. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)-etil-amino]etil-amino}-3-fenil-propionamid;
13. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-1-fenil-1-(karboxi-metil)-metil-amino]etil-amino}-3-fenil-propionamid;
14. vegyület: N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etilamino]-etil-amino}-3-fenil-propil}-benzamid;
63.147/SM • ·«··· · · · • · · · ·
- 90 15. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etilamino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid;
16. vegyület: (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi)-etilamino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid.
85. példa
A tachykinin által indukált foszfatidil-inozitol (Pl) átalakulás antaqonizmusa a vélelmezett antaqonisták révén in vitro körülmények között
Tachykinin-közvetített foszfatidil-inozitol (Pl, inozitol-foszfát) akkumulációt mérünk UC11 vagy SKLKB82#3 sejtekben NA vagy NK2 receptor antagonisták jelenlétében és távollétében. Szöveteket inkubálunk Krebs-Henseleitpufferban 37°C-on 95% O2-5% CO2 gázöblítéssel. Ezután szöveteket inkubálunk friss pufferral, amely 100 pCi (3,7 χ 106 Bq) myo-[2-3H(N)]-inozitolt tartalmaz 37°C-on 60 percig enyhe gázöblítéssel. A szöveteket kétszer mossuk 5 ml szobahőmérsékletű pufferral, amely 10 mM LiCI-ot tartalmaz, majd 30 percen át inkubáljuk szobahőmérsékleten úgy, hogy 15 percnél kicseréljük a puffért. A puffért eltávolítjuk, és Krebs-Henseleit puffért (40 pg/ml bacitracint, 4-4 pg/ml leupeptint és chymostatint, 0,1% marha szérum albumint és 10-10 mM thiorphant és LiCI-ot tartalmaz), amely a vizsgált vegyületet tartalmazza, adunk a tenyészethez. 15 perc múlva SP-t adunk az UC11 sejtekhez vagy NKA-t az SKLKB82#3 sejtekhez különböző koncentrációban, hogy megindítsuk a reakciót. Szobahőmérsékleten inkubálunk, 60 perc múlva a reakciót leállítjuk úgy, hogy minden csőhöz hozzáadunk 930 pl kloroform: metanol (1:2 térfogatarány) elegyet, majd 310 pl kloroformot és 310 pl kétszer desztillált vizet. A mintákat vortex keverővei keverjük, centrifugáljuk, majd a vizes (felső) fázis 0,9 ml-ét eltávolítjuk, és hozzáadjuk 2 ml kétszer desztillált vízhez. Az elegyet vortex ke63.147/SM
- 91 verővel keverjük, és egy 50% Bio-Rad AG 1-X8 (formiát forma 100-200 mesh) cserélő oszlopra töltjük (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Az oszlopokat rendre mossuk: 1) 10 ml kétszer desztillált vízzel, 2) 5 ml 5 mM dinátriumtetraborát/60 mM nátrium-formiát eleggyel, és 3) 5 ml 1M ammónium-formiát/ /0,1 M hangyasav eleggyel. A harmadik eluátumot összegyűjtjük, és ennek 1 ml-ét 7 ml szcintillációs folyadékban leszámláljuk. A szerves (alsó) fázis 50 pl alikvot részét eltávolítjuk, egy szcintillációs edényben megszárítjuk, és 7 ml szcintillációs folyadékban leszámláljuk.
Kiszámítjuk, mindegyik mintára a vizes fázis alikvot DPM-nek (összes inozitol-foszfát) az 50 pl szerves fázis aliqvot (összes [3H]inozitol beépülve) DPM-hez viszonyított arányát. Az adatokat a [3H]-inozitol-foszfátok agonistaindukált akkumulációjának a százalékában fejezzük ki az alapértékekhez viszonyítva. A vizsgált vegyület és/vagy standardok jelenlétében felvett arányokat összevetjük a kontroll mintákra (vagyis stimuláló agonista nélkül) felvett arányokkal. Dózis-válasz diagramokat szerkesztünk, és számítógépi program segítségével meghatározzuk a vizsgált vegyületek azon képességét, hogy gátolják a tachykinin-indukálta foszfatidil-inozitol átalakulást. Az adatokat a teljes inozitol-foszfát akkumuláció százalékos stimulációjaként fejezzük ki az alapértékekhez viszonyítva, és az SP által kiváltott maximális válaszra normalizáljuk. Schild analízist végzünk a dózis-válasz görbék felhasználásával, hogy egy olyan értéket kapjunk, amely jelzi egy kompetitív antagonista erősségét és pA2ként fejezünk ki, amely az antagonista azon moláris koncentrációjának a negatív logaritmusa, amely egy agonista dózis hatását felére csökkenti ahhoz képest, amely hatást az agonista dózisnál várunk.
A 2. táblázat adatai az 1. számú vegyület, az (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(263.147/SM
-naftil)-propionamid in vitro hatását mutatják. Ez a vegyület nem idézett elő Pl átalakulást, ha önmagában alkalmaztuk, ami arra utal, hogy nincs agonista hatása. A Schild-analízissel felvett görbék meredeksége nem szignifikánsan tér el egytől (1), a vegyület kompetitív antagonistaként hat. Az adatokat „átlag ± középérték szórása” formában adjuk meg. Az értékek 3 kísérlet eredményei. Receptorforrások az NKf receptorra az UC11 sejtek és az NK2 receptrorra az SKLKB82#3 sejtek.
2. táblázat
Az 1. sz. vegyület hatása a tachykinin-indukálta Pl átalakulásra in vitro
in vitro aktivitás
pA2 - meredekség
NKf receptor 7,34 1,28
NK2 receptor 6,70 1,11
86. példa
Az NKm és NK? antagonizmus értékelése in vivő kísérletben A szakember úgy tudja in vivő kísérletben meghatározni a találmány szerinti vegyületek NKf receptor antagonista hatását, hogy értékeli a vegyületek azon képességét, hogy gátolják az SP által indukált plazmafehérje kiszivárgást tengerimalac légcsőben. Az SP által indukált, a posztkapilláris venulákon keresztül történő fehérje szivárgást Evans-kék festéknek a tengerimalac légcsőben végbemenő felhalmozódása mérésével állapítjuk meg. Az állatokat pentobarbitállal anesztetizáljuk, majd Evans-kék festéket adunk be intravénás (i.v.) injekció formájában (20 mg/kg, melyet 0,9%-os NaCl-oldattal készítettünk). Egy perccel a festék beadása után beadjuk az antagonistát (i.v.), majd SP-t (0,3 nmol/kg, i.v.), és 5 perc múlva eltávolítjuk a vérkeringésből a feles63.147/SM • · · · · • · · · • · · · • · ·
- 93 legben lévő festéket 50 ml 0,9% NaCI-oldattal végzett szíven keresztüli perfúzióval. A légcsövet és a primer hörgőket eltávolítjuk, leitatással megszárítjuk, és lemérjük. A festék mennyiségi meghatározását spektrofotometriásán végezzük (620 nm) azt követően, hogy a szöveteket formamidban 50°C-on 24 órán át extraháltuk. Az értékeket levonjuk a vakpróbából (csak festék, agonista nélkül). Az ED50 értéket lineáris regresszió analízissel számítjuk ki. Az ED50 érték a vegyületnek az a dózisa, amely 50%-ban gátolja az SP által indukált fehérje szivárgást.
A szakember úgy tudja in vivő kísérletben meghatározni a találmány szerinti vegyületek NK2 receptor antagonista hatását, hogy értékeli a vegyületek azon képességét, hogy gátolják az NKA által indukált légzési hatásokat. Ezen felül mind az ΝΚυ mind az NK2 antagonizmust értékelhetjük kapszaicin beadását követően, amelyről ismert, hogy mind SP-t mind NKA-t szabadít fel a légúti szenzoros idegekből. Az NKA antagonizmust és a kapszaicin által indukált légzési hatásokat ébren lévő tengerimalacokon végezzük a következők szerint. Az in vivő kísérleteket hím Duncan Hartley tengerimalacokon végezzük (250-350 g). Az ébrenléti légzési módok változásait négy állatnál szimultán monitorozzuk módosított teljes test plethysmagráffal, amely négy kis plexiüveg rekeszből áll, amelyek mindegyike egy referenciarekesszel (dobozzal) van összekapcsolva Validyne DP 45-16 differenciális nyomás transzducereken keresztül. A négy rekeszt (dobozt) levegő betápláló vezetékkel (araszol, szállítására is használhatjuk) és egy kiáramló levegő vezetékkel. A betápláló és az elvezető vezetékek hossza és kis belső átmérője azonos és egy közös betápláló kamrából érkeznek és egy közös kiáramló kamrába vezetik el a levegőt. Ezt a rendszer azért alkalmazzuk, hogy biztosítsuk, hogy a betáplált levegő és az atmoszférikus nyomás fluktuációi fázisban maradjanak, és kiküszöböljük azo63.147/SM • · · · · • · · · * »··· · · · ·
- 94 kát a differenciális nyomás transzducer nettó jeléből. Az analóg nyomásértékeket Data Translation DT 2821 A-D boarddal digitalizáljuk. Az adatokat 100 minta/másodperc/állat sebességgel gyűjtjük. Minden nyomásváltozási ciklust a következő paraméterek alapján értékelünk: a minimális és maximális nyomások között meghatározott emelkedés és csökkenés meredeksége, az emelkedés meredekségének aránya a csökkenés meredekségéhez viszonyítva, valamint a változás nagysága a kezdeti alacsony nyomás és a csúcs ciklus nyomás között. Ezeket az értékeket felhasználva (és az állatok megfigyelésével) a nyomásciklusokat úgy jellemezhetjük mint a normális lélegzés, erőltetett kilégzések (láthatóvá teszi a hasi zihálás), jelentős légzési események (szignificant respirabory events: SREs; rendszerint köhögések, ritkábban tüsszentések vagy levegő után kapkodások, amelyeket tranziens, extrém nagy nyomáscsökkenések jellemeznek, amelyek a zajtól megkülönböztethetők), továbbá nyomás/zaj, az értékelést egy System V UNIX operációs rendszerrel működő PCAT 286 alkalmazásával végezzük. A nehéz légzést úgy definiáljuk mint egy szignifikáns, hosszantartó növekedés a plethysmográf nyomásban, amely együtt jár egy megfigyelhető eltolódással a nehéz légzés irányába az állatnál.
Egy olyan tipikus kísérlet során, amelyben a légutaknak a különféle hörgőszükítő szerek iránti érzékenyéségét vizsgáljuk, aerosolokat táplálunk be 19 percig (0,33 ml/min) De Vilbiss Ultraneb 99 ultrahangos ködképző alkalmazásával, és az állatokat megfigyeljük ez alatt az idő alatt. A ködképzés előtt egy percig nyugalmi légzési adatokat gyűjtünk az alapvonal nyomás meghatározására. Előzetes kísérletekben értékeljük a hörgőszűkítő szerek különböző koncentrációit, és kiválasztjuk azt a koncentrációt, amely a legtöbb állatnál okozott nehéz légzést, de a legkevésbé súlyos válaszreakciót váltotta ki. Ezután neurokinin A-t adagolunk be 0,05% végső koncentrációban, és kapszaicint
63.147/SM
- 95 ····· ·· ·· • · · · · · » ***** *» · • · · · ·
0,001 %-os koncentrációban. Minden hörgőszűkítő szer köddé alakításához foszfátpufferral készült sóoldatot (pH = 7,4) alkalmazunk vehikulumként, amely önmagában nem váltott ki légzési hatásokat. A vélelmezett tachykinin antagonistákat intravénásán 20 perccel annak megkezdése előtt adjuk be, hogy az állatokat az aeroszol hatásnak kitesszük.

Claims (53)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben Gt jelentése -CH2- vagy -C(O)-csoport;
    G2 jelentése -CH2- vagy -C(O)-csoport;
    p értéke 2 vagy 3;
    m értéke 0 vagy 1;
    Rt jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHO csoport,
    -C(O)OR4 vagy -C(O)NHR4 általános képletű csoport, melyekben R4 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)OR5 általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Αη jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, melyekben Z4 1, 2 vagy
    3 szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    Ar2 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, melyekben Z21, 2 vagy
    3 szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    Ar3 jelentése (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, melyekben Z3 1, 2 vagy 3 szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    63.147/SM • · · · · • ·
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHO csoport,
    -C(O)NHR7, -(CH2)nNHC(NH)NH2, -(CH2)nN(CH3)2 vagy -C(O)OR8 általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3 és R7 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, melyekben R3 jelentése hidrogénatom és G,, G2, p, m, R,, R2, Ar,, Ar2, Ar3 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti olyan (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, melyekben R2 jelentése hidrogénatom és G,, G2, p, m, R,, R3, Ar,, Ar2, Árjelentése a 2. igénypontban megadott.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, melyekben p értéke 2 és G,, G2, m, R,, R2, R3, Ar,, Ar2, Ar3 jelentése a 3. igénypontban megadott.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti olyan (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, melyekben G, jelentése -CH2- csoport, G2 jelentése -C(O)- csoport és p, m, R,, R2, R3, Ar, Ar2, Ar3 jelentése a 4. igénypontban megadott.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{{(S)-2-[(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)]-etil-amino}-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
    63.147/SM
    - 98
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{{(R)-2-[(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)]-etil-amino}-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-1-fenil-1-(karboxi-metil)-metil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[2-(1H-indol-3-il)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R és S)-2-(1H-indol-3-íl)-1-metil-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’ -(terc-butoxi-karbonil)-etil-amíno}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-N'-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
    63.147/SM • · « · ·
    - 99 • · ·· · • · ·
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid vagy sója.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N'-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid vagy sója.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid vagy sója.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid vagy sója.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-N’-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino}-3-fenil-propil}-benzamid vagy sója.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-fenil-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
    63.147/SM
    - 100
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-1-fenil-1-(karboxi-metil)-metil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[2-(1H-indol-3-il)-etil-aminoj-etil-amino}-3-fenil-propion-amid vagy sója.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzíl-N-metil-2-{[(R és S)-2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metil-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-karbonsavamid-etil-aminoj-etíl-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-aminoj-etil -aminoj-3-fenil-propionamíd vagy sója.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1 H-indol-3-il)-1 -(karboxi-metil)-etil-aminoj-etil-amino}-3-fenil-propionamid vagy sója.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-benzil-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid vagy sója.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amínoj-etil -amino}-3-(2-naftil)-propionamid vagy sója.
    63.147/SM • · · · ·
    - 101
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő (S)-N-(3,4-diklór-benzil)-N-metil-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-(2-naftil)-propionamid vagy sója.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propil}-(3,4,5-trimetoxi)-benzamid vagy sója.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletnek megfelelő N-metil-N-{(S)-2-{[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-(karboxi-metil)-etil-amino]-etil-amino}-3-fenil-propilj-benzamid vagy sója.
  34. 34. Gyógyszerkompozíció, amely az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet vagy annak sztereoizomerjét vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  35. 35. Gyógyszerkompozíció, amely a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületet vagy annak sztereoizomerjét vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  36. 36. Gyógyszerkompozíció, amely a 6-33. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  37. 37. Eljárás tachykinin által közvetített betegségek és állapotok kezelésére annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy sztereoimerje vagy ezek sója terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
  38. 38. Eljárás asztma kezelésére annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyü63.147/SM • · · * t « · « ·
    - 102let vagy sztereoimerje vagy ezek sója terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
  39. 39. Eljárás köhögés kezelésére annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy sztereoimerje vagy ezek sója terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
  40. 40. Eljárás bronchitis kezelésére annak szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy sztereoimerje vagy ezek sója terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
  41. 41. Gyógyszerkészítmény, amely az (1) igénypont szerinti vegyületet vagy sztereoizomerjét vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazása gyógyszerészeti hatóanyagként.
  43. 43. A 42. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalmazása tachykinin áltak közvetített betegségek és állapotok kezelésére.
  44. 44. A 42. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalmazása asztma kezelésére.
  45. 45. A 42. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalmazása köhögés kezelésére.
  46. 46. A 42. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalmazása bronchitis kezelésére.
  47. 47. A 41. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tachykinin által közvetített betegségek és állapotok kezelésére.
    63.147/SM • » ·· · » *
    - 103····
  48. 48. A 47. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény asztma kezelésére.
  49. 49. A 47. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény köhögés kezelésére.
  50. 50. A 47. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény bronchitis kezelésére.
  51. 51. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinációban, tachykinin által közvetített betegségeket és állapotokat kezelő gyógyszerkészítmények előállítására.
  52. 52. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoizomerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazása, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinációban asztmát, köhögést vagy bronchitist kezelő gyógyszerkészítmények előállítására.
  53. 53. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek vagy sztereoimerjeik vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol a képletben
    Gf jelentése -CH2- vagy -C(O)-csoport;
    G2 jelentése -CH2- vagy -C(O)-csoport;
    p értéke 2 vagy 3;
    m értéke 0 vagy 1;
    R·, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHO csoport,
    -C(O)OR4 vagy -C(O)NHR4 általános képletű csoport, melyekben R4 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)OR5 általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    63.147/SM
    - 104Αη jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, melyekben Z3 1, 2 vagy
    3 szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    Ar2 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, melyekben Z2 1,2 vagy
    3 szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    Ar3 jelentése (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, melyekben Z31, 2 vagy 3 szubsztituenst képvisel, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, benzil-oxi-csoport, hidroxicsoport, CF3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHO csoport, -C(O)NHR7, -(CH2)nNHC(NH)NH2, -(CH2)nN(CH3)2 vagy -C(O)OR8 általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3 és R7 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (2) általános képletű vegyületet, melyben m, Ar3, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk egy (3) általános képletű vegyülettel - melyben p, G·,, G2, Αη, Ar2 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - és nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel;
    b) adott esetben reakciót végzünk egy protikus savval; és
    63.147/SM
    - 105···· « • ·
    c) adott esetben védőcsoport eltávolítást végzünk, és adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk úgy, hogy a kapott vegyületet elfogadható savval tovább reagáltatjuk.
HU9603540A 1994-06-20 1995-05-19 Substituted alkyldiamine derivatives, pharmaceutical compns. contg. them with tachykinin antagonist activity, process for preparing the said compds. and their use HUT75965A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/262,209 US5597845A (en) 1994-06-20 1994-06-20 Substituted alkyldiamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603540D0 HU9603540D0 (en) 1997-02-28
HUT75965A true HUT75965A (en) 1997-05-28

Family

ID=22996631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603540A HUT75965A (en) 1994-06-20 1995-05-19 Substituted alkyldiamine derivatives, pharmaceutical compns. contg. them with tachykinin antagonist activity, process for preparing the said compds. and their use

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5597845A (hu)
EP (1) EP0767783B1 (hu)
JP (1) JP3920916B2 (hu)
KR (1) KR100371981B1 (hu)
CN (1) CN1083429C (hu)
AT (1) ATE169905T1 (hu)
AU (1) AU691619B2 (hu)
CA (1) CA2193348C (hu)
DE (1) DE69504198T2 (hu)
DK (1) DK0767783T3 (hu)
ES (1) ES2121389T3 (hu)
FI (1) FI115135B (hu)
HU (1) HUT75965A (hu)
IL (1) IL114185A (hu)
MX (1) MX9606654A (hu)
NO (1) NO307458B1 (hu)
NZ (1) NZ287291A (hu)
TW (1) TW442451B (hu)
WO (1) WO1995035279A1 (hu)
ZA (1) ZA954947B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW541295B (en) * 1999-01-05 2003-07-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co A novel substituted alkylteraamine derivative for use as tachykinin antagonist
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
US7423177B2 (en) 2001-03-05 2008-09-09 Transtech Pharma, Inc. Carboxamide derivatives as therapeutic agents
JP2004523565A (ja) 2001-03-05 2004-08-05 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド 治療因子としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP2324830A1 (en) 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
US20090263370A1 (en) * 2006-11-30 2009-10-22 Guoliang Tao Methods for treating tachykinin-mediated diseases with cholinesterase
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1993001169A2 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
NZ255721A (en) * 1992-08-13 1997-06-24 Warner Lambert Co Hetarylmethoxy carbonyl substituted tryptophan amides, esters, analogues and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2596195A (en) 1996-01-15
ZA954947B (en) 1996-01-31
FI965097A0 (fi) 1996-12-18
DK0767783T3 (da) 1999-05-25
NZ287291A (en) 1998-10-28
NO307458B1 (no) 2000-04-10
FI965097A (fi) 1996-12-18
CN1083429C (zh) 2002-04-24
WO1995035279A1 (en) 1995-12-28
DE69504198T2 (de) 1999-04-29
CN1155883A (zh) 1997-07-30
NO965469L (no) 1997-02-19
IL114185A (en) 1999-07-14
IL114185A0 (hu) 1995-10-31
DE69504198D1 (de) 1998-09-24
CA2193348A1 (en) 1995-12-28
US5597845A (en) 1997-01-28
JP3920916B2 (ja) 2007-05-30
ES2121389T3 (es) 1998-11-16
ATE169905T1 (de) 1998-09-15
AU691619B2 (en) 1998-05-21
FI115135B (fi) 2005-03-15
TW442451B (en) 2001-06-23
EP0767783B1 (en) 1998-08-19
CA2193348C (en) 1999-08-24
HU9603540D0 (en) 1997-02-28
NO965469D0 (no) 1996-12-19
KR100371981B1 (ko) 2003-06-12
JPH10501551A (ja) 1998-02-10
MX9606654A (es) 1997-12-31
EP0767783A1 (en) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3950170B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニスト活性を有する新規な置換されたピペラジン誘導体
CA2264065C (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
HUT75965A (en) Substituted alkyldiamine derivatives, pharmaceutical compns. contg. them with tachykinin antagonist activity, process for preparing the said compds. and their use
JP3825472B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての複素環式の置換されたピペラジノン誘導体
AU743487B2 (en) Carboxy substituted carboxamide derivatives as tachykinin receptor antagonists
AU723966B2 (en) Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6316445B1 (en) Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
MXPA97006872A (en) Derivatives of piperazinone substituted by heterociclico as antagonists of taquiquin receptor

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal