DE69504198T2 - Substituierte alkyldiaminderivate und ihre verwendung als tachykinin antagonisten - Google Patents

Substituierte alkyldiaminderivate und ihre verwendung als tachykinin antagonisten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Alkyldiaminderivate (auf welche hierin als eine Verbindung oder als Verbindungen der Formel (1) bezuggenommen wird) und auf deren Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten. Derartige Antagonisten sind zur Behandlung von hierin beschriebenen, durch Tachykinin übermittelten Erkrankungen und Zuständen nützlich, einschließlich Asthma, Husten und Bronchitis.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue substituierte Alkyldiaminderivate der Formel: Formel (1)
  • worin
  • G&sub1; für -CH&sub2;- oder -C(O)- steht;
  • G&sub2; für -CH&sub2;- oder -C(O)- steht;
  • p 2 oder 3 ist;
  • m 0 oder 1 ist;
  • R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -C(O)OR&sub4; oder -C(O)NHR&sub4; darstellt, worin R&sub4; Wasserstoff, Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
  • R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
  • R&sub3; Wasserstoff oder -C(O)OR&sub5; bedeutet, worin R&sub5; Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
  • Ar&sub1; einen Rest darstellt, welcher von der Gruppe
  • ausgewählt ist, worin
  • Z&sub1; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
  • Ar&sub2; einen Rest bedeutet, welcher von der Gruppe
  • ausgewählt ist, worin
  • Z&sub2; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
  • Ar&sub3; einen Rest darstellt, welcher von der Gruppe
  • ausgewählt ist, worin
  • Z&sub3; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
  • R&sub6; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -C(O)NHR&sub7;, (CH&sub2;)nNHC(NH)NH&sub2;, -(CH&sub2;)nN(CH&sub3;)&sub2; oder -C(O)OR&sub8; steht, worin n 2 oder 3 beträgt, R&sub7; Wasserstoff, Benzyl oder C&sub1;- C&sub4;-Alkyl bedeutet und R&sub8; Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
  • oder Stereoisomere oder pharmazeutisch annehmbare Salze hievon bereit.
  • Es wird einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet klar sein, daß die Verbindungen der Formel (1) in Abhängigkeit von der Natur der vorhandenen Substituenten als Stereoisomere existieren können. Jede Bezugnahme in dieser Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formel (1) soll beide spezifischen Stereoisomere oder ein Gemisch von Stereoisomeren umfassen. Sofern angegeben, folgen die Verbindungen im Hinblick auf die Stereochemie der durch die Formel (1) dargestellten Verbindungen der Cahn- Ingold-Prelog-Bezeichnung von (R)- und (S)-.
  • Die spezifischen Stereoisomere können durch stereospezifische Synthese unter Einsatz enantiomer reiner oder enantiomer angereicherter Ausgangsmaterialien, wie sie in der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Die spezifischen Stereoisomere können auch durch in der Technik bekannte Verfahren aufgetrennt und gewonnen werden, wie durch Chromatographie über chirale stationäre Phasen; die Amidbildung mit einer chiralen Säure, gefolgt von der Abtrennung der entstandenen diastereomeren Amide und der Hydrolyse des erwünschten Stereoisomers, oder die fraktionierte Umkristallisation von Additionssalzen, welche durch für diesen Zweck verwendete Reagenzien ausgebildet werden, wie es in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J. Jacques, A. Collet und S. H. Wilen, Wiley (1981), beschrieben ist. Erforderlichenfalls können spezifische Stereoisomere durch eine mit den Vorläufern von Ausgangsmaterialien, den Ausgangsmaterialien, den Zwischenverbindungen oder den Endprodukten der Formel (1) durchgeführte stereoisomere Auftrennung hergestellt werden.
  • So wie sie in dieser Anmeldung verwendet wird, bedeutet
  • a) die Bezeichnung "Halogen" ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Todatom;
  • b) die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, u. a.;
  • c) die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy" eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, u. a.;
  • d) die Bezeichnung -C(O)- eine Carbonylgruppe der Formel:
  • e) die Bezeichnung "~~~~~~" eine Bindung, für welche die Stereochemie nicht gekennzeichnet ist;
  • f) die Bezeichnungen -CO&sub2;R und -C(O)OR eine Gruppe der Formel
  • g) die Bezeichnung -C(O)NHR eine Gruppe der Formel:
  • h) wie sie in den Beispielen und Zubereitungen verwendet werden, besitzen die folgenden Bezeichnungen die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm, "mg" bedeutet Milligramm, "mMol" bedeutet Millimol, "ml" bedeutet Milliliter, "ºC" bedeutet Grad Celsius, "Rf" bedeutet den Retentionsfaktor, "mp" bedeutet den Schmelzpunkt, "Zers." bedeutet Zersetzung, "THF" bedeutet Tetrahydrofuran, "DMF" bedeutet Dimethylformamid, "M" bedeutet molar, "DC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "HPLC" bedeutet Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, "HRMS" bedeutet hochauflösendes Massenspektrum;
  • i) unter der Bezeichnung
  • wird verstanden, daß der Rest in der 1-Stellung gebunden ist, und daß der Substituent oder die Substituenten, welche durch Z dargestellt werden, in jeder beliebigen der Stellungen 2, 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein können;
  • j) unter der Bezeichnung
  • wird verstanden, daß der Rest entweder in der 1-Stellung oder in der 2-Stellung gebunden sein kann; es wird weiter klar sein, daß, wenn der Rest in der 1-Stellung gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, welcher/welche durch Z dargestellt werden, in jeder beliebigen der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gebunden sein können, und daß, wenn der Rest in der 2-Stellung gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, welcher/welche durch Z dargestellt werden, in jeder beliebigen der Positionen 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gebunden sein können;
  • k) die Bezeichnung "p-1", welche im Hinblick auf die Aldehyde der Struktur (3) verwendet wird, bezieht sich auf einen Aldehyd der Struktur (3), welcher eine Methylengruppe weniger aufweist, als es für p im Endprodukt erforderlich ist und nach einer reduktiven Aminierung zu einer Verbindung führt, worin p so ist, wie es im Endprodukt der Formel (1) erforderlich ist, wodurch es klar ist, daß Aldehyde der Struktur (3), worin p-1 1 ist, Verbindungen der Formel (1) liefern, worin p 2 beträgt, und daß Aldehyde der Struktur (3), worin p-1 2 ist, Verbindungen der Formel (1) liefern, worin p 3 beträgt;
  • l) die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze hievon" bezieht sich entweder auf ein Säureadditionssalz oder auf ein Basenadditionssalz.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll auf jedes beliebige nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der durch die Formel (1) darge stellten Basenverbindungen oder auf jede beliebige von deren Zwischenverbindungen angewandt werden. Beispielhafte anorganische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispielhafte organische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für derartige Säuren sind z. B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p- Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Derartige Salze können entweder in einer hydratisierten oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und zeigen im Vergleich zu ihren freien Basenformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze" soll auf alle beliebigen nichttoxischen, organischen oder anorganischen Basenadditionssalze der durch die Formel (1) dargestellten Verbindungen oder auf jede beliebige von deren Zwischenverbindungen angewandt werden. Beispielhafte Basen, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin. Es können sowohl die ein- als auch die zweibasigen Salze mit diesen Verbindungen ausgebildet werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) sind nachstehend angeführt:
  • 1) Verbindungen, worin p 2 beträgt, sind bevorzugt;
  • 2) Verbindungen, worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -C(O)- bedeutet, und G&sub1; für -C(O)- steht und G&sub2; -CH&sub2;- bedeutet, sind bevorzugt, und Verbindungen, worin G&sub1; für -CH&sub2; steht und G&sub2; -C(O)- bedeutet, sind stärker bevorzugt;
  • 3) Verbindungen, worin R&sub2; Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt;
  • 4) Verbindungen, worin R&sub3; Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt;
  • 5) Verbindungen, worin R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C(O)OR&sub4; oder -C(O)NHR&sub4; darstellt, sind bevorzugt, und Verbindungen, worin R&sub1; -C(O)OR&sub4; oder -C(O)NHR&sub4; darstellt, sind stärker bevorzugt, und Verbindungen, worin R&sub1; -C(O)OR&sub4; darstellt, sind am stärksten bevorzugt;
  • 6) Verbindungen, worin Ar&sub3; den Rest
  • bedeutet, sind bevorzugt.
  • Es wird klar sein, daß weitere bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) durch Aufnahme von einer oder mehrerer der bevorzugten Ausführungsformen 1 bis 6 der Formel (1) oder durch Bezugnahme auf die hierin angegebenen Beispiele ausgewählt werden können.
  • Beispiele von durch die vorliegende Erfindung umfaßten Verbindungen sind die folgenden. Diese Aufzählung soll ausschließlich beispielhaft sein und den Rahmen der Erfindung in keiner Weise einschränken:
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1-methyl-indol-3-yl)-1- carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-[(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-phenyl-1-carboxymethyl]- ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino-3-phenylpropionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-1-phenyl-1-carboxymethylmethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl- propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethylamino]-N'- (t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R and S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- methyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- phenyl-propionamid.;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carbonsäure-amide-ethylamino]-N'-(tbutoxycarbonyl)ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)- 1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1Hindol-3-yl)-1-carboxymethyl-N'-(tbutoxycarbonyl)ethylamino]ethylamino]-3-phenylpropionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)ethylamino]- 3-(naphth-2-yl)-propionamid
  • (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)- 1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tbutoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbony1)- propylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-(3,4-Dichlor-benzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3- yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tbutoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid;
  • N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenylpropyl]-(3,4,5-trimethoxy)benzamid;
  • N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenylpropyl]-benzamid;
  • N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- phenylpropyl]-benzimid;
  • N-Methyl-N-benzyl-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propylamin;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1-methyl-indol-3-yl)-1- carboxymethyl]-ethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-phenyl-1-carboxymethylethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-1-phenyl-1-carboxymethylmethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethylamino]]- ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R and S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- methyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carbonsäure - amide-ethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropionamid;
  • (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)- 1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropionamid;
  • (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1Hindol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]ethylamino]-3- phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)- propionamid;
  • (S)-N-(2-Methoxybenzy)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)- 1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)- propionamid;
  • (S)-N-(3,4-Dichlor-benzyl)-N--methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3- yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2- yl)-propionamid.;
  • N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-(3,4,5- trimethoxy)benzamid;
  • N-Methyi-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-benzamid;
  • (S)-N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropyl]- benzimid;
  • (S)-N-Methyl-N-benzyl-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propylamin;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1-(3-dimethylaminopropyl)-indol-3-yl)-1-earboxymethyl]-ethylamino]- ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1-carboxyethyl-indol-3- yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2- yl)-propionamid;
  • (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxyethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können durch Anwendung der folgenden synthetischen Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen oder Endverbindungen der Erfindung synthetisiert werden:
  • Das Schema A bezieht sich auf die Synthese von Verbindungen der Formel (1).
  • Das Schema B bezieht sich auf die Synthese des Aldehyds der Struktur (3), worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -C(O)- darstellt, welcher als Ausgangsmaterial in Schema A verwendet wird.
  • Das Schema C bezieht sich auf die Synthese des Aldehyds der Struktur (3), worin G&sub1; für -C(O)- steht und G&sub2; -CH&sub2;- darstellt, welcher als Ausgangsmaterial in Schema A verwendet wird.
  • Das Schema D bezieht sich auf die Synthese des Aldehyds der Struktur (3), worin G&sub1; für -C(O)- steht und G&sub2; -C(O)- darstellt, welcher als Ausgangsmaterial in Schema A verwendet wird.
  • Das Schema E bezieht sich auf die Synthese des Aldehyds der Struktur (3), worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -CH&sub2;- darstellt, welcher als Ausgangsmaterial in Schema A verwendet wird.
  • Ein allgemeines synthetisches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (1) ist in Schema A angegeben. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet leicht erhältlich. Im Schema A sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie zuvor definiert. SCHEMA A SCHEMA A (Forts.)
  • Im Schema A, Schritt a, wird ein geeignetes Amin der Struktur (2) oder ein Salz eines geeigneten Amins der Struktur (2) mit einem geeigneten Aldehyd der Struktur (3) in einer reduktiven Aminierung in Kontakt gebracht, um eine Verbindung der Struktur (4) zu ergeben. Die Verbindungen der Struktur (4) sind Verbindungen der Formel (1), worin R&sub3; -C(O)OR&sub5; bedeutet.
  • Ein geeignetes Amin der Struktur (2) ist eines, worin die Stereochemie, Ar&sub3;, R&sub1;, R&sub2; und m so sind, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeignetes Amin der Struktur (2) kann auch eines sein, worin die Stereochemie so ist, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und jeder beliebige der Reste Ar&sub3;, R&sub1; und R&sub2; nach einer Abspaltung der Schutzgruppe oder einer Modifizierung zu einem Rest Ar&sub3;, R&sub1; und R&sub2; wird, wie er im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeignetes Amin der Struktur (2) kann auch eines sein, worin die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und die Reste Ar&sub3;, R&sub1;, R&sub2; und m so sind, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeignetes Amin der Struktur (2) kann auch eines sein, worin die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und jeder beliebige der Reste Ar&sub3;, R&sub1; und R&sub2; nach einer Abspaltung der Schutzgruppe oder einer Modifizierung zu den Resten Ar&sub3;, R&sub1; und R&sub2; führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind.
  • Amine der Struktur (2) werden leicht durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt. Einige der Amine der Struktur (2) werden aus α-Aminosäuren hergestellt, welche durch in der Technik bekannte Verfahren oder aus der Technik in analoger Weise bekannte Verfahren erhalten werden können, wie D. A. Evans, et al., JACS. 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegami et al., Tetrahedron 44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzer et al., Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); "Synthesis of Optically Active α- Amino-Acids", R. M. Williams (Pergamon Press, Oxford 1989); M. J. O'Donnell Hrsg.: "α-Amino-Acid Synthesis", Tetrahedron Symposia in print, Nr. 33, Tetrahedron 44, Nr. 17 (1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartner et al., JOC 44, 3748-3752 (1979); M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M. J. O'Donnell et al., JACS 110, 8520-8525 (1988).
  • Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) ist einer, worin die Stereochemie, G&sub1;, G&sub2;, R&sub5;, Ar&sub1;, Ar&sub2; und p so sind, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) kann auch einer sein, worin die Stereochemie so ist, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und jeder beliebige der Reste Ar&sub1; und Ar&sub2; und R&sub5; nach der Abspaltung der Schutzgruppen zu Ar&sub1; und Ar&sub2; und R&sub3; führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) kann auch einer sein, worin die Stereochemie nach der Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und worin Ar&sub1; und Ar&sub2; und R&sub3; so sind, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) kann auch einer sein, worin die Stereochemie nach der Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und jeder beliebige der Reste Ar&sub1; und Ar&sub2; und R&sub5; nach einer Abspaltung der Schutzgruppen zu den Resten Ar&sub1; und Ar&sub2; und R&sub3; führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R&sub3; Wasserstoff darstellt, ist die Verwen dung von Aldehyden (3), worin R&sub5; für tert.Butyl steht, bevorzugt.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes Amin der Struktur (2) oder ein Salz eines geeigneten Amins der Struktur (2) mit einem geeigneten Aldehyd der Struktur (3) in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird unter Verwendung eines molaren Überschusses eines geeigneten Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ausgeführt, wobei Natriumcyanoborhydrid bevorzugt ist. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch Verfahren, welche in der Technik gut bekannt sind, isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfen, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema A, fakultativer Schritt b, können die Gruppen Ar&sub1;, Ar&sub2;, Ar&sub3;, R&sub1; und R&sub2; der Verbindung der Struktur (5) einer Schutzgruppenabspaltung unterzogen oder modifiziert werden, um Ar&sub1;, Ar&sub2;, Ar&sub3;, R&sub1; und R&sub2; zu ergeben, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Die Verbindungen der Struktur (5) sind Verbindungen der Formel (1), worin R&sub3; für -C(O)OR&sub5; steht.
  • Eine Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen umfaßt die Hydrolyse der Ester, die Entfernung einer Hydroxyschutzgruppe und die Entfernung einer Aminschutzgruppe. Die Auswahl, die Anwendung und die Entfernung von Schutzgruppen unter Anwendung geeigneter Schutzgruppen, wie sie in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. Greene, Wiley-Interscience (1981), beschrieben sind, ist in der Technik gut bekannt und anerkannt.
  • Eine Modifizierungsreaktion umfaßt die Ausbildung von Amiden, die Alkylierung eines Amins, die Reduktion eines Esters und die darauffolgende Oxidation des erhaltenen Alkohols zu einem Aldehyd, eine Additionsreaktion an einen Indolstickstoff oder die Ausbildung eines Amidats. Modifizierungsreaktionen sind in der Technik gut bekannt und anerkannt, wie jene der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 93/14113, welche am 10. Jänner 1993 veröffentlicht wurde; in L. H. Werner et al. JACS 79, 1675 (1957); L. H. Zhang und J. M. Cook, Heterocycles 27, 2795 (1988). Eine Modifizierungsreaktion kann die Anwendung einer Schutzgruppe in Verbindungen der Struktur (5) erforderlich machen, worin R&sub2; für Wasserstoff steht. Wenn solch eine Schutzgruppe erforderlich ist, kann die t-BOC- oder die Carbonylbenzyloxy-(CBZ)- Schutzgruppe verwendet werden. Die Einführung der t-BOC-Schutzgruppe oder der Carbonylbenzyloxy-(CBZ)-Schutzgruppe ist in der Technik gut bekannt und anerkannt und ist in "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. Greene, Wiley-Interscience (1981), beschrieben.
  • Im Schema A, fakultativer Schritt c, wird die -CO&sub2;R&sub5;-Gruppe einer geeigneten Verbindung der Struktur (5), worin R&sub5; für tert.Butyl steht, durch Reaktion mit einer protiSChen Säure entfernt, um eine Verbindung der Formel (1) zu ergeben, worin R&sub3; Wasserstoff darstellt, oder um ein Salz der Verbindung der Formel (1) zu ergeben, worin R&sub3; Wasserstoff darstellt.
  • Beispielsweise wird eine geeignete Verbindung der Struktur (5) mit einer protischen Säure umgesetzt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dioxan, Methanol oder Ethanol durchgeführt. Im allgemeinen erfordert die Reaktion 1 bis 48 Stunden und wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfen, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Wie einem Fachmann klar sein wird, wird im Schema A die Zahl und die Reihenfolge, in welcher der fakultative Schritt b und der fakultative Schritt c ausgeführt werden, von der Verbindung der Formel (1) abhängen, welche als Produkt des Schemas A erwünscht ist. Beispielsweise können einige Verbindungen der Formel (1) durch eine aufeinanderfolgende Modifizierung und Abspaltung der Schutzgruppen, wie durch die Alkylierung eines Amins, fakultativer Schritt b, die Entfernung der Aminoschutzgruppe, fakultativer Schritt c, gefolgt von einer Esterhydrolyse, fakultativer Schritt b, hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen, wie sie im Schema A beschrieben sind, dar. Diese Beispiele sollen ausschließlich beispielhaft sein und den Rahmen der Erfindung in keiner Weise einschränken.
    • BEISPIEL 1 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • 4,87 g (11,87 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid) und 3,02 g (11,86 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz) in 120 ml Methanol werden vereinigt. Eine Lösung aus 9,5 ml (1M in THF, 9,5 mMol) Natriumcyanoborhydrid wird tropfenweise zugesetzt und unter einer inerten Atmosphäre 48 Stunden gerührt. Diese Lösung wird unter Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert und mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,57 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 2 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1-methyl-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,0 mMol (S)-2-(1-Methylindol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz (Lin-Hua Zhang und James M. Cook, Heterocycles 27, 2795-2802 (1988)) und 1,0 mMol (S)-N-benzyl-Nmethyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenylpropionamid, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 3 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,25 g (1,0 mMol) (R)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carb oxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((R)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz) und 0,41 g (1,0 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl- 2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,54 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 4 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-phenyl-1-carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,26 g (1,0 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-propionsäuremethylesterhydrochloridsalz ((S)-Phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz) und 0,41 g (1,0 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl- 2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,51 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 5 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-1-phenyl-1-carboxymethylmethylaminol-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,0 g (4,96 mMol) (S)-1-Amino-1-phenyl-essigsäuremethylesterhydrochloridsalz ((S)-Phenylglycinmethylesterhydrochloridsalz) und 2,04 g (4,96 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2- [N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,80 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 6 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethylamino-N'- (tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,197 g (1,0 mMol) 2-(1H-Indol-3-yl)-ethylaminhydrochloridsalz (Tryptaminhydrochloridsalz) und 0,41 g (1,0 mNol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo ethylamino]-3-phenyl-propionamid, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,69 (Silikagel, 85% Chloroform/10% Methanol/5% Essigsäure).
    • BEISPIEL 7 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R und S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,174 g (1,0 mMol) (R und S)-2-(1H-Indol-3-yl)- 1-methyl-ethylaminhydrochloridsalz ((R und S)-α-Methyltryptaminhydrochloridsalz) und 0,41 g (1,0 mMol) (S)-N-Benzyl-Nmethyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenylpropionamid, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,35 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 8 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carbonsäureamid-ethylamino]-N'-(tert. butoxycarbonyl)ethylamino]-3-phenylpropionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,24 g (1,0 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1- carbonsäureamid)ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanamidhydrochloridsalz) und 0,41 g (1,0 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl- 2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, indem mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben, DC Rf = 0,62 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 9 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]- 3-phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,71 g (1.6 mMol) (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenylpropionamid und 0,45 g (1,76 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, indem mit 50% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben, DC Rf = 0,56 (Silikagel, 50% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 10 (S)-N-(3,4,5-Trimethoxvbenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3- yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'- (tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,25 g (1,0 mMol) (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3- phenyl-propionamid und 0,41 g (1,0 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)- 1-carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, indem aufeinanderfolgend mit 1% Methanol/- Dichlormethan und 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,83 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 11 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth- 2-yl)-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,46 g (1,0 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-(2-naphthyl)-propionamid und 0,26 g (1,0 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,34 (Silikagel, 50% Ethylacetat/- Hexan).
    • BEISPIEL 12 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]- 3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,47 g (0,96 mMol) (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-(naphth-2- yl)-propionamid und 0,28 g (1,1 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 13 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-propylamino]-3- phenyl-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 2 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-3-oxo-propylamino]-3-phenyl-propionamid und 2 mMol (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 14 (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]- 3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,29 g (0,55 mMol) (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-Nmethyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-(naphth- 2-yl)-propionamid und 0,14 g (0,55 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)- 1-carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,58 (Silikagel, 50% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 15 N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-N'-(tert. butoxycarbonyl)ethylamino]-3-phenylpropyl)-(3,4,5-trimethoxy)benzamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,55 mMol (S)-N-Methyl-N-[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-(3,4,5-trimethoxy)- benzamid und 0,55 mMol (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxymethylethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 16 N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-phenyl-propyl)-benzamid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,11 g (0,27 mMol) (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenylpropyl]benzamid und 0,076 g (0,3 mMol) (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxymethylethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, indem mit 30% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 17 N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propyl)-benzimid Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,27 mMol (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenylpropyl]-benzimid und 0,3 mMol (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 18 N-Methyl-N-benzyl-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenylpropylamin Schema A, Schritt a:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,5 mMol (S)-N-Methyl-N-benzyl-N-[2-[N'-(tert.- butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propylamin und 0,55 mMol (S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-(carboxymethyl-ethylaminhydrochloridsalz ((S)-Tryptophanmethylesterhydrochloridsalz). Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 19 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-N"-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'- (tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schutzschritt:
  • 10 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1H-Indol-3-yl)-1- carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und 10 mMol Di-tert.butyldicarbonat werden in 50 ml Dichlormethan vereinigt. Nach 24 Stunden wird unter Vakuum eingedampft und auf Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 20 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-N"-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'- (tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schutzschritt:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 19 unter Verwendung von (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)- 1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid.
    • BEISPIEL 21 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1-(3-dimethylaminopropyl)-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-N"-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt b:
  • 5 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-N"-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und 5 mMol Natriumamid (50%ige Suspension in Toluol) werden in 25 ml Toluol vereinigt. 5 mMol 3-Dimethylamino-1-chlorpropan werden zugesetzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 22 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1-carboxyethyl-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-N"-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'- (tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema A, fakultativer Schritt b:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 20 unter Verwendung von (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-Indol-3-yl)- 1-carboxymethyl]-N"-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'- (tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid und Ethylchlorformiat und die Reinigung durch Chromatographie. BEISPIEL 23 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • 0,31 g (0,5 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-[(1H-indol-3- yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und 4M Chlorwasserstoffsäure werden in 10 ml Dioxan vereinigt und 1 Stunde lang gerührt. Es wird unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt durch aufeinanderfolgendes Eluieren mit 5% Methanol/Dichlormethan und 10% Methanol/Dichlormethan, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,50 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). HRMS wird für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub3; mit 513,2865 errechnet. Gefunden wurden 513,2839. BEISPIEL 24 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 1,15 g (1,88 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2- [[(S)-2-[(1H-Indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.- butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,54 (Silikagel, 10% Methanol/- Dichlormethan), Schmelzpunkt: 85-86ºC. HRMS wird für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3; mit 512,2787 errechnet. Gefunden wurden 512,2784. BEISPIEL 25 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1-methyl-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,88 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1- methyl-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid, um die Titelverbindung zu ergeben. BEISPIEL 26 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-phenyl-1-carboxymethyl-ethylaminol-ethylamino]-3-phenyl-propionamid-trifluoressicrsäuredisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 1,28 g (0,58 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2- [[(S)-2-phenyl-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid, die Reinigung durch HPLC (C-18 Vydac-Säule, Fließgeschwindigkeit 10 ml/min. Man eluiert mit einem Gradient von 90% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 10% Acetonitril; zu 50% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 50% Acetonitril während 25 Minuten; und anschließend zu 100% Acetonitril während 25 Minuten), um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,51 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). HRMS wird für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub3; mit 474,2757 errechnet. Gefunden wurden 474,2755. BEISPIEL 27 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-1-phenyl-1-carboxymethyl-methylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,2 g (0,36 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)- 1-phenyl-1-carboxymethyl-methylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben: DC Rf = 0,76 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). Elementaranalyse errechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;.0,25 H&sub2;O: C, 72,47; H, 7,23, N, 9,05. Gefunden: C 72,47; H, 7,53; N, 9,10. BEISPIEL 28 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethylamino]]ethylamino]-3-phenyl-propionamid-trifluoressigsäuredisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,13 g (0,24 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[2- 1H-indol-3-yl)-ethylamino]]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, und weiters durch HPLC (C-18 Vydac-Säule, Fließgeschwindigkeit 10 ml/min. Man eluiert mit einem Gradient von 90% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 10% Acetonitril; zu 50% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 50% Acetonitril während 25 Minuten; und anschließend zu 100% Acetonitril während 25 Minuten), um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,37 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). HRMS wird für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub4;O mit 455,2811 errechnet. Gefunden wurden 455,2834. BEISPIEL 29 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R und S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-methylethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid-trifluoressigsäuredisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,192 g (0,39 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R und S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird und weiters durch HPLC (C-18 Vydac-Säule, Fließgeschwindigkeit 10 ml/min. Man eluiert mit einem Gradient von 90% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 10% Acetonitril; zu 50% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 50% Acetonitril während 25 Minuten; und anschließend zu 100% Acetonitril während 25 Minuten), um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben: DC Rf = 0,38 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). Elementaranalyse errechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub3;O.2C&sub2;HF&sub3;O&sub2;.0,70H&sub2;O: C, 57,57; H, 5,60; N, 7,90. Gefunden: C, 57,59; H, 5,74, N, 7,89. BEISPIEL 30 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carbonsäureamid-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,36 g (0,59 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2- [[(S)-2-(1H-Indol-3-yl)-1-carbonsäureamid-ethylamino]-N'- (tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,56 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). HRMS wird für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub5;O&sub2; mit 498,2869 errechnet. Gefunden wurden 498,2865. BEISPIEL 31 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,15 g (0,24 mMol) (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-me thyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'- (tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 10% Methanol/- Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben. HRMS wird für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub4; mit 543,2971 errechnet. Gefunden wurden 543,2980. BEISPIEL 32 (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3- yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,48 g (0,69 mMol) (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-N'- (tert.butoxycarbonyl)ethylamino]ethylamino]-3-phenyl-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben. Elementaranalyse errechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;: C, 67,75; H, 7,02; N, 9,29. Gefunden: C, 67,36; H, 6,98; N, 9,12. BEISPIEL 33 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,34 g (0,46 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2- [[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.- butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,75 (Silikagel, 85% Chloroform, 10% Methanol, 5% Essigsäure). HRMS wird für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub3; mit 563,3022 errechnet. Gefunden wurden 563,2996. BEISPIEL 34 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel Verwendung von 1 mMol (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)- 2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid. Es wird unter Vakuum eingedampft. Man chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. HRMS wird für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub4; mit 543,2971 errechnet. Gefunden wurden 543,2980. BEISPIEL 35 (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid-trifluoressigsäuredisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,29 g (0,39 mMol) (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-Nmethyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]- N'-(tert.butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, und die weitere Reinigung durch HPLC (C-18 Vydac-Säule, Fließgeschwindigkeit 10 ml/min. Man eluiert mit einem Gradient von 90% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 10% Acetonitril; zu 50% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 50% Acetonitril während 25 Minuten; und anschließend zu 100% Acetonitril während 25 Minuten), um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,57 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). BEISPIEL 36 N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxvmethylethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-(3,4,4,5-trimethoxy) benzamidtrifluoressigsäuredisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von (S)-N-Methyl-N-[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2- oxo-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-(3,4,5-trimethoxy)benzamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, und die weitere Reinigung durch HPLC (C-18 Vydac-Säule, Fließgeschwindigkeit 10 ml/min. Man eluiert mit einem Gradient von 90% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 10% Acetonitril; zu 50% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 50% Acetonitril während 25 Minuten; und anschließend zu 100% Acetonitril während 25 Minuten), um die Titelverbindung zu ergeben.: HRMS wird für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub3;N&sub4;O&sub6; mit 603,3182 errechnet. Gefunden wurden 603,3187. BEISPIEL 37 N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropyl]-benzamidtrifluoressigsäuredisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,16 g (0,26 mMol) N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2- (1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propyl]benzamid und die Reinigung durch Chromatographie, indem mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, und die weitere Reinigung durch HPLC (C-18 Vydac- Säule, Fließgeschwindigkeit 10 ml/min. Man eluiert mit einem Gradient von 90% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 10% Acetonitril; zu 50% Wasser (0,1% Trifluoressigsäure), 50% Acetonitril während 25 Minuten; und anschließend zu 100% Acetonitril während 25 Minuten), um die Titelverbindung zu ergeben. HRMS wird für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub3; mit 513,2865 errechnet. Gefunden wurden 513,2872. BEISPIEL 38 (S)-N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropyl]-benzimid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,26 mMol (S)-N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propyl]-benzimid und die Reinigung durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben. BEISPIEL 39 (S)-N-Methyl-N-benzyl-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propylamin Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,40 mMol (S)-N-Methyl-N-benzyl-N-[(S)-2-[(S)-2- (1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propylamin und die Reinigung durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben. BEISPIEL 40 (S)-N-Benzyl-N-methyl(S)-2-[(1-(3-dimethylaminoDropyl)-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-ethylamino]-ethylamino]-3-phenylpropionamidtrifluoressigsäuretrisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,40 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1- (3-dimethylaminopropyl)-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]-N"- (tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)- ethylamino]-3-phenyl-propionamid und die Reinigung durch HPLC- Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben. BEISPIEL 41 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1-carboxyethyl-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-((naphth-2-yl))- propionamidtrifluoressiqsäuredisalz Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 0,40 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1- carboxyethyl-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-N"-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- ((naphth-2-yl))-propionamid und die Reinigung durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben. BEISPIEL 42 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxyethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt b:
  • 0,48 g (0,93 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3- yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]ethylamino]-3-phenyl-propionamid und 10 ml (10 mMol) 1M Natriumhydroxid in 20 ml Ethanol werden vereinigt und 18 Stunden unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Diese Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben: DC Rf = 0,43 (Silikagel, 85% Chloroform, 10% Methanol, 5% Essigsäure. HRMS wird für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub3; mit 499,2709 errechnet. Gefunden wurden 499,2696. BEISPIEL 43 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-propylamino]-3-phenyl-propionamid Schema A, fakultativer Schritt c:
  • Die Herstellung erfolgt nach der Methode von Beispiel 23 unter Verwendung von 2 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(tert.butoxycarbonyl)- propylamino]-3-phenyl-propionamid. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Eine allgemeine synthetische Vorgangsweise wird im Schema B zur Herstellung des Aldehyds der Struktur (3) ausgeführt, worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -C(O)- bedeutet, welcher als Ausgangsmaterial im Schema A verwendet wird. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. Im Schema B sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, die zuvor definierten. SCHEMA B SCHEMA B (Forts.) SCHEMA B (Forts.)
  • Im Schema B, fakultativer Schritt a, wird ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) oder ein Salz von einem geeigneten Aminoester der Struktur (11) allyliert, um einen Allylaminoester der Struktur (12) zu ergeben.
  • Ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) ist einer, worin die Stereochemie und Ar&sub2; so sind, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) kann auch einer sein, worin die Stereochemie so ist, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub2; nach einer Abspaltung der Schutzgruppe zu Ar&sub2; wird, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) kann auch einer sein, worin die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, welche so ist, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub2; so ist, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) kann auch einer sein, worin die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, welche so ist, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub2; nach einer Abspaltung der Schutzgruppe zu Ar&sub2; führt, welches so ist, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Die Aminoester der Struktur (11) werden leicht aus α-Aminosäuren durch technikbekannte Verfahren hergestellt. Die erforderlichen α-Aminosäuren können durch technikbekannte Verfahren oder durch analoge technikbekannte Verfahren hergestellt werden, wie D. A. Evans, et al., JACS 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegami et al., Tetrahedron 44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzer et al., Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); "Synthesis of Optically Active α-Amino-Acids", R. M. Williams (Pergamon Press, Oxford 1989); M. J. O'Donnell Hrsg.: "α-Amino-Acids Synthesis", Tetrahedron Symposia in print, Nr. 33, Tetrahedron 44, Nr. 17 (1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartner et al., JOC 44, 3748-3752 (1979); M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M. J. O'Donnell et al., JACS 110, 8520-8525 (1988).
  • Beispielsweise wird ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) oder ein Salz von einem geeigneten Aminoester der Struktur (11) mit 1 bis 3 Moläquivalenten von Allylbromid oder Allylchlorid in Kontakt gebracht. Das Allylbromid oder das Allylchlorid wird vorzugsweise während des Reaktionsverlaufes portionsweise zugesetzt. Wenn ein Salz eines geeigneten Aminoesters der Struktur (11) verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordert die Reaktion 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind, isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema B, fakultativer Schritt b, wird die Allylaminogruppe eines Allylaminoesters der Struktur (12) oder von einem Salz eines Allylaminoesters der Struktur (12) mit einem geeigneten Carbamat-ausbildenden Reagens in ein Carbamat übergeführt, um eine Verbindung der Struktur (14) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Carbamat-ausbildendes Reagens ist eines, welches die Gruppe -CO&sub2;R&sub5; an ein Amin transferiert, wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Di-tert.butyldicarbonat, etc.
  • Beispielsweise wird ein Allylaminoester der Struktur (12) oder ein Salz eines Allylaminoesters der Struktur (12) mit einem Reagens in Kontakt gebracht, welches die Gruppe -CO&sub2;R&sub5; an ein Amin transferiert. Wenn ein Salz eines Allylaminoesters der Struktur (12) verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin durchgeführt. Wenn die Reaktion unter Verwendung eines Carbamat-ausbildenden Reagenses durchgeführt wird, welches bei der Carbamatbildung Säure freisetzt, wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, etc., wird eine äquimolare Menge einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin verwendet, um die freigesetzte Säure zu neutralisieren. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Ethylacetat oder Dimethylformamid/Ethylacetat-Gemischen ausgeführt. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In alternativer Weise kann ein Carbamat der Struktur (14), worin R&sub5; für tert.Butyl steht, durch das Schema B, die fakultativen Schritte c und d hergestellt werden.
  • Im Schema B, fakultativer Schritt c, wird ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) oder ein Salz eines geeigneten Aminoesters der Struktur (11) mit einem geeigneten Carbamat-ausbildenden Reagens in Kontakt gebracht, um eine Verbindung der Struktur (13) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Carbamat-ausbildendes Reagens zur Verwendung in diesem Alternativweg zur Herstellung von Verbindungen der Struktur (14) ist eines, welches in ein tert.Butylcarbamat überführt, wie Di-tert.Butyldicarbonat.
  • Ein geeigneter Aminoester der Struktur (11) oder ein Salz von einem geeigneten Aminoester der Struktur (11) ist eines, worin die Stereochemie und Ar&sub2; so sind, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht sind, oder welche derart sind, daß sie nach der Auftrennung oder der Abspaltung von Schutzgruppen zu einer Stereochemie oder zu Ar&sub2; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind.
  • Beispielsweise wird ein Aminoester der Struktur (11) oder ein Salz eines Aminoesters der Struktur (11) mit einem Reagens in Kontakt gebracht, welches eine tert.Butoxycarbonylgruppe transferiert, wie Di-tert.butyldicarbonat. Wenn ein Salz eines Aminoesters der Struktur (11) verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin ausgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt, wie Dimethylformamid, Ethylacetat oder Dimethylformamid/Ethylacetat-Ge mischen. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema B, fakultativer Schritt d, wird ein Carbamatester der Struktur (13), worin R&sub5; tert.Butyl darstellt, allyliert, um einen Allylcarbamatester der Struktur (14) zu ergeben, worin R&sub5; tert.Butyl darstellt.
  • Beispielsweise wird ein Carbamatester der Struktur (13) mit Allylbromid oder Allylchlorid in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran/Dimethylformamid-Gemischen durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema B, Schritt e, wird ein Allylcarbamatester der Struktur (14) hydrolysiert, um eine Allylcarbamatsäure der Struktur (15) zu ergeben.
  • Beispielsweise wird ein Allylcarbamatester der Struktur (14) mit einer geeigneten Base wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Wasser, Methanol/Ethanol-Gemischen, Ethanol/Wasser-Gemischen oder Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Im allgemeinen erfordert die Reaktion 2 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Ansäuerung, Filtration, Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema B, Schritt f, wird eine Allylcarbamatsäure der Struktur (15) einer Amidierungsreaktion mit einem geeigneten Amin unterzogen, um ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Amin der Struktur HN(CH&sub3;)CH&sub2;Ar&sub1; ist eines, worin die Gruppe Ar&sub1; so ist, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht ist, oder nach einer Abspaltung von Schutzgruppen zu Ar&sub1; wird, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Eine Amidierungsreaktion kann durch eine aktivierte Zwischenverbindung, wie ein gemischtes Anhydrid oder ein (O)-Hydroxybenzotriazol, ausgeführt werden, welches hergestellt, aber vor der Zugabe eines geeigneten Amins, HN(CH&sub3;)CH&sub2;Ar&sub1;, nicht notwendigerweise isoliert wird.
  • Beispielsweise wird eine Allylcarbamatsäure der Struktur (15) mit 1, 2 bis 1,7 Äquivalenten einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Kontakt gebracht. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von -50ºC bis 0ºC, wobei -25ºC bis -20ºC bevorzugt sind, abgekühlt, bevor 1, 2 bis 1,7 Äquivalente Isobutylchlorformiat zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird während etwa 30 Minuten bis etwa 3 Stunden rühren gelassen, um die Ausbildung des gemischten Anhydrids, einer aktivierten Zwischenverbindung, zu ermöglichen. Während die Temperatur bei -50ºC bis 0ºC gehalten wird, wird ein geeignetes Amin der Struktur HN(CH&sub3;)CH&sub2;Ar&sub1; zugesetzt. Das Reaktionsgemisch kann nach der vollständigen Zugabe des Amins auf Umgebungstemperatur erwärmt werden. Die Reaktion erfordert 2 bis 48 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In alternativer Weise wird beispielsweise eine Allylcarbamatsäure der Struktur (15) mit einem geringfügigen molaren Überschuß eines geeigneten Amins, HN(CH&sub3;)CH&sub2;Ar&sub1;, und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in Gegenwart eines geringfügigen molaren Überschusses eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base wie Diisopropylethylamin ausgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder Chloroform ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In alternativer Weise kann ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) aus einer Aminosäure nach Schema B, den fakultativen Schritten j, k und 1 hergestellt werden.
  • Im Schema B, fakultativer Schritt j, wird eine geeignete Aminosäure der Struktur (11) oder ein Salz einer geeigneten Aminosäure der Struktur (11) mit einem geeigneten Carbamat-ausbildenden Reagens in Kontakt gebracht, um eine Verbindung der Struktur (17) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Carbamat-ausbildendes Reagens zur Verwendung in diesem alternativen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Struktur (13) ist eines, welches in ein tert.Butylcarbamat überführt, wie Di-tert.butyldicarbonat.
  • Eine geeignete Aminosäure der Struktur (11) oder ein Salz einer geeigneten Aminosäure der Struktur (11) ist eines, worin die Stereochemie und Ar&sub2; so sind, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht sind, oder derart sind, daß sie nach der Auftrennung oder der Abspaltung von Schutzgruppen zu einer Stereochemie oder Ar&sub2; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind.
  • Beispielsweise wird eine geeignete Aminosäure der Struktur (11) oder ein Salz einer geeigneten Aminosäure der Struktur (11) mit einem Reagens in Kontakt gebracht, welches eine tert.Butoxycarbonylgruppe überträgt, wie Di-tert.butyldicarbonat. Die Reaktion wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin ausgeführt. Wenn ein Salz einer geeigneten Aminosäure der Struktur (11) verwendet wird, wird eine zusätzliche äquimolare Menge einer geeigneten Base eingesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Ethylacetat oder Dimethylformamid/Ethylacetat-Gemischen ausgeführt. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema B, Schritt k, wird eine t-BOC-geschützte Aminosäure der Struktur (13) einer Amidierungsreaktion mit einem geeigneten Amin unterzogen, wie es allgemein im Schema B, Schritt f geoffenbart ist, um ein t-BOC-geschütztes Aminoamid der Struktur (17) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Amin der Struktur HN(CH&sub3;)CH&sub2;Ar&sub1; ist eines, worin die Gruppe Ar&sub1; so ist, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht ist, oder nach einer Abspaltung von Schutzgruppen zu Ar&sub1; wird, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Im Schema B, fakultativer Schritt 1, wird ein t-BOC-geschütztes Aminoamid der Struktur (17) allyliert, wie es allgemein im Schema B, fakultativer Schritt d gezeigt ist, um ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) zu ergeben, worin R&sub5; tert.Butyl darstellt.
  • Im Schema B, Schritt g, wird ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) in einen Aldehyd der Struktur (3) übergeführt, worin p-1 den Wert 1 besitzt. Ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) kann in einen Aldehyd der Struktur (3), worin p-1 den Wert 1 besitzt, übergeführt werden durch: Ozonolyse in Gegenwart von Methanol, gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung, oder eine durch Osmiumtetraoxid übermittelte Ausbildung einer Diolzwischenverbindung, gefolgt von einer oxidativen Spaltung mit Bleitetraacetat oder Natriummetaperiodat.
  • Beispielsweise wird ein Allylcarbamat der Struktur (16) mit Ozon in Gegenwart von Methanol in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von -100ºC bis -60ºC, wobei -70ºC bevorzugt sind, ausgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Tributylphosphin oder Dimethylsulfid, reduktiv aufgearbeitet. Das Produkt kann aus der Reaktionszone durch Verdampfung isoliert werden und kann ohne weitere Reinigung verwendet werden. Das Produkt kann durch in der Technik gut be kannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Chromatographie und Umkristallisation.
  • In alternativer Weise kann ein Aldehyd der Struktur (3) durch Oxidation eines Allylcarbamatamids der Struktur (16) zu einer Diolzwischenverbindung, gefolgt von einer Behandlung mit Bleitetraacetat hergestellt werden.
  • Beispielsweise wird ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) mit Osmiumtetraoxid in Kontakt gebracht, um eine Diolzwischenverbindung zu ergeben. Die Reaktion kann unter Verwendung von 0,01 bis 0,05 molaren Äquivalenten Osmiumtetraoxid und einem geringfügigen molaren Überschuß eines Oxidationsmittels, wie N- Methylmorpholin-N-oxid oder tert.Butylhydroperoxid, ausgeführt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Aceton/Wasser-Gemischen ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur ausgeführt und erfordert 1 bis 48 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird zu einer gesättigten Lösung von Natriumbisulfit oder Natriumthiosulfat zugesetzt und die Diolzwischenverbindung wird durch Extraktion und Verdampfen isoliert und ohne weitere Reinigung eingesetzt. Die Diolzwischenverbindung wird mit einem geringfügigen molaren Überschuß von Bleitetraacetat in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform ausgeführt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt und erfordert 30 Minuten bis 8 Stunden. Das Produkt kann aus der Reaktionszone durch Extraktion und Verdampfen isoliert werden und kann ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema B, fakultativer Schritt h, wird ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) mit einem geeigneten Boranreagens in Kontakt gebracht, gefolgt von einer Oxidation mit Peroxid, um einen Alkohol der Struktur (18) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Boranreagens wie Dicyclohexylboran ist eines, welches mit einem Allylcarbamatamid der Struktur (16) in einer Weise reagiert, daß die Wasserstoffperoxidreaktion einen Alkohol der Struktur (18) ergibt.
  • Beispielsweise wird ein Allylcarbamatamid der Struktur (16) mit einem geeigneten Boranreagens wie Dicyclohexylboran in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird während der Vereinigung der Reaktanten bei einer Temperatur von -20ºC bis 10ºC gehalten. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Die Boranbildungsreaktion erfordert 1 bis 8 Stunden. Vor der Zugabe eines Überschusses an Wasserstoffperoxid wird ein Phosphatpuffer für pH-Wert 7 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol zugesetzt. Im allgemeinen erfordert die Oxidation 8 bis 48 Stunden und wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema B, fakultativer Schritt i, wird ein Alkohol der struktur (18) oxidiert, um einen Aldehyd der Struktur (3) zu ergeben, worin p-1 den Wert 2 besitzt.
  • Beispielsweise werden zwei molare Äquivalente von Dimethylsulfoxid tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid, Pyridinschwefeltrioxidkomplex oder Trifluoressigsäureanhydrid in Dichlormethan bei etwa -60ºC zugesetzt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch während ungefähr zwei Minuten gerührt. Ein molares Äquivalent von einem Alkohol der Struktur (18) in Form einer Lösung in Dichlormethan wird tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch während ungefähr 40 Minuten gerührt, wonach ein 3- bis 5-facher Überschuß an Triethylamin zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur während 1 bis 5 Stunden gerührt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie im Schema B beschrieben sind. Diese Beispiele und Erzeugnisse sollen nur der Veranschaulichung dienen und es ist nicht beab sichtigt, den Rahmen der Erfindung in irgendeiner Weise dadurch einzuschränken.
    • BEISPIEL 44 2-(Methoxy)benzylmethylamin Ausganasmaterial für die Beispiele 50 und 55:
  • 2,9 g (17,0 mMol) o-Anisoylchlorid (2-Methoxybenzoylchlorid) und 170 ml Tetrahydrofuran werden vereinigt und auf 0ºC abkühlen gelassen. 5,92 ml (34 mMol) Diisopropylethylamin werden zugesetzt. 1,26 g (18,7 mMol) Methylaminhydrochlorid werden zugesetzt. Es wird 1 Stunde rühren gelassen und unter Vakuum eingeengt. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel durch sequentielles Eluieren mit 50% Ethylacetat/Hexan, um N-Methyl- 2-methoxybenzamid zu ergeben: DC Rf = 0,45 (Silikagel, 50% Ethylacetat/Hexan).
  • 1,55 g (9,36 mMol) N-Methyl-2-methoxybenzamid und 100 ml Tetrahydrofuran werden vereinigt und zum Rückfluß erhitzt. Langsam wird tropfenweise eine Lösung aus Borandimethylsulfidkomplex zugesetzt (28,1 ml, 2,0 M in Tetrahydrofuran, 56,2 mMol). Es wird 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, nachdem die Zugabe abgeschlossen ist. Es wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird auf 0ºC abgekühlt. Langsam wird 6M Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0ºC abgekühlt, 6M Natriumhydroxidlösung wird zugesetzt, bis der pH-Wert 7 beträgt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 45 3,4,5-(Trimethoxy)benzylmethylamin Ausgangsmaterial für Beispiel 51:
  • 2,9 g (17,0 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 170 ml Tetrahydrofuran werden vereinigt und auf 0ºC abgekühlt. 5,92 ml (34 mMol) Diisopropylethylamin werden zugesetzt. 1,26 g (18,7 mMol) Methylaminhydrochlorid werden zugesetzt. Es wird 1 Stunde rühren gelassen und unter Vakuum eingeengt. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel durch sequentielles Eluieren mit 50% Ethylacetat/Hexan, um N-Methyl-3,4,5-trimethoxybenzamid zu ergeben: DC Rf = 0,45 (Silikagel, 50% Ethylacetat/Hexan).
  • 1,55 g (9,36 mMol) N-Methyl-3,4,5-trimethoxybenzamid und 100 ml Tetrahydrofuran werden vereinigt und zum Rückfluß erhitzt. Langsam wird tropfenweise eine Lösung aus Borandimethylsulfidkomplex zugesetzt (28,1 ml, 2,0 M in Tetrahydrofuran, 56,2 mMol). Es wird 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, nachdem die Zugabe abgeschlossen ist. Es wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird auf 0ºC abgekühlt. Langsam wird 6M Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0ºC abgekühlt, 6M Natriumhydroxidlösung wird zugesetzt, bis der pH-Wert 7 beträgt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 46 (S)-2-Allylamino-3-phenyl-propionsäuremethylester, Schema B, fakultativer Schritt a:
  • 8,63 g (40,0 mMol) (S)-2-Amino-3-phenyl-propionsäuremethylesterhydrochloridsalz ((S)-Phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz), 6,8 ml (40,0 mMol) Diisopropylethylamin und 1,8 ml (20,0 mMol) Allylbromid werden in 200 ml THF vereinigt. Es wird 16 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. 1,8 ml (20,0 mMol) Allylbromid werden zugesetzt und es wird weitere 24 Stunden gerührt. Es wird unter Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 30% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,43 (Silikagel, 30% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 47 (S)-2-[N-(tert Butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenyl-propionsäuremethylester Schema B, fakultativer Schritt b:
  • 6,62 g (30,4 mMol) (S)-2-Allylamino-3-phenyl-propionsäuremethylester und 7,29 g (33,5 mMol) Di-tert.butyldicarbonat werden in 30 ml/30 ml DMF/Ethylacetat vereinigt. Es wird 16 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 48 (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenylpropionsäure Schema B, Schritt e:
  • 0,32 g (1,0 mMol) (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)-allylamino-3- phenyl-propionsäuremethylester und 10 ml (10 mMol) 1M Natriumhydroxid in 10 ml Ethanol werden vereinigt. Es wird 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1M Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,40 (Silikagel, 5% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 49 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3- phenyl-propionamid Schema B, Schritt f:
  • 11,1 g (36,35 mMol) (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)-allylamino- 3-phenyl-propionsäure und 360 ml THF werden vereinigt. Es wird auf -22ºC abgekühlt. 7,09 ml (54,53 mMol) N-Methylmorpholin werden zugesetzt und es wird 10 Minuten gerührt. 7,09 ml (54,53 mMol) Isobutylchlorformiat werden zugesetzt und es wird 30 Minuten bei -22ºC gerührt. 7,09 ml (54,53 mMol) N-Methyl-N- benzylamin werden zugesetzt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 50 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- allylamino]-3-phenyl-propionamid Schema B, Schritt g:
  • 1,59 g (5,20 mMol) (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)-allylamino-3- phenyl-propionsäure, 0,79 g (5,20 mMol) (2-Methoxy-benzyl)methylamin, 1,12 g (5,72 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 0,38 g (2,52 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,34 ml (6,5 mMol) Diisopropylethylamin werden in 50 ml Dichlormethan vereinigt und 18 Stunden lang gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem nacheinander mit 5% Ethylacetat/Hexan und 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,55 (Silikagel, 30% Ethylacetat/Hexan)
    • BEISPIEL 51 (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenyl-propionamid Schema B, Schritt g:
  • 0,91 g (2,97 mMol) (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)-allylamino]- 3-phenyl-propionsäure, 0,63 g (2,97 mMol) (3,4,5-Trimethoxy)- benzylmethylamin, 0,63 g (3,27 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 0,349 g (3,27 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,77 ml (6,27 mMol) Diisopropylethylamin werden in 30 ml Dichlormethan vereinigt und 18 Stunden lang gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Chlorwas serstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natrium bicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 30% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,30 (Silikagel, 30% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 52 (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)amino]-3-(naphth-2-yl)-propionsäure Schema B, fakultativer Schritt j:
  • 2,0 g (9,29 mMol) (S)-2-Amino-3-(naphth-2-yl)-propionsäure ((S)-(2-Naphthyl)-alanin) und 2,23 g (10,22 mMol) Ditert.butyldicarbonat werden in 200 ml 1/1 DMF/Ethylacetat vereinigt. 2,0 ml Diisopropylethylamin werden zugesetzt, um die (S)-2-Amino-3-(2-naphthyl)-propionsäure zu solubilisieren und es wird 18 Stunden lang gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,47 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan).
    • BEISPIEL 53 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)amino]-3- (naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt k:
  • 2,92 g (9,3 mMol) (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)amino]-3- (naphth-2-yl)-propionsäure, 1,96 g (10,22 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 1,38 g (10,22 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol, 9,3 mMol N-Methyl-N-benzylamin und 1,78 ml (10,22 mMol) Diisopropylethylamin werden in 100 ml Dichlormethan vereinigt und 18 Stunden lang gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 20% Ethylacetat/- Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,29 (Silikagel, 20% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 54 (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- amino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt k:
  • 1,23 g (3,93 mMol) (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)amino]-3- (naphth-2-yl)-propionsäure, 0,435 g (2,2 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 0,297 g (2,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol, 0,382 (2,0 mMol) N-Methyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)amin und 0,53 ml (2,2 mMol) Diisopropylethylamin werden in 20 ml Dichlormethan vereinigt und 72 Stunden lang gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 55 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- amino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt k:
  • 1,89 g (6,0 mMol) (S)-2-[N-(tert.Butoxycarbonyl)amino]-3- (naphth-2-yl)-propionsäure, 1,67 g (11,1 mMol) (2-Methoxybenzyl)methylamin, 1,30 g (6,6 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid, 0,89 g (6,6 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,59 ml (6,6 mMol) Diisopropylethylamin werden in 60 ml Dichlormethan vereinigt und 18 Stunden lang gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    • BEISPIEL 56 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]- 3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt 1:
  • 3,3 g (7,9 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)amino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid und 70 ml/7 ml THF/DMF werden vereinigt und in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. 0,42 g (17,38 mMol) Natriumhydrid und 4,1 ml (47,4 mMol) Allylbromid werden zugesetzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und anschließend 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt. Es wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem nacheinander mit 10% Ethylacetat/Hexan und 20% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,59 (Silikagel, 20% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 57 (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- allylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt 1:
  • 0,48 g (0,99 mMol) (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)amino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid und 9 ml/1 ml THF/DMF werden vereinigt und in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. 0,048 g (2,0 mMol) Natriumhydrid und 0,52 ml Allylbromid werden zugesetzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und anschließend 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt. Es wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem nacheinander mit 10% Ethylacetat/Hexan und 20% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    • BEISPIEL 58 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- allylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt 1:
  • 0,63 g (1,41 mMol) (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)amino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid und 15 ml/5 ml THF/DMF werden vereinigt und in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. 0,067 g (2,82 mMol) Natriumhydrid und 0,73 ml (8,46 mMol) Allylbromid werden zugesetzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und anschließend 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt. Es wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,55 (Silikagel, 20% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 59 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema B, fakultativer Schritt g:
  • 10,04 g (24,5 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)allylamino]-3-phenyl-propionamid und 0,13 ml Pyridin werden in 300 ml/30 ml Dichlormethan/Methanol vereinigt. Es wird auf -78ºC abgekühlt. Es wird ozonisierter Sauerstoff durch die Lösung so lange durchgeleitet, bis eine gleichbleibende blaue Farbe erhalten wird. Stickstoff wird so lange durch die Lösung durchgeleitet, bis die blaue Farbe wieder verschwindet. 55 ml Dimethylsulfid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und anschließend 16 Stunden lang gerührt. Es wird unter Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,53 (Silikagel, 10% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 60 (S)-N-(2-Methoxybenzul)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2- oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema B, fakultativer Schritt g:
  • 0,66 g (1,52 mMol) (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)allylamino]-3-phenyl-propionamid, 0,20 g (1,67 mMol) N-Methylmorpholin-N-oxid, 5 ml Aceton und 5 ml Wasser werden vereinigt. 0,78 ml (0,04M in THF, 0,032 mMol) Osmiumtetraoxid werden zugesetzt und es wird unter einer inerten Atmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit gegossen und die gebildete Diolzwischenverbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das Rohdiol zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Rohdiol wird in 10 ml Chloroform gelöst. Es wird eine Lösung von 0,74 g (1,67 mMol) Bleitetraacetat in 10 ml Chloroform zugesetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt und anschließend wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat gegossen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt. Die abgetrennte oganische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
    • BEISPIEL 61 (5)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-phenyl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt g:
  • 0,50 g (1,0 mMol) (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2- [N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-allylamino]-3-phenyl-propionamid, 0,13 g (1,1 mMol) N-Methylmorpholin-N-oxid, 15 ml Aceton und 20 ml Wasser werden vereinigt. 0,51 ml (0,04M in THF, 0,021 mMol) Osmiumtetraoxid werden zugesetzt und es wird unter einer inerten Atmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit gegossen und die gebildete Diolzwischenverbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das Rohdiol zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Das Rohdiol wird in 10 ml Chloroform gelöst. 0,48 g (1,1 mMol) Bleitetraacetat wird als Lösung in 10 ml Chloroform zugesetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. Die Titelverbindung kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
    • BEISPIEL 62 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt g:
  • 3,34 g (7,29 mMol) (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)allylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid und 0,03 ml Pyridin werden in 66 ml/7 ml Dichlormethan/Methanol vereinigt. Es wird auf -78ºC abgekühlt. Es wird ozonisierter Sauerstoff durch die Lösung so lange durchgeleitet, bis eine gleichbleibende blaue Farbe erhalten wird. Stickstoff wird so lange durch die Lösung durchgeleitet, bis die blaue Farbe wieder verschwindet. 12 ml Dimethylsulfid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und anschließend 16 Stunden lang gerührt. Es wird unter Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 20% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,70 (Silikagel, 50% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 63 (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- 2-oxo-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt g:
  • 0,26 g (0,50 mMol) (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid, 0,065 g (0,55 mMol) N-Methylmorpholin-N-oxid, 10 ml Aceton, 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser werden vereinigt. 0,26 ml (0.04M in THF, 0,042 mMol) Osmiumtetraoxid werden zugesetzt und es wird unter einer inerten Atmosphäre 15 Stunden lang gerährt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit gegossen und die gebildete Diolzwischenverbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das Rohdiol zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Rohdiol wird in 10 ml Chloroform gelöst. 0,24 g (0,55 mMol) Bleitetraacetat in 10 ml Chloroform werden zugesetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt und das Reaktionsgemisch wird dann in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
    • BEISPIEL 64 (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'-(terc.butoxycarbonyl)-2- oxo-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid Schema B, fakultativer Schritt g:
  • 0,46 g (0,96 mMol) (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid, 0,12 g (1,06 mMol) N-Methylmorpholin-N-oxid, 20 ml Aceton und 10 ml Wasser werden vereinigt. 0,50 ml (0,04M in THF, 0,02 mMol) Osmiumtetraoxid werden zugesetzt und es wird unter einer inerten Atmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit gegossen und die gebildete Diolzwischenverbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das Rohdiol zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Rohdiol wird in 10 ml Chloroform gelöst. 0,46 g (1,06 mMol) Bleitetraacetat in 10 ml Chloroform werden zugesetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt und das Reaktionsgemisch wird dann in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
    • BEISPIEL 65 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-3-hydroxypropylamino]-3-phenyl-propionamid Schema B, fakultativer Schritt h:
  • Eine Lösung aus 1,5 ml (1M in THF, 1,5 mMol) Boran wird in einem Eisbad unter einer inerten Atmosphäre auf 0ºC abgekühlt. 0,31 ml (3,1 mMol) Cyclohexan werden zugesetzt und es wird 15 Minuten lang unter weiterem Kühlen gerührt. Die oben hergestellte Suspension aus Dicyclohexylboran in THF wird zu 2 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]- 3-phenyl-propionamid zugesetzt und in einem Eisbad 15 Minuten lang gerührt. Es wird auf Umgebungtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird mit 40 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 und 20 ml Ethanol verdünnt. 8 ml 30%iges Wasserstoffperoxid werden zugesetzt. Es wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird unter Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 66 (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-3-oxo-propylamino]-3-phenyl-propionamid Schema B, fakultativer Schritt i:
  • 20 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-3-hydroxypropylamino]-3-phenyl-propionamid, 10 mMol Triethylamin und 4 ml Dimethylsulfoxid werden vereinigt. Die oben bereitete Lösung wird zu einer Lösung aus Pyridin/Schwefeltrioxid-Komplex (6,4 mMol) in 12 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Es wird eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wird.
  • Eine allgemeine synthetische Vorgangsweise zur Herstellung des Aldehyds der Struktur (3), worin G&sub1; -C(O)- darstellt und G&sub2; -CH&sub2;- bedeutet, welcher als Ausgangsmaterial in Schema A verwendet wird, ist im Schema C angegeben. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind dem Fachmann leicht zugänglich. In Schema C sind alle Substituenten, wenn nicht anders angegeben, wie zuvor definiert. SCHEMA C SCHEMA C (Forts.)
  • Im Schema C, Schritt a, wird eine geeignete Allylcarbamatsäure der Struktur (15), welche unter Verwendung der Verfahren aus Schema B hergestellt wurde, einer Amidierungsreaktion mit Methylamin oder einem Methylaminsalz unterzogen, um ein Allylcarbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) zu ergeben.
  • Eine geeignete Allylcarbamatsäure der Struktur (15) ist eine, worin die Stereochemie, R&sub5; und Ar&sub2; so sind, wie sie im Produkt der Formel (1) erwünscht sind. Eine geeignete Allylcarbamatsäure der Struktur (15) kann auch eine sein, worin die Stereochemie so ist, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub2; und R&sub5; nach einer Abspaltung von Schutzgruppen zu Ar&sub2; und R&sub3; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Eine geeignete Allylcarbamatsäure der Struktur (15) kann auch eine sein, worin die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und R&sub5; und Ar&sub2; so sind, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht sind. Eine geeignete Allylcarbamatsäure der Struktur (15) kann auch eine sein, worin die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub2; und R&sub5; nach einer Abspaltung von Schutzgruppen zu Ar&sub2; und R&sub3; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind.
  • Eine Amidierungsreaktion kann über eine aktivierte Zwischenverbindung, wie ein gemischtes Anhydrid oder ein (O)-Hydroxybenzotriazol, verlaufen, welches hergestellt, aber vor der Zugabe von Methylamin oder dem Methylaminssalz nicht notwendigerweise isoliert wird.
  • Beispielsweise wird eine Allylcarbamatsäure der Struktur (15) mit 1,2 bis 1,7 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Kontakt gebracht. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von -50ºC bis 0ºC, wobei -25ºC bis -20ºC bevorzugt sind, abgekühlt, bevor 1,2 bis 1,7 Äquivalente Isobutylchlorformiat zugesetzt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion während etwa 30 Minuten bis etwa 3 Stunden gerührt um die Ausbildung des gemischter Anhydride, einer aktivierten Zwischenverbindung, zu ermöglichen. Während die Temperatur bei -50ºC bis 0ºC gehalten wird, wird Methylamin oder ein Methylaminsalz zugesetzt. Das Reaktionsgemisch kann nach der vollständigen Zugabe des Amins auf Umgebungstemperatur erwärmt werden. Die Reaktion erfordert 2 bis 48 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In alternativer Weise wird beispielsweise eine geeignete Allylcarbamatsäure der Struktur (15) mit einem geringfügigen molaren Überschuß von Methylamin oder einem Methylaminssalz und 1- Hydroxybenzotriazolhydrat, in Gegenwart eines geringfügigen molaren Überschusses eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base wie Diisopropylethylamin ausgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema C, Schritt b, wird ein Allylcarbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) reduziert, um eine N-Methylaminoverbindung der Struktur (20) zu ergeben.
  • Beispielsweise wird ein Allylcarbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in Kontakt gebracht, wobei Diisobutylaluminiumhydrid bevorzugt ist. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Nach einer geeigneten Aufarbeitung- wie es in der Technik gut bekannt ist, hängt die angewandte Aufarbeitung von den hergestellten Produkten und dem verwendeten Reaktionsmittel ab - kann das Produkt durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema C, Schritt c, wird eine N-Methylaminoverbindung der Struktur (20) mit einem geeigneten Aroylsäurechlorid aroyliert, um ein N-Methylaroylamid der Struktur (21) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Aroylsäurechlorid, Ar&sub1;C(O)Cl, ist eines, worin Ar&sub1; derart ist, wie es im Produkt der Formel (1) gewünscht ist oder nach einem Abspalten der Schutzgruppen zu Ar&sub1; führt, welches derart ist, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Beispielsweise wird eine N-Methylaminoverbindung der Struktur (20) mit einem geeigneten Aroylsäurechlorid, Ar&sub1;C(O)Cl, in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Wasser, ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von -20ºC bis zu Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema C, fakultativer Schritt d, wird ein N-Methylaroylamid der Struktur (21) in einen Aldehyd der Struktur (3) übergeführt, worin G&sub1; für -C(O)- steht, G&sub2; -CH&sub2;- ist und p-1 den Wert 1 besitzt. Ein N-Methylaroylamid der Struktur (21) kann in einen Aldehyd der Struktur (3) übergeführt werden, worin G&sub1; für-C(O)- steht, G&sub2; -CH&sub2;- darstellt und p-1 den Wert 1 besitzt, entweder durch Ozonolyse in Gegenwart von Methanol, gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung, oder eine durch ein Osmuiumtetraoxid vermittelte Ausbildung einer Diolzwischenverbindung, gefolgt von einer oxidativen Spaltung mit Bleitetraacetat oder Natriummetaperiodat.
  • Beispielsweise wird ein N-Methylaroylamid der Struktur (21) mit Ozon in Gegenwart von Methanol in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von -100ºC bis -60ºC, wobei -70ºC bevorzugt sind, durchgeführt. Die Reaktion wird durch die Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Tributylphosphin oder Dimethylsulfid, reduktiv aufgearbeitet. Das Produkt kann aus der Reaktionszone durch Verdampfen isoliert werden und es kann ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren gereinigt werden, wie durch Chromatographie und Umkristallisation.
  • In alternativer Weise wird z. B. ein N-Methylaroylamid der Struktur (21) mit Osmiumtetraoxid in Kontakt gebracht, um eine Diolzwischenverbindung zu ergeben. Die Reaktion kann unter Verwendung von 0,01 bis 0,05 molaren Äquivalenten von Osmiumtetraoxid und einem geringen molaren Überschuß eines Oxidationsmittels wie N-Methylmorpholin-N-oxid ausgeführt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Aceton/Wasser- Gemischen ausgeführt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt und erfordert 12 bis 48 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird zu einer gesättigten Lösung von Natriumbisulfit zugesetzt und die Diolzwischenverbindung wird durch Extraktion und Verdampfen isoliert und ohne weitere Reinigungen verwendet. Die Diolzwischenverbindung wird mit einem geringfügigen molaren Überschuß an Bleitetraacetat oder Natriummetaperiodat in Kontakt gebracht. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem Losungsmittel wie Chloroform ausgeführt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt und erfordert 30 Minuten bis 8 Stunden. Das Produkt kann aus der Reaktionszone durch Extraktion und Verdampfen isoliert werden und es kann ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren gereinigt werden, wie durch Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema C, fakultativer Schritt e, wird ein N-Methylaroylamid der Struktur (21) mit einem geeigneten Boranreagenz in Kontakt gebracht, gefolgt von einer Oxidation mit Peroxid, um einen N- Methylaroylamidalkohol der Struktur (22) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Boranreagens wie Dicyclohexylboran ist eines, welches mit einem N-Methylaroylamid der Struktur (21) in solch einer Weise reagiert, daß eine Wasserstoffperoxidoxidation einen N-Methylaroylamidoalkohol der Struktur (22) ergibt.
  • Beispielsweise wird ein N-Methylaroylamid der Struktur (21) mit einem geeigneten Boranreagens wie Dicyclohexylboran in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ausgeführt. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch während der Vereinigung der Reaktanten bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis 10ºC gehalten. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Im allgemeinen erfordert die Boranbildungsreaktion 1 bis 8 Stunden. Ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert 7 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol wird vor der Zugabe eines Überschusses an Wasserstoffperoxid zugesetzt. Im allgemeinen erfordert die Oxidation 8 bis 48 Stunden und wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema C, fakultativer Schritt f, wird ein N-Methylaroylamidoalkohol der Struktur (22) oxidiert, um einen Aldehyd der Struktur (3) zu ergeben, worin G&sub1; für -C(O)- steht, G&sub2; -CH&sub2;- darstellt und p-1 den Wert 2 besitzt.
  • Beispielsweise werden zwei molare Äquivalente Dimethylsulfoxid zu einer Lösung von Oxalylchlorid, Pyridinschwefeltrioxidkom plex oder Trifluoressigsäureanhydrid in Dichlormethan bei etwa -60ºC zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch während ungefähr zwei Minuten gerührt. Ein molares Äquivalent von einem N-Methylaroylamidoalkohol der Struktur (22) als Lösung in Dichlormethan wird zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch während ungefähr vierzig Minuten gerührt, anschließend wird ein dreifacher bis fünffacher Überschuß an Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bis 5 Stunden unter Erwärmen auf. Umgebungstemperatur gerührt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen typische Synthesen wie sie im Schema C beschrieben sind. Diese Beispiele sollen zur Veranschaulichung dienen und den Rahmen der Erfindung in keiner Weise einschränken.
    • BEISPIEL 67 (S)-N-Methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenylpropionamid Schema C, Schritt a:
  • 0,7 g (2,29 mMol) (S)-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3- phenyl-propionsäure, 0,50 g (2,52 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 0,38 g (2,52 mMol) 1- Hydroxybenzotriazol, 0,17 g (2,52 mMol) Methylaminhydrochlorid und 0,59 ml (2,52 mNol) Diisopropylethylamin werden in 23 ml Dichlormethan vereinigt und 18 Stunden lang gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem nacheinander mit 5% Methanol/Dichlormethan und 10% Methanol/Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung als ein Gemisch zu ergeben: DC Rf = 0,44 (Silikagel, 30% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 68 (S)-N-Methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenylpropylamin Schema C, Schritt b:
  • 0,31 g (0,98 mMol) (S)-N-Methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- allylamino]-3-phenyl-propionamid werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -78ºC abgekühlt. 1,96 ml (1,5M in Toluol, 2,94 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid werden zugesetzt. Es wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Eine 15%ige wäßrige Lösung von 3,0 ml Natriumhydroxid wird langsam zugesetzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein Gemisch zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wird.
    • BEISPIEL 69 (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3- phenylpropyl-benzamid Schema C, Schritt c:
  • 1,23 g (4,25 mMol) (S)-N-Methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- allylamino]-3-phenyl-propylamin und 0,36 ml (2,0 mMol) Diisopropylethylamin werden in 20 ml Dichlormethan vereinigt. In einem Eisbad wird auf 0ºC abgekühlt. 0,24 ml (2,0 mMol) Benzoylchlorid werden zugesetzt und die Reaktion wird 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem mit 20% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,59 (Silikagel, 20% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 70 (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3- phenylpropyl-(3,4,5-trimethoxy)benzamid Schema C, Schritt c:
  • 0,57 g (1,87 mMol) (S)-N-Methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)- allylamino]-3-phenyl-propylamin und 0,65 ml (3,74 mMol) Diisopropylethylamin werden in 40 ml Dichlormethan vereinigt. In einem Eisbad wird auf 0ºC abgekühlt. 0,43 g (1,87 mMol) 3,4,5- Trimethoxybenzoylchlorid werden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, indem nacheinander mit 5% Ethylacetat/Hexan, 20% Ethylacetat/Hexan, 35% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 71 (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]- 3-phenylpropyl]-(3,4,5-trimethoxy)benzamid Schema C, fakultativer Schritt d:
  • 0,145 g (0,29 mMol) (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenylpropyl]-(3,4,5-trimethoxy)benzamid, 0,037 g (0,32 mMol) N-Methylmorpholin-N-Oxid, 5 ml Aceton und 5 ml Wasser werden vereinigt. 0,15 ml (0,04M in THF, 0,006 mMol) Osmiumtetraoxid werden zugesetzt und es wird unter einer inertem Atmosphäre iß Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit gegossen und die gebildete Diolzwischenverbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das Rohdiol zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Rohdiol wird in 10 ml Chloroform gelöst. 0,32 g (0,32 mMol) Bleitetraacetat werden als Lösung in 10 ml Chloroform zugesetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,79 (Silikagel, 10% Methanol/Dichlormethan). Die Titelverbindung kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
    • BEISPIEL 72 (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)2-oxo-ethylamino]- 3-phenylpropyl]-benzamid Schema C, fakultativer Schritt d:
  • 0,14 g (0,35 mMol) (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenylpropyl]-benzamid, 0,044 g (0,38 mMol) N-Methylmorpholin-N-Oxid, 5 ml Aceton und 5 ml Wasser werden vereinigt. 0,18 ml (0,04 M in THF, 0,0074 mMol) Osmiumtetraoxid werden zugesetzt und es wird unter einer inerten Atmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit gegossen und die gebildete Diolzwischenverbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das Rohdiol zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Rohdiol wird in 5 ml Chloroform gelöst. 0,16 g (0,38 mMol) Bleitetraacetat werden als Lösung in 5 ml Chloroform zugesetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben: DC Rf = 0,76 (Silikagel, 50% Ethylacetat/Hexan). Die Titelverbindung kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Eine allgemeine synthetische Vorgangsweise zur Herstellung des Aldehyds der Struktur (3), worin G&sub1; -C(O)- ist und G&sub2; -C(O)- bedeutet, der als Ausgangsmaterial im Schema A verwendet wird, ist im Schema D angeführt. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Im Schema D sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, die zuvor definierten. SCHEMA D
  • Im Schema D, Schritt a, wird ein geeignetes Allylcarbamatsäure- N-methylamid der Struktur (19), das unter Verwendung der Verfahren von Schema C hergestellt wurde, einer Imidierungsreaktion mit einem geeigneten Säurechlorid der Struktur Ar&sub1;C(O)Cl unterworfen, um ein N-Methylimid der Struktur (23) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Allylcarbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) ist eines, worin die Stereochemie, R&sub5; und Ar&sub2; derart sind, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeignetes Allyl-carbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) kann auch eines sein, worin die Stereochemie so ist, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub2; und R&sub5; nach einer Abspaltung der Schutzgruppen zu Ar&sub2; und R&sub3; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeignetes Allylcarbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) kann auch eines sein, worin die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und R&sub5; und Ar&sub2; derart sind, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeignetes Allyl-carbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) kann auch eines sein, worin die Stereochemie nach Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub2; und R&sub5; nach einer Abspaltung der Schutzgruppen zu Ar&sub2; und R&sub3; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind.
  • Ein geeignetes Säurechlorid der Struktur Ar&sub1;C(O)Cl ist eines, worin Ar&sub1; derart ist, wie es im Produkt der Formel (1) gewünscht ist, oder es kann eines sein, welches nach einer Abspaltung der Schutzgruppen zu Ar&sub1; führt, wie es im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Die Imidierungsreaktionen sind in der Technik gut bekannt und sind in Tull, R. et al., J. Org. Chem. 29, 2425 (1964), und Nagata, W. et al., Annalen der Chemie, 641, 184 (1964), beschrieben.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes Allyl-carbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) mit einem geeigneten Säurechlorid der Struktur Ar&sub1;C(O)Cl in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in N,N-Dimethylanilin ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von 60ºC bis 120ºC ausgeführt. Das Pro dukt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In alternativer Weise wird z. B. ein geeignetes Allylcarbamatsäure-N-methylamid der Struktur (19) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Tetrahydrofuran mit einer geeigneten Base wie Natriumhydrid in Kontakt gebracht. Die vorstehende Lösung wird mit einem geeigneten Säurechlorid der Struktur Ar&sub1;C(O)Cl in Kontakt gebracht und anschließend wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen bei Temperaturen von 50ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema D, fakultativer Schritt b, wird ein N-Methylimid der Struktur (23) in einen Aldehyd der Struktur (3) übergeführt, worin p-1 den Wert 1 besitzt, G&sub1; für -C(O)- steht und G&sub2; -C(O)- darstellt. Die Reaktion wird durch Verfahren, welche allgemein im Schema C, fakultativer Schritt d, beschrieben sind, ausgeführt.
  • Im Schema D, fakultativer Schritt c, wird ein N-Methylimid der Struktur (23) mit einem geeigneten Boranreagens in Kontakt gebracht, gefolgt von einer Oxidation mit Peroxid, um einen Alkohol der Struktur (24) zu ergeben. Die Reaktion wird gemäß Verfahren, welche allgemein im Schema C, fakultativer Schritt e, geoffenbart sind, ausgeführt.
  • Im Schema D, fakultativer Schritt d, wird ein Alkohol der Struktur (24) oxidiert, um einen Aldehyd der Struktur (3) zu ergeben, worin p-1 den Wert 2 besitzt, G&sub1; für -C(O)- steht und G&sub2; -C(O)- darstellt. Die Reaktion wird gemäß Verfahren ausgeführt, welche allgemein im Schema C, fakultativer Schritt f, geoffenbart sind.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen, wie sie im Schema D beschrieben sind, dar. Diese Beispiele sollen zur Veranschaulichung dienen und den Rahmen der Erfindung in keiner Weise einschränken.
    • BEISPIEL 73 (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3- phenylpropyl-benzimid Schema D, Schritt a:
  • 5 mMol (S)-N-Methyl-2-[N'- (tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3- phenyl-propionamid und 5 mMol Benzoylchlorid werden in 20 ml N,N-Dimethylanilin vereinigt. Es wird auf 90ºC erhitzt und 24 Stunden lang gerührt. Es wird unter Vakuum eingedampft. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Die Chromatographie erfolgt auf Silikagel, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 74 (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-ethylamino]- 3-phenylpropyl]-benzimid Schema D, fakultativer Schritt b:
  • 1 mMol (S)-N-Methyl-N-[[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-allylamino]-3-phenylpropyl]-benzimid, 1,1 mMol N-Methylmorpholin-Noxid, 15 ml Aceton und 15 ml Wasser werden vereinigt. 0,48 ml (0,04M in THF, 0,021 mMol) Osmiumtetraoxid werden zugesetzt und unter einer inerten Atmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumbisulfit gegossen und die gebildete Diolzwischenverbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das Rohdiol wird ohne weitere Reinigung verwendet. Das Rohdiol wird in 15 ml Chloroform gelöst. 1,1 mMol Bleitetraacetat werden als Lösung in 15 ml Chloroform zugesetzt. Es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Eine allgemeine synthetische Vorgangsweise zur Herstellung eines Aldehyds der Struktur (3), worin G&sub1; -CH&sub2;- ist und G&sub2; -CH&sub2;- bedeutet, welcher als Ausgangsmaterial im Schema A verwendet wird, ist im Schema E ausgeführt. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Im Schema E sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, die zuvor definierten. SCHEMA E
  • Im Schema E, Schritt a, wird ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert, um ein Alkoholamid der Struktur (25) zu ergeben.
  • Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) ist einer, worin p-1 den Wert besitzt und G&sub1; für -CH&sub2;- steht, G&sub2; -C(O)- darstellt, die Stereochemie, R&sub5;, Ar&sub1;, Ar&sub2; derart sind, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) kann auch ein solcher sein, worin p-1 den Wert 1 besitzt und G&sub1; für -CH&sub2;- steht, G&sub2; -C(O)- darstellt und die Stereochemie derart ist, wie sie im Produkt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub1;, Ar&sub2; und R&sub5; nach einer Abspaltung von Schutzgruppen zu Ar&sub1;, Ar&sub2; und R&sub3; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) kann auch einer sein, worin p-1 den Wert 1 besitzt und G&sub1; für -CH&sub2;- steht, G&sub2; -C(O)- darstellt, Ar&sub1;, Ar&sub2; und R&sub3; derart sind, wie sie im Endprodukt der der Formel (1) gewünscht sind, uncl die Stereochemie nach einer Ruftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) kann auch ein solcher sein, worin p-1 den Wert 1 besitzt, G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -C(O)- darstellt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind, und die Stereochemie nach einer Auftrennung zu einer Stereochemie führt, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und Ar&sub1;, Ar&sub2; und R&sub5; nach einer Abspaltung von Schutzgruppen zu Ar&sub1;, Ar&sub2; und R&sub3; führen, wie sie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Zur Herstellung von Aldehyden der Struktur (3), worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -CH&sub2;- darstellt, aus Aldehyden (3), worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -C(O)- darstellt, wird die Verwendung von Verbindungen, worin R&sub5; tert.Butyl bedeutet, bevorzugt.
  • Beispielsweise wird ein geeigneter Aldehyd der Struktur (3) mit 1 bis 4 Äquivalenten eines geeigneten Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid in Kontakt gebracht. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist ein solches, welches einen Aldehyd reduziert und ein Amid jeder beliebigen Schutzgruppe, welche vorhanden sein kann, nicht beeinflußt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rück flußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordert die Reaktion 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Quenchen, Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema E, Schritt b, wird ein Alkoholamid der Struktur (25) unter Verwendung einer geeigneten Hydroxyschutzgruppe, Pgl, geschützt, um eine geschützte Hydroxyamidverbindung der Struktur (26) zu ergeben. Ein Alkoholamid der Struktur (25), worin p-1 den Wert 2 besitzt, wird hergestellt, wie es im Schema B für einen Alkohol der Struktur (18) geoffenbart ist. Ein Alkoholamid der Struktur (25), worin p-1 den Wert 2 besitzt, ist das gleiche wie ein Alkohol der Struktur (18), welcher im Schema B hergestellt wird.
  • Eine geeignete Hydroxyschutzgruppe ist eine solche, welche die Reduktion eines Amides erlaubt, wobei derartige Schutzgruppen Tetrahydropyran-2-yl, tert.Butyldimethylsilyl oder tert.Butyldiphenylsilyl umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Die Auswahl und die Verwendung geeigneter Hydroxyschutzgruppen ist in der Technik gut bekannt und von dieser anerkannt und ist in "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. Greene, Wiley- Interscience (1981), beschrieben.
  • Im Schema E, Schritt c, wird eine geschützte Hydroxyamidverbindung der Struktur (26) unter Verwendung eines geeigneten Amidreduktionsmittels reduziert, um eine geschützte Hydroxyaminverbindung der Struktur (27) zu ergeben.
  • Beispielsweise wird eine geschützte Hydroxyamidverbindung der Struktur (26) mit 1 bis 5 Äquivalenten eines geeigneten Amidreduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Borandimethylsulfidkomplex, in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Diethylether, ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gerei nigt werden, wie durch Quenchen, Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Schema E, Schritt d, wird eine geschützte Hydroxyaminverbindung der Struktur (27) einer Abspaltung der Schutzgruppen unterzogen, um eine Hydroxyaminverbindung der Struktur (28) zu ergeben.
  • Die Verwendung und Entfernung von geeigneten Hydroxyschutzgruppen ist in der Technik gut bekannt und darin anerkannt und ist in "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. Greene, Wiley- Interscience (1981), beschrieben.
  • Wie es einem Fachmann auf diesem Gebiet klar sein wird, kann entweder ein Aldehyd der Struktur (3), worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht und G&sub2; -C(O)- darstellt, oder ein Alkohol der Struktur (25) direkt zu einer Hydroxyaminverbindung der Struktur (28) reduziert werden, unter Verwendung eines geeigneten Amidreduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Borandimethylsulfidkomplex, wie es im Schema E, fakultativer Schritt d, geoffenbart ist.
  • Im Schema E, Schritt e, wird eine Hydroxyaminverbindung der Struktur (28) oxidiert, um einen Aldehyd der Struktur (3) zu ergeben, worin G&sub1; für -CH&sub2;- steht, G&sub2; -CH&sub2;- darstellt.
  • Die Oxidationen von Alkoholen in Verbindungen, welche tertiäre Amine enthalten, sind in der Technik gut bekannt und darin anerkannt und sind in T. P. Burkholder und P. L. Fuchs, JACS 112, 9601 (1990), und M. P. Kotick et al., J. Med. Chem., 26, 1050 (1983), beschrieben.
  • Beispielsweise werden zwei molare Äquivalente von Dimethylsulfoxid zu einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid in Dichlormethan bei etwa -60ºC zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktion während ungefähr zwei Minuten gerührt. Ein molares Äquivalent einer Hydroxyaminverbindung der Struktur (28) als Lösung in Dichlormethan wird zugetropft. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch während ungefähr 40 Minuten gerührt, anschließend wird ein dreifacher bis fünffacher Überschuß an Triethylamid zugesetzt. Das Reaktions gemisch wird unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur während 1 Stunde bis zu 5 Stunden gerührt. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie im Schema E beschrieben sind. Diese Beispiele sollen nur zur Veranschaulichung dienen und den Rahmen der Erfindung in keiner Weise einschränken.
    • BEISPIEL 75 (S)-N-Benzyl-N-Methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-hydroxyethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema E, Schritt a:
  • 5,0 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2- oxo-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und 5,0 mMol Natriumborhydrid werden in 20 ml Ethanol vereinigt. Es wird 16 Stunden lang gerührt. Es wird unter Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,5 M Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 76 (S)-N-Benzyl-N-Methyl-2-[N-(tert butoxycarbonyl)-2-tetrahydro- pyran-2-yl-oxy-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema E, Schritt b:
  • 4 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-phenyl-propionamid, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 4 mMol Dihydropyran werden in wasserfreiem Dichlormethan vereinigt. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und 0,5 M Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 77 (S)-N-Benzyl-N-Methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-tetrahydropyran-2-yl-oxy-propylamino]-3-ghenyl-propionamid Schema E, Schritt b:
  • 4 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-3-hydroxypropylamino]-3-phenyl-propionamid, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 4 mMol Dihydropyran werden in wasserfreiem Dichlormethan vereinigt. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und 0,5 M Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 78 (S)-N-Benzyl-N-Methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-tetrahydropyran-2-yl-oxy-ethylamino]-3-phenyl-propionamid Schema E, Schritt c:
  • 4 mMol (S)-N-benzyl-N-methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-tetrahydropyran-2-yl-oxy-ethylamino]-3-phenyl-propionamid und 8 mMol Lithiumaluminiumhydrid werden in 20 mMol Tetrahydrofuran vereinigt. Es wird 48 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, 0,3 ml Wasser, 0,3 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und 0,9 ml Wasser werden langsam zugesetzt. Es wird gerührt, bis das gesamte Reagens gelöscht ist. Es wird filtriert und unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 79 (S)-N-Benzyl-N-Methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-tetrahydropyran-2-yl-oxy-propylamino]-3-phenyl-propylamin Schema E, Schritt c:
  • 4 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-tetrahydropyran-2-yl-oxy-propylamino]-3-phenyl-propionamid und 8 mMol Lithiumaluminiumhydrid werden in 20 mMol Tetrahydrofuran vereinigt. Es wird 48 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, 0,3 ml Wasser, 0,3 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und 0,9 ml Wasser werden langsam zugesetzt. Es wird gerührt, bis das gesamte Reagens gelöscht ist. Es wird filtriert und unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 80 (S)-N-Benzyl-N-Methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-hydroxyethylamino]-3-phenyl-propylamin Schema E, Schritt d:
  • 2,0 inNol (S)-N-Benzyl-N-methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-tetrahydropyran-2-yl-oxy-ethylamino]-3-phenyl-propylamin und 3 mMol p-Toluolsulfonsäure werden in 20 ml Methanol vereinigt. Nach 8 Stunden wird unter Vakuum eingedampft. Es erfolgt die Verteilung des Rückstands zwischen Dichlormethan und 0,5 M Natriumhydroxidlösung. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 81 (S)-N-Benzyl-N-Methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-hydroxy-propylamino]-3-phenyl-propylamin Schema E, Schritt d:
  • 2,0 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-tetrahydropyran-2-yl-oxy-propylamino)-3-phenyl-propylamin und 3 mMol p-Toluolsulfonsäure werden in 20 ml Methanol vereinigt. Nach 8 Stunden wird unter Vakuum eingedampft. Es erfolgt die Verteilung des Rückstands zwischen Dichlormethan und 0,5 M Natriumhydroxidlösung. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 82 (S)-N-Methyl-N-Benzyl-N-[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxoethylamino]-3-phenyl-propylamin Schema E, Schritt e:
  • 4,8 mMol Trifluoressigsäureanhydrid wird mit 10 ml Dichlormethan vereinigt und auf -60ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 9,6 mMol Dimethylsulfoxid in 1 ml Dichlormethan wird tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur unter -55ºC gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird 2 Minuten lang gerührt. Es wird eine Lösung aus 2 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-hydroxy-ethylamino)-3-phenyl-propylamin in Dichlormethan zugesetzt und 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -78ºC abgekühlt und 10 mMol Triethylamin werden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen. Dieses Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • BEISPIEL 83 (S)-N-Methyl-N-Benzyl-N-[2-[N'-(tert.butoxycarbonyl)-2-oxo-propylamino]-3-phenyl-propylamin
  • 4,8 mMol Trifluoressigsäureanhydrid wird mit 10 ml Dichlormethan vereinigt und auf -60ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 9,6 inNol Dimethylsulfoxid in 1 ml Dichlormethan wird tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur unter -55ºC gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird 2 Minuten lang gerührt. Es wird eine Lösung aus 2 mMol (S)-N-Benzyl-N-methyl-N-[N-(tert.butoxycarbonyl)-2-hydroxypropylamino)-3-phenyl-propylamin in Dichlormethan zugesetzt und 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -78ºC abgekühlt und 10 mMol Triethylamin werden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen. Dieses Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die Tachykinine sind eine Klasse von Neuropeptiden, welche eine gemeinsame C-Terminus-Sequenz, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH&sub2;, besitzen. Die Tachykinine sind in den peripheren und in den zentralen Nervensystemen weit verbreitet, wo sie sich an mindestens drei Rezeptortypen binden. Die NK&sub1;-, NK&sub2;- und NK&sub3;- Rezeptoren sind durch die bevorzugte Bindungsaffinität für die Substanz P, Neurokinin A (NKA) bzw. Neurokinin B (NKB) gekennzeichnet.
  • Der Antagonismus der Wirkungen von Substanz P auf deren bevorzugten Rezeptor, das ist NK&sub1;, wird die Wirkungen von NKA auf dessen bevorzugten Rezeptor, das ist NK&sub2;, nicht verhindern. Die potentiellen Vorteile eines Antagonisten mit einer Affinität für sowohl den NK&sub1;- als auch den NK&sub2;-Rezeptor bestünden daher darin, die klinischen Manifestationen von Erkrankungen und Leiden, welche durch beide Rezeptoren vermittelt werden, zu verringern oder zu verhindern.
  • Die Verwendung von Tachykininantagonisten wird als Therapie für eine Vielzahl von durch Tachykinin übermittelten Erkrankungen und Leiden angegeben, einschließlich Zystitis; Bronchodilatation; Überempfindlichkeitsreaktionen; die Schmerzbehandlung, periphere Neuropathie; post-herpetische Neuralgie; schädliche Immunreaktionen; Erkrankungen der Atemwege wie Asthma, Bronchitis, Husten, Heuschnupfen und Allergien und dergleichen; opthalmische Erkrankungen wie Konjunctivitis und Jugend- Konjunctivitis; Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis und Urticaria; entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis und dergleichen; Leiden des Gastrointestinaltraktes wie Crohn's-Erkrankung, Erbrechen, Colitis ulcerosa; Leiden infolge von Vasodilatation wie Angina und Migräne; und Erkrankungen und Leiden des Zentralnervensystems, wie Angstzustände, Depression, Psychose, Schizophrenie und Demenz.
  • Es ist klar, daß durch Tachykinin übermittelte Erkrankungen und Leiden jene Erkrankungen und Leiden in ihrer klinischen Manifestation (in ihren klinischen Manifestationen) sind, worin die Tachykinine entweder zur Gänze oder zum Teil beteiligt sind. Darüber hinaus ist die Beteiligung von Tachykininen nicht notwendigerweise für eine besondere durch Tachykinin übermittelte Erkrankung oder ein derartiges Leiden ursächlich. Tachykininantagonisten sind nützlich, um diese durch Tachykinin übermittelten Erkrankungen und Leiden zu kontrollieren oder eine therapeutische Erleichterung dafür zu gewährleisten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue und nützliche Tachykininantagonisten der Formel (1) oder Stereoisomere oder pharmazeutisch annehmbare Salze hievon bereit. Spezieller stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (1) bereit, welche NK&sub1;-Rezeptorantagonisten, NK&sub2;-Rezeptorantagonisten und sowohl NK&sub1;- als auch NK&sub2;-Rezeptorantagonisten sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von durch Tachykinin übermittelten Erkrankungen und Leiden bei einem Patienten, welcher einer derartigen Behandlung bedarf, welches Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) an den genannten Patienten umfaßt. Verschiedene Erkrankungen und Leiden, welche zur Behandlung hierin beschrieben sind, sind den Fachleuten gut bekannt und von diesen anerkannt. Es wird auch erkannt werden, daß ein Fachmann die damit verbundenen Erkrankungen und Leiden durch Behandlung eines Patienten, welcher gegenwärtig von den Erkrankungen oder Leiden betroffen ist, oder durch eine prophylaktische Behandlung eines Patienten, welcher von den ELvrdnkungen oder Leiden betroffen ist, mit einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Formel (1) bewirken kann.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Patient" ein warmblütiges Tier wie ein Säugetier, welches von einer bestimmten durch Tachykinin übermittelten Erkrankung oder einem deratigen Leiden betroffen ist. Es ist klar, daß Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen Beispiele von Tieren im Rahmen der Bedeutung dieses Ausdruckes sind.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Formel (1) auf eine Menge, welche zur Kontrolle von durch Tachykinin übermittelten Erkrankungen und Leiden nützlich ist. Der Ausdruck "Kontrolle" soll sich auf alle Verfahren beziehen, worin eine Verlangsamung, eine Unterbrechung, eine Einstellung oder eine Beendigung des Fortschreitens der Erkrankungen und Leiden, welche hierin beschrieben sind, auftreten kann, aber er weist nicht notwendigerweise auf eine vollständige Eliminierung aller Erkrankungs- und Leidenssymtome hin und er soll die prophylaktische Behandlung von durch Tachykinin übermittelten Erkrankungen und Leiden umfassen.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge kann leicht durch den begleitenden Diagnostiker, wie einem Fachmann, durch die Verwendung herkömmlicher Verfahren und durch Beobachten der unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnisse ermittelt werden. Bei der Ermittlung der therapeutisch wirksamen Menge der Dosis ist eine Anzahl von Faktoren vom begleitenden Diagnostiker zu berücksichtigen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein: die Tierart, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die im speziellen auftretende Erkrankung; der Grad oder die Einbeziehung oder die Schwere der Erkrankung; das Ansprechen des einzelnen Patienten; die verabreichte einzelne Verbindung; der Verabreichungsweg; die Bioverfügbarkeiteigenschaft des verabreichten Präparates; das ausgewählte Dosisregime; die Anwendung einer gleichzeitig erfolgenden Medikation und andere relevante Umstände.
  • Es wird erwartet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis zu etwa 100 mg/kg/Tag reicht. Bevorzugte Mengen können von einem Fachmann ermittelt werden.
  • Bei der Behandlung eines mit den hierin vorstehend beschriebenen durch Tachykinin übermittelten Erkrankungen und Leiden betroffenen Patienten kann eine Verbindung der Formel (1) in jeder beliebigen Form oder auf jedem beliebigen Weg verabreicht werden, welche/welcher die Verbindung in einer wirksamen Menge biologisch verfügbar macht, einschließlich oral, durch Inhalation und parenteral. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (1) oral, durch Inhalation eines Aerosols oder eines trockenen Pulvers, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rectal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation ist im allgemeinen für die Behandlung von Atemwegserkrankungen und -leiden, z. B. Asthma, bevorzugt. Ein Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und den Verabreichungsweg in Abhängigkeit von den jeweiligen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, der zu behandelnden Erkrankung oder des zu behandelnden Leidens, dem Stadium der Erkrankung oder des Leidens und anderer relevanter Umstände, auswählen. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co. (1990)).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien verabreicht werden, wobei der Anteil und die Natur derselben aufgrund der Löslichkeit und der chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, des ausgewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ermittelt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, obwohl sie als solche wirksam sind, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie als Säureadditionssalze oder als Basenadditionssalze aus Gründen der Stabilität, der Leichtigkeit der Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit und dergleichen, formuliert und verabreicht werden.
  • In einer anderen Ausführungsform gewährleistet die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) in Vermischung oder in anderer Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, welche auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt ist. Der Träger oder das Exzipiens kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als ein Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipientien sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die orale Anwendung, für die Anwendung durch Inhalation, für die parenterale oder die topische Anwendung adaptiert sein, und kann an den Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationspräparaten, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Exzipientien einverleibt werden und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblatten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der vorliegenden Erfindung als wirksamen Bestandteil enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit von der jeweiligen Form variiert werden, und sie können zweckmäßigerweise von 4% bis etwa 70%, bezogen auf das Gewicht der Einheit, umfassen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Fachleute auf diesem Gebiet ermittelt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; Exzipientien wie Stärke oder Lactose; Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel wie kolloidales Siliziumdioxid; und Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin können zugesetzt werden, oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn es sich bei der Dosierungseinheitsform um eine Kapsel handelt, kann sie zusätzlich zu den Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materalien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungen. Tabletten oder Pillen können so mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbemittel und Geschmacksmittel enthalten. Materialien, welche zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Für den Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Lösung oder Suspension einverleibt sein. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer Verbindung der Erfindung enthalten, aber diese Menge kann von 0,1% bis 50%, bezogen auf das Gewicht hievon, variiert werden. Die Menge der in derartigen Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung der Formel (1) ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen können von einem Fachmann ermittelt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Inhalation, wie durch ein Aerosol oder ein trockenes Pulver verabreicht werden. Die Abgabe kann durch ein verflüssigtes oder unter Druck gesetztes Gas oder durch ein geeignetes Pumpsystem, welches die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Formulierung hievon freisetzt, erfolgen. Formulierungen zur VeraDreichung durch Inhalation der Verbindungen der Formel (1) können als einphasige, zweiphasige oder dreiphasige Systeme geliefert werden. Eine Vielzahl von Systemen sind für die Verabreichung der Verbindungen der Formel (1) als Aerosol verfügbar. Trockene Pulverformulierungen werden entweder durch Ausbilden von Pellets oder durch Vermahlen der Verbindung der Formel (1) auf eine geeignete Teilchengröße oder durch Vermischen der in Pellets übergeführten oder vermahlenen Verbindung der Formel (1) mit einem geeigneten Trägermaterial wie Lactose und dergleichen hergestellt. Die Abgabe durch Inhalation umfaßt den erforderlichen Behälter, Aktivatoren, Ventile, Unterbehälter und dergleichen. Bevorzugte Aerosol- und trockene Pulverformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation können von einem Fachmann ermittelt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden, und wenn dies erfolgt, kann der Träger geeigneterweise ein Lösung, eine Salbe oder eine Gelgrundlage umfassen. Die Grundlage kann beispielsweise eines oder mehrere der folgenden Materialien enthalten: Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können eine Verbindung der Formel (1) oder deren pharmazeutisches Salz in einer Konzentration von etwa 0,1% Gewicht/Volumen bis zu etwa 10% Gewicht/Volumen (Gewicht pro Einheitsvolumen) umfassen.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe umfassen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakerielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure und Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate; und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Apullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisphiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
    • BEISPIEL 84 Antagonismus der Bindung von iodiertem Tachkinin an NK&sub1;- und NK&sub2;-Rezeptoren durch mutmaßliche Antagonisten
  • Die NK&sub1;-Rezeptoraffinität von vorgeschlagenen Tachykininantagonisten wurde in Meerschweinchenlungen (Keystone Biologicals, Cleveland, OH) bewertet und die Affinität für den NK&sub2;- Rezeptor wurde in HSKR-1 Zellen bewertet (welche Maus 3T3 Fibroblaste sind, die den menschlichen juvenalen NK&sub2;-Rezeptor exprimieren). Gewebe oder Zellen wurden in einem Polytron in 15 Volumsteilen 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4, 4ºC) homogenisiert und zentrifugiert. Der Pellet wurde in Tris-HCl-Puffer resuspendiert und zetrifugiert; der Pellet wurde zweimal durch Resuspension gewaschen. Der fertige Pellet wurde in einer Konzentration von 40 mg/ml für Gewebe und 20 mg/ml für Zellen in Inkubationspuffer resuspendiert und vor der Verwendung während mindestens 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gehalten. Die Rezeptorbindung wurde durch Zugabe von 250 ul Membranzubereitung, zweifach, zu 0,1 nM der vorliegenden Radioliganden initiiert: ¹²&sup5;I-Bolton Hunter Lys-3 markierte Substanz P und ¹²&sup5;Iodhistidyl-1-neurokinin A; in einem Endvolumen von 500 ul Puffer, enthaltend 50 mM Tris-HCl (pH 7,4, bei Umgebungstemperatur), 0,1% Rinderserumalbumin, 2 mM MnCl&sub2;, 40 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin und Chymostatin, 1 um Thiorphan und verschiedene Dosen der mutmaßlichen Tachykininantagonisten. Die Inkubationen wurden bei Umgebungstemperatur während 90 Minuten (NK&sub1;-Rezeptor-Assays) oder 2 Stunden (NK&sub2;-Rezeptor- Assays) durchgeführt; die Bindung wurde durch Zugabe von 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4, 4ºC) und Filtration unter Vakuum durch GF/B-Filter beendet, welche zuvor mit 0,1% Polyethylenimin (NK&sub1;-Rezeptor-Assays) oder 0,5% Rinderserumalbumin (NK&sub2;- Rezeptor-Assays) getränkt worden waren. Die an den Filter gebundene Radioaktivität wurde in einem Gammazähler quantitativ erfaßt. Die unspezifische Bindung wurde als Bindung in Gegenwart von 1 uM Substanz P oder Neurokinin A definiert. Die spezifische Bindung wurde durch Subtraktion der unspezifischen Bindung von der Gesamtbindung berechnet. Die Konkurrenz der Bindung von iodierter SP oder iodiertem NKA durch Testverbindungen oder Standards wurde als Prozentsatz dieser Maximumkonkurrenz ausgedrückt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (die Konzentration, welche erforderlich ist, um 50% der Rezeptorbindung zu inhibieren) wurden für jede der Testverbindungen durch nichtlineare Regression unter Verwendung eines Programmes zur iterativen stochastischen Kurvenermittlung (GraphPAD Inplot, San Diego, CA) erhalten.
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte für einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 1 zu finden und stellen das Mittel mehrerer Experimente dar. Tabelle 1 Bindungsaffinität für den NK&sub1; und NK&sub2;-Rezeptor
  • Verb. Nr. 1 ist (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1Bindol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)- propionamid;
  • Verb. Nr. 2 ist (S)-N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1Hindol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)- propionamid;
  • Verb. Nr. 3 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • Verb. Nr. 4 ist (S)-N-(2-Methoxybenzyl)-H-methyl-2-[[(S)-2-(1H indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethyiamino]-3-phenylpropionamid;
  • Verb. Nr. 5 ist (S)-N-Benzyl-H-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid;
  • Verb. Nr. 6 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • Verb. Nr. 7 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carbonsäure-amide-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • Verb. Nr. 8 ist (S)-N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2- (1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]ethylamino]-3-phenylpropionamid
  • Verb. Nr. 9 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)- ethylamino]]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • Verb. Nr. 10 ist N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-(3,4,5- trimethoxy)benzamid;
  • Verb. Nr. 11 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(R and S)-Z-(1H-indol-3- yl)-1-methyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • Verb. Nr. 12 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-phenyl-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • Verb. Nr. 13 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-1-phenyl-1- carboxymethyl-methylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid;
  • Verb. Nr. 14 ist N-Methyl-N-[(S)-2-[[(S)-Z-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-benzamid;
  • Verb. Nr. 15 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)ethylamino]-3-(naphth- 2-yl)-propionamid;
  • Verb. Nr. 16 ist (S)-N-Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1carboxy-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid.
    • BEISPIEL 85 Antagonismus von durch Tachykinin induzierter Phosphatidylinosit-(PI)-Umwandlung in vitro durch mutmaßliche Antagonisten
  • Die durch Tachykinin übermittelte Phosphatidylinosit-(PI, Inositphosphat)-Akkumulierung wurde in UC11 or SKLKB82Nr. 3 Zellen in Gegenwart und bei Fehlen von NK&sub1;- bzw. NK&sub2;-Rezeptorantagonisten gemessen. Die Gewebe wurden in Krebs-Henseleit-Puffer bei 37ºC mit 95% O&sub2; - 5% CO&sub2; Begasung inkubiert. Die Gewebe wurden anschließend mit frischem Puffer, welcher 100 uCi von Myo-[2- ³H(N)]-Inosit enthielt, bei 37ºC während 60 Minuten unter sanfter Begasung inkubiert. Nach dem zweimaligen Waschen in 5 ml Puffer mit Umgebungstemperatur, welcher 10 mM LiCl enthielt, wurden die Gewebe während 30 min bei Umgebungstemperatur mit einer Pufferänderung nach 15 Minuten inkubiert. Der Puffer wurde entfernt und Krebs-Henseleit-Puffer (welcher 40 ug/ml Bacitracin, jeweils 4 ug/ml Leupeptin und Chymostatin, 0,1% Rinderserumalbumin und jeweils 10 mM Thiorphan und LiCl enthielt, einschließlich der Testverbindung, wurde zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden SP zu den UC11 Zellen oder NKA zu den SKLKB82Nr. 3-Zellen in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt, um die Reaktion auszulösen. Nach der Inkubation während 60 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 930 ul Chloroform : Methanol (1 : 2, bezogen auf das Volumen) zu jedem Röhrchen, gefolgt von 310 ul Chloroform und 310 ul doppeldestilliertem Wasser, beendet. Die Proben wurden aufgewirbelt, zentrifugiert und 0,9 ml der wäßrigen (oberen) Phase wurden entfernt und zu 2 ml doppeldestilliertem H&sub2;O zugesetzt. Das Gemisch wurde aufgewirbelt und auf eine Austauschersäule mit 50% Bio-Rad AG 1-X8 (Fortniat-Form, 100-200 Mesh) (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) aufgegeben. Die Säulen wurden in der folgenden Reihenfolge mit: 1) 10 ml doppeltdestilliertem Wasser, 2) 5 ml 5 mM Dinatriumtetraborat/60 mM Natriumformiat und 3) 5 ml 1 Ammoniumformiat/0,1 M Ameisensäure gewaschen. Das dritte Eluat wurde gesammelt und 1 ml wurde in 7 ml Scintillationsflüssigkeit gezählt. Ein Aliquot von 50 ul der organischen (Boden) Phase wurde entfernt, in einem Scintillationsröhrchen getrocknet und in 7 ml Scintillationsflüssigkeit gezählt.
  • Das Verhältnis von DPM im Aliquot der wäßrigen Phase (die gesamten Inositphosphate) zu DPM im 50 ul Aliquot der organischen Phase (der gesamte einverleibte [³H]-Inosit) wurde für jede Probe berechnet. Die Daten sind als Prozentsatz der durch einen Agonisten induzierten Akkumulierung von [³H]-Inositphosphaten über den Grundniveaus ausgedrückt. Die Verhältnisse in Gegenwart der Testverbindung und/oder der Standards wurden mit den Verhältnissen für die Kontrollproben (d. h. ohne stimulierenden Agonisten) verglichen. Es wurden Dosis-Response-Graphen angefertigt und die Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibierung von durch Tachykinin induzierter Phosphatidylinosit-Umwandlung wurde mit Hilfe eines Computerprogramms ermittelt. Die Daten werden als Prozent Stimulation der Gesamtinositphosphatakkumulierung über den Grundniveaus ausgedrückt und hinsichtlich des durch SP hervorgerufenen maximalen Response normalisiert. Die Schildanalyse wird unter Verwendung von Dosis-Response- Kurren durchgeführt, um einen Wert zu erhalten, welcher für die Stärke eines kompetitiven Antagonisten relevant ist, und dieser wird als pA&sub2;-Wert ausgedrückt, der dem negativen Logarithmus der molaren Konzentration an Antagonisten entspricht, welche die Wirkung einer Agonist-Dosis auf die Hälfte von jener verringert, die bei der Dosis des Agonisten erwartet wird.
  • Daten, welche die in vitro-Wirkung der Verbindung Nr. 1, (S)-N- (2-Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid, zeigen, sind in Tabelle 2 enthalten. Diese Verbindung ruft keine PI-Umwandlung hervor, wenn sie als solche verabreicht wird, was das Fehlen einer Agonistaktivität nahelegt. Der Anstieg der Linien, welche durch eine Schildanalyse erhalten werden, ist nicht signifikant unterschiedlich von einer (1) der Verbindung, welche als ein kompetitiver Antagonist wirkt. Die Daten sind das Mittel ± SEM (Standardabweichung des Mittels). Die Werte werden aus 3 Experimenten erhalten. Die Rezeptorquelle für den NK&sub1;-Rezeptor sind UCll Zellen und für den NK&sub2;- Rezeptor SKLKB82Nr. 3 Zellen. TABELLE 2 Wirkung der Verbindung 1 auf durch Tachykinin induzierte PI-Umwandlung in vitro
    • BEISPIEL 86 Bewertung von NK&sub1;- und NK&sub2;-Antagonismus in vivo
  • Ein Fachmann auf diesem Gebiet kann ermitteln, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung NK&sub1;-Rezeptorantagonisten in vivo sind, indem die Fähigkeit der Verbindungen zur Inhibierung einer SP-induzierten Plasmaproteinextravasation in Meerschweinchenluftröhren bewertet wird. Der durch SP induzierte Proteinaustritt durch postkapillare Venülen wird durch Messen der Akkumulierung von Evans-Blue-Farbstoff in einer Meerschweinchenluftröhre bewertet. Die Tiere werden mit Pentobarbital anästhesiert, anschließend wird Evans-Blue-Farbstoff (20 mg/kg, intravenös, hergestellt in 0,9%-iger NaCl-Lösung) injiziert. Eine Minute nach der Farbstoffverabreichung wird der Antagonist verabreicht (i. v.), gefolgt von SP (0,3 nMol/kg, i. v.), und nach 5 Minuten wird der überschüssige Farbstoff aus dem Kreislauf durch Transherzperfusion mit 50 ml 0,9%-iger NaCl- Lösung entfernt. Die Luftröhre und die primären Bronchien werden entfernt, abgetrocknet und gewogen. Die Ermittlung der Farbstoffmenge erfolgt spektrophotometrisch (620 nM) nach der Extraktion der Gewebe in Formamid während 24 Stunden bei 50ºC. Die Werte werden vom Grundwert (nur Farbstoff, kein Agonist) subtrahiert. Die ED&sub5;&sub0;-Werte (Dosis einer Verbindung, welche die durch SP induzierte Plasmaproteinextravasation um 50% inhibiert) werden durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet kann feststellen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung NK&sub2;-Rezeptorantagonisten in vivo sind, indem die Fähigkeit der Verbindungen zur Inhibierung von durch NKA induzierten Wirkungen auf die Atmung bewertet wird. Zusätzlich kann sowohl der NK&sub1;- als auch der NK&sub2;-Antagonismus nach Verabreichung von Capsaicin bewertet werden, von welchem bekannt ist, daß es sowohl SP als auch NKA aus den sensorischen Luftwegsnerven freisetzt, bewertet werden. Der Antagonismus der durch NKA und Capsaicin induzierten Wirkungen auf die Atmung von bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen wird wie folgt ausgeführt. In vivo Experimente werden unter Verwendung von männlichen Duncan Hartley-Meerschweinchen (250 g bis 350 g) durchgeführt. Die Veränderungen von bei Bewußtsein aufgenommen Atmungsmustern werden bei 4 Tieren gleichzeitig unter Verwendung einer modifizierten Ganzkörperplethysmographie überwacht, welche aus 4 schmalen Plexiglasboxen besteht, wovon jede über einen Validyne DP 45-16 Differentialdruckmittler mit einer Referenzbox verbunden ist. Die 4 Boxen sind mit einer Luftzufuhrleitung (welche auch zur Abgabe der Aerosols verwendet wird) und einer Abluftleitung ausgerüstet. Die Zufuhr- und die Abluftleitungen besitzen die gleiche Länge und einen engen Bohrungsdurchmesser, und beginnen an einer üblichen Zufuhrkammer und werden in eine übliche Abluftkammer entlüftet. Dieses System wird verwendet um sicherzustellen, daß Fluktuationen in der Zufuhrluft und im atmosphärischen Druck phasengleich bleiben und vom Endsignal durch die Differentialdruckmittler eliminiert werden. Die analogen Drucksignale werden durch Data Translation DT2821 A an D-Board digitalisiert. Die Daten werden mit einer Häufigkeit von 100 Proben/s/Tier gesammelt. Jeder Zyklus der Druckänderung wird unter Verwendung der folgenden Parameter analysiert: Anstieg und Abfall, ermittelt zwischen Minimum- und Maximumdrücken, das Verhältnis des Anstiegs gegenüber dem Abfall, und die Größe der Veränderung zwischen dem ursprünglichen Druck und dem Spitzendruck des Zyklus. Unter Verwendung dieser Werte (und Beobachtung der Tiere) werden die Druckzyklen unter Verwendung eines PC AT 286 mit einem System- V-UNIX-Betriebssystem als normales Atmen, erzwungenes Ausatmen (ersichtlich durch ein Heben des Unterleibes), signifikante Vorkommnisse bei der Atmung (SRE ("significant respiratory events"); üblicherweise Husten, weniger häufig Niesen oder Keuchen, welche durch kurze, außerordentlich große, von einem Geräusch unterscheidbare Druckanstiege gekennzeichnet sind) und Bewegung/Geräusch gekennzeichnet. Atemnot wird als signifikan te, anhaltende Erhöhung im Plethysmographendruck definiert, welche mit einer beobachtbaren Verschiebung hin zu einem schwerfälligen Atmen des Tieres verbunden ist.
  • Während des Verlaufs eines typischen Experimentes, worin das Ansprechen der Luftwege auf verschiedene, die Bronchien verengende Mittel hin untersucht wird, werden Aerosole während 19 Minuten (0,33 ml/min) unter Verwendung eines DeVilbiss Ultraneb 99 Ultraschallnebelerzeugers abgegeben und die Tiere werden während dieser Zeitdauer beobachtet. Vor der Vernebelung wird eine Minute des Atmens in Ruhestellung gesammelt, um einen Grundliniendruck einzustellen. In vorhergehenden Experimenten werden verschiedene Konzentrationen der Bronchien verengenden Mittel bewertet und es wird die Konzentration ausgewählt, welche die Anzahl der Atemnot zeigenden Tiere maximiert, aber die Schwere des Ansprechens minimiert. Neurokinin A wird daher in einer Endkonzentration von 0,05% und Capsaicin in einer Endkonzentration von 0,001% abgegeben. Der Träger zur Nebelentwicklung aller Bronchien verengenden Mittel ist Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (pH 7,4), welche selbst keine Wirkungen auf die Atmung zeigt. Die mutmaßlichen Tachykininantagonisten werden 20 Minuten vor dem Beginn des Aussetzens unter Aerosol verabreicht (i. v.).

Claims (53)

1. Verbindung der Formel
worin
G&sub1; für -CH&sub2;- oder -C(O)- steht;
G&sub2; für -CH&sub2;- oder -C(O)- steht;
p 2 oder 3 ist;
m 0 oder 1 ist;
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -C(O)OR&sub4; oder -C(O)NHR&sub4; darstellt, worin R&sub4; Wasserstoff, Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
R&sub3; Wasserstoff oder -C(O)OR&sub5; bedeutet, worin R&sub5; Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
Ar&sub1; einen Rest darstellt, welcher von der Gruppe
ausgewählt ist, worin
Z&sub1; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Ar&sub2; einen Rest bedeutet, welcher von der Gruppe
ausgewählt ist, worin
Z&sub2; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Ar&sub3; einen Rest darstellt, welcher von der Gruppe
ausgewählt ist, worin
Z&sub3; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R&sub6; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -C(O)NHR&sub7;, -(CH&sub2;)nNHC(NH)NH&sub2;, -(CH&sub2;)nN(CH&sub3;)&sub2; oder -C(O)OR&sub8; steht, worin n 2 oder 3 beträgt, R&sub7; Wasserstoff, Benzyl oder C&sub1;- C&sub4;-Alkyl bedeutet und R&sub8; Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
oder Stereoisomere oder pharmazeutisch annehmbare Salze hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub3; Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub2; Wasserstoff ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin p 2 beträgt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin G&sub1; -CH&sub2;- darstellt und G&sub2; -C(O)- bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]- ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]- ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-phenyl-1-carboxymethyl]-ethylamino]- N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-1-phenyl-1-carboxymethyl-methylamino]- N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(R und S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carbonsäureamidethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N-(2- Methoxybenzyl)-N-methyl-2-([(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenylpropionamid ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei aie Verbindung (S)-N- (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]ethylamino]-3- phenyl-propionamid ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)- propionamid ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N-(2- Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-(naphth- 2-yl)-propionamid ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- (3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- (naphth-2-yl)-propionamid ist.
18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung N-Methyl- N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]- N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-(3,4,5-trimethoxy)benzamid ist.
19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung N-Methyl- N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]- N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-benzamid ist.
20. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]- ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
21. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(R)-2-[(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl]- ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
22. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-phenyl-1-carboxymethyl]-ethylamino]- ethylamino-3-phenyl-propionamid ist.
23. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-1-phenyl-1-carboxymethyl-methylamino]- N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
24. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethylamino]-ethylamino]- 3-phenyl-propionamid ist.
25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(R und S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
26. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carbonsäureamidethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
27. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N-(2- Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
28. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- (3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1- carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-phenyl-propionamid ist.
29. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- Benzyl-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethylethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yI)-propionamid ist.
30. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N-(2- Methoxybenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]-ethylamino]-3-(naphth-2-yl)-propionamid ist.
31. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-N- (3,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-car boxymetnyl-ethylamino]-N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3- (naphth-2-yl)-propionamid ist.
32. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung N-Methyl- N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]- N'-(t-butoxycarbonyl)-ethylamino]-3-phenyl-propyl]-(3,4,5-trimethoxy)-benzamid ist.
33. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung N-Methyl- N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-carboxymethyl-ethylamino]- ethylamino]-3-phenyl-propyl]-benzamid ist.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
35. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach den Ansprüchen 2 bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
36. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach den Ansprüchen 6 bis 33 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
37. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen und Zuständen bei einem Patienten, welcher einer derartigen Behandlung bedarf.
38. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma bei einem Patienten, welcher einer derartigen Behandlung bedarf.
39. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Husten bei einem Patienten, welcher einer derartigen Behandlung bedarf.
40. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Bronchitis bei einem Patienten, welcher einer derartigen Behandlung bedarf.
41. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
42. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindung.
43. Verbindung nach Anspruch 42 zur Verwendung bei der Behandlung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen und Zuständen.
44. Verbindung nach Anspruch 42 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
45. Verbindung nach Anspruch 42 zur Verwendung bei der Behandlung von Husten.
46. Verbindung nach Anspruch 42 zur Verwendung bei der Behandlung von Bronchitis.
47. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 41 zur Behandlung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen und Zuständen.
48. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 47 zur Behandlung von Asthma.
49. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 47 zur Behandlung von Husten.
50. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 47 zur Behandlung von Bronchitis.
51. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen und Zuständen.
52. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma, Husten oder Bronchitis.
53. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
G&sub1; für -CH&sub2;- oder -C(O)- steht;
G&sub2; für -CH&sub2;- oder -C(O)- steht;
p 2 oder 3 ist;
m 0 oder 1 ist;
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -C(O)OR&sub4; oder -C(O)NHR&sub4; darstellt, worin R&sub4; Wasserstoff, Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
R&sub3; Wasserstoff oder -C(O)OR&sub5; bedeutet, worin R&sub5; Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
Ar&sub1; einen Rest darstellt, welcher von der Gruppe
ausgewählt ist, worin
Z&sub1; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Ar&sub2; einen Rest bedeutet, welcher von der Gruppe
ausgewählt ist, worin
Z&sub2; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Ar&sub3; einen Rest darstellt, welcher von der Gruppe
ausgewählt ist, worin
Z&sub3; für 1 bis 3 Substituenten steht, welche jeweils unabhängig voneinander von der aus Wasserstoff, Halogen, Benzyloxy, Hydroxy, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R&sub6; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -C(O)NHR&sub7;, -(CH&sub2;)nNHC(NH)NH&sub2;, -(CH&sub2;)nN(CH&sub3;)&sub2; oder -C(O)OR&sub8; steht, worin n 2 oder 3 beträgt, R&sub7; Wasserstoff, Benzyl oder C&sub1;- C&sub4;-Alkyl bedeutet und R&sub8; Benzyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
oder von Stereoisomeren oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon, umfassend
a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin m, Ar&sub3;, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin p, G&sub1;, G&sub2;, Ar&sub1;, R&sub5;, und Ar&sub2; wie vorstehend definiert sind, und mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid;
b) das wahlweise Umsetzen mit einer protischen Säure; und
c) das wahlweise Abspalten der Schutzgruppe und das wahlweise Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch ein weiteres Umsetzen mit einer geeigneten Säure.
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