CN1083428C - 制备二硫代肼基甲酸甲酯的含水的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备高产率的二硫代肼基甲酸甲酯的含水的方法，它包括：使二硫化碳和肼以有效的比例，在含水溶媒中反应生成二硫代肼基甲酸盐，然后用溴甲烷使该二硫代基甲酸甲基化。

Description

制备二硫代肼基甲酸甲酯的含水的方法

本发明涉及制备二硫代肼基甲酸甲脂(methyl dithiocarbazinate)的改进的方法。特别是本发明涉及使肼与二硫化碳反应制备二硫代肼基甲酸甲脂的经济的方法。

制备二硫代肼基甲酸甲酯的现有技术的示例如下：Audrieth等在J.Organic Chem第19卷，733-741页(1954年)中披露关于制备二硫代肼基甲酸甲酯并将其转变成硫代对称二氨基脲的方法。该方法包括将1.04摩尔的二硫化碳滴加至置于冰浴内、在200ml乙醇中的1.18摩尔的氢氧化钾和1.1摩尔的85％的肼中。在滴加过程中产生包含二硫代肼基甲酸钾的深黄色油。所得混合物经搅拌、冷却并加入两倍体积的醚处理以析出更多的目的产物(二硫代肼基甲酸钾)。

使该油层从醚—醇层中分出，并过滤除去少量所生成的未鉴别的固体。然后将所得的澄清的黄色溶液溶于300ml水中。使所得溶液在冰浴中冷却并分大约10次加入1.05摩尔的碘甲烷。在每次加入后，交替振摇和冷却该反应容器，直至所述碘甲烷耗尽为止。允许该反应混合物放置数小时，并不时振摇以便完成反应。收集所述二硫代肼基甲酸甲酯，并在乙醇中重结晶。

将二硫代肼基甲酸甲酯(24.4g，0.2摩尔)溶于200ml无水乙醇中并加入18ml 85％的水合肼(0.3摩尔的肼)。将所得溶液回流至不再有固体硫代对称二氨基脲沉淀析出为止(约45分钟)。按下法除掉少量所生成的3-肼基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑：将该反应混合物冷却及收集所得固体产物并在加入几滴盐酸的酸性水中重结晶。

Le在美国专利第4696938号中介绍了在6-芳基吡啶缩氨基硫脲类的制备中作为中间体肼二硫代羧酸甲酯的制备和使用的方法。二硫代肼基甲酸甲酯可如下制备：将水合肼(150g)加至冷却的(0℃)氢氧化钾在水(240ml)和2-丙醇(200ml)中的溶液中。然后将预冷的二硫化碳(182ml)在保持内温低于10℃下，滴加至搅拌的反应混合物中。加毕后再继续搅拌一小时。将冷却的碘甲烷(426g)用1.5小时滴加入。所得的白色沉淀经过滤并用冷水洗涤后收集。所得的粗产物经二氯甲烷重结晶。

为了制备6-芳基吡啶缩氨基硫脲，使二硫代肼基甲酸甲酯在合适的溶剂如醇中反应。所得反应产物在合适的醚溶剂如四氢呋喃或1，4-二氧六环中用二氧化硒处理。

S.Losanitch在J.Chem.Soc.第119卷，763-765页(1921年)中介绍通过首先得到的二硫代肼基甲酸铵，并使其与碘甲烷反应制备二硫代肼基甲酸甲酯的方法。所述二硫代肼基甲酸铵是如下得到的：在冷却下用相应量的二硫化碳缓慢处理含有过量氨的水合肼的醇溶液。所述二硫代肼基甲酸甲酯是通过用碘甲烷处理在稀醇溶液中的所述铵盐而得到的。

Sandstrom等在Arkiv For Kemi 4(1952)，297页中介绍制备二硫代肼基甲酸乙酯的方法。该方法包括：从乙醇一水混合物中分离二硫代肼基甲酸和使二硫代肼基甲酸与溴乙烷在乙醇-水混合物中反应。

美国专利3284482披露了如下制备二硫代肼基甲酸的氟苄酯的方法：向包含85％肼、25％氢氧化钠和300ml水的溶液中，在10-15℃，用20分钟时间滴加二硫化碳。除去外部冷却，并在25-30℃搅拌该反应混合物一小时。然后一次性向该反应混合物中加入三氯代氯苄，在25-30℃搅拌24小时，以便生成相应的二硫代肼基甲酸三氯代苄酯。然后用乙醚萃取该产物。用水洗该醚液至中性，用硫酸钠干燥并在真空下除去乙醚。

英国专利说明书第1274521号揭示用氧基化合物与二硫代肼基甲酸酯反应制得的二硫代肼基甲酸酯的衍生物。所述二硫代肼基甲酸通过在醇介质中，二硫化碳在氢氧化钾，氨或过量水合肼存在下与水合肼反应制得。

分离后，将该二硫代肼基甲酸盐经烷基化或芳烷基化步骤转变成酯。该步骤在水中，水和醇的混合物中或醇中进行。另外，该酯可由在单一反应器中进行反应的方法来制备。将所述烷基化或芳烷基化试剂加至由上述方法制备的二硫代肼基甲酸盐溶液中。在该专利中揭示的烷基化或芳烷基化试剂有：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、烯丙基氯、正丁基碘、正辛基酯、正十二烷基溴、十六烷基溴、苄基氯、对-氯代苄基氯、对-异内基苄基溴、对-正丁基苄基溴和α-甲基苄基氯。

如前述所能认识到的，需要经济的方法，即更容易和有效的方法制备二硫代肼基甲酸甲酯。特别是需要更经济的工业化方法制备二硫代肼基甲酸甲酯。本发明提供了这样的改进的制备二硫代肼基甲酸甲酯的方法。

令人惊奇的发现，二硫代肼基甲酸甲酯可由容易的和有效的方法制得。该方法包括：使肼和二硫化碳以有效的比率在水反应溶媒中反应，生成二硫代肼基甲酸盐，然后使该二硫代肼基甲酸盐与溴甲烷反应(甲基化)。

在本发明实施例中，使1摩尔二硫化碳与至少2摩尔肼在含水反应介质和非水溶剂例如甲苯中反应。使所得的包含二硫代肼基甲酸的反应混合物与溴甲烷反应，产生高产率的二硫代肼基甲酸甲酯。

对比而言，已有技术方法一般包括：二硫化碳和肼在含有醇的反应溶媒中的反应；所得二硫代肼基甲酸盐的分离；使用相对更昂贵或更难处理的和有时工业化上受限制的烷基化试剂，例如碘甲烷；和催化剂例如碘化钠，和/或所得二硫代肼基甲酸甲酯的重结晶。

本发明的显著特征是可以省掉不合乎需要的甲基化试剂例如碘甲烷，不合乎需要的溶剂例如醇类和昂贵的催化剂例如碘化钠。本发明的显著特点还有本方法需要短的反应时间，不需要分离中间体二硫代肼基甲酸盐和不需要使最终产物二硫代肼基甲酸甲酯重结晶。另外，本发明方法满足了人们长期期望但没能满足的需求：即用方便的方法，经利用易得到的和相对便宜的反应物和溶剂及操作技术制备二硫代肼基甲酸甲酯。

在本发明的实施中，二硫代肼基甲酸甲酯可用作制备其它化学物质，例如噻二唑类的中间体化合物。

如前所述，本发明涉及下述制备二硫代肼基甲酸甲酯的方法：使肼(通常为水合肼)与二硫化碳以有效的比例在含水反应溶媒中反应，生成二硫代肼基甲酸，然后用溴甲烷对该盐进行甲基化。该方法可由如下反应(I)和(II)表示。 如上所示，肼和二硫化碳用作反应(I)的原料。肼一般以水合肼的形式应用，二硫化碳一般以液体的形式使用。可以使用肼与二硫化碳约为4-2∶1，优选2.4∶1的摩尔比的有效比例。可以使用水作为主要反应介质，优选其与非质子溶剂的非水溶剂的混合物作为反应介质。所述水与二硫化碳的摩尔比可为约5-20∶1，及优选10-20∶1。所述非质子溶剂为非醇性溶剂，优选烃溶剂。可使用选自烷烃例如戊烷、己烷和庚烷的脂族烃作为所用烃溶剂。也可以使用选自甲苯(优选的)、苯和二甲苯的芳烃。该溶剂可以以每摩尔二硫化碳约0.15-1摩尔的摩尔比例使用。与许多现有技术方法所用的反应溶媒不同，本发明的含水反应溶媒不需要含有醇溶剂。关于此方面，所述反应溶媒主要包括水和非质子溶剂。

下述反应条件可用于反应(I)中。其反应温度为约-5～35℃，优选10-25℃，反应时间为约1-4小时，优选1-2小时，pH约为8-14，优选9-14。所得反应产物包含二硫代肼基甲酸。

在反应(II)中，使所述包含二硫代肼基甲酸的反应产物与溴甲烷反应。所用溴甲烷与二硫代肼基甲酸的摩尔比可以为约1.5-1.02∶1，优选1.05∶1。虽然反应(II)可在另一反应容器中进行，一般是在用于反应(I)的同一反应容器中进行。在反应(II)中所用的反应溶媒基本上与反应(I)中所用的相同。所用水的摩尔比为每摩尔的二硫代肼基甲酸，使用20-5摩尔水，优选15-5摩尔。所用的溶剂基本上与反应(I)的溶剂相同。所用溶剂的摩尔比为每摩尔二硫代肼基甲酸，0-3摩尔，优选0.1-1.0摩尔溶剂。反应(II)可在pH约8-14的范围内，优选9-14，在温度约0-35℃，优选5-25℃，进行约0.3-3小时，优选1-2小时。

本发明的一个显著特征是甲基化反应可在不经分离反应(I)的二硫代肼基甲酸盐的情况下进行。因而，甲基化反应(II)主要包括使反应(I)的反应产物与溴甲烷反应。本发明的另一个显著特征是甲基化反应(II)可在不使用昂贵的反应催化剂例如碘化钠的情况下进行。因而，所述甲基化步骤主要包括使反应(I)的产物与溴甲烷反应。此外，所述二硫代肼基甲酸可经如过滤分离然后与溴甲烷反应。示例性地讲，该二硫代肼基甲酸可经过滤，在如上所述的反应溶媒中形成淤浆，然后与溴甲烷反应。该反应条件基本上与上述的反应条件相同。

所得含有二硫代肼基甲酸甲酯的产物可由任何合适的方法分离。示范性地讲，二硫代肼基甲酸甲酯可经过滤或离心以湿滤饼形式进行分离。所述二硫化肼基甲酸甲酯可经真空过滤器收集并用水洗除去杂质例如溴化。所得滤饼可直接用于后面的反应。此外，还可用任何能有效地提供所需的干燥而不引起产物分解的方法干燥。示范性地讲，可使该产物置于不引起产物分解的温度下干燥。更准确地讲，该产物可在真空干燥箱内，在温度为约30-40℃下通入氮气流干燥。一般所得产物二硫代肼基甲酸甲酯的纯度随洗涤和/或干燥步骤而变化，可以达到高至95％。

从以上内容可以了解到，二硫代肼基甲酸甲酯可不经反应(II)反应产物的重结晶而得到。因此二硫代肼基甲羧甲酯可通过下述方法制得，所述方法主要包括：使二硫化碳和肼以有效的比例在含水溶媒中反应，生成二硫代肼基甲酸盐，然后用溴甲烷使该盐甲基化，并除去杂质例如所得溴化物盐。本发明的一个显著特征是所述方法主要包括制备二硫代肼基甲酸并不经从所述反应溶媒中分离出而对其进行甲基化。

可用在所述反应中的催化剂，一般为相转移催化剂例如N-苄基-三甲铵氢氧化物。其它有用的催化剂可以选自：三-[2-(2-甲基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)，N-甲基咪唑、二甲氨基吡啶、1，4-二氮杂二环-(2，2，2)-辛烷、二甘醇二甲醚-(2-甲氧基甲醚)和二甘醇。该催化剂的摩尔比可为每摩尔二硫化碳约10％，优选约2％。在本反应中可用其它的反应添加剂。

下列为按照本发明制备二硫代肼基甲酸甲酯方法的简便的说明(但不是对其的限制)。将水合肼在温度低于25℃下，缓慢加至甲苯和水的混合物中。然后在保持温度为25℃下，将二硫化碳滴加至该反应混合物中。一旦产生的二硫代肼基甲酸开始沉淀时，该反应混合物变成淤浆并且在随后的甲基化反应中一般也是如此。在所述甲基化反应中，将溴甲烷在25℃下，用约2小时加至该反应混合物中。将该反应混合物在25℃下搅拌约1小时；冷却至0-5℃，过滤并干燥。所得二硫代肼基甲酸甲酯产物的产率可为约77-90％。

下述为本发明的特殊的而非限制性实施例。除其它说明外，下述全部份数和百分数均以重量表示。实施例

实施例1

如下本实施例说明按照本发明的制备二硫代肼基甲酸甲酯(MDTC)的方法。在适当装置的反应容器(装置有温度计、顶部搅拌器、Dewar冷疑器、平衡滴加漏斗和气体排出管的四颈1000ml烧瓶)中，将水合肼(150.0g，3.00mol)在＜25℃(冷却下)缓慢滴加至甲苯(43.25g，0.46mol)和水(264g，14.6mol)的混合物中。然后在保持温度在25℃下，将二硫化碳(114.0g，1.50mol)加至上述混合物中(1小时)。其后在25℃，用2小时将溴甲烷(156.7g，1.65mol)通入反应容器中。在25℃搅拌该混合物1小时，冷却至0-5℃，过滤所得的固体并干燥(在40℃/20mm下过夜)，得白色固体159.3g(84.5％)。其母液中含另外3-5％的MDTC。

实施例2

本实施例说明不用甲苯制备二硫代肼基甲酸甲酯的方法。在适当安装的反应容器中，将水合肼(150.0g，3.00mol)在＜25℃(冷却下)缓慢加至水(264g，14.6mol)中。然后在保持该温度下，将二硫化碳(114.0g1.50mol)加至上述混合物中(1小时)，在25℃，用2小时通入溴甲烷(156.7g，1.65mol)。在25℃搅拌该合物l小时，冷却至0-5℃，过滤所得固体并干燥(在40℃/20mm下过夜)，得到白色固体，收率80％(纯度9l％)。其母液中含有另外的3-5％的MDTC。

虽然本发明已作了详细说明，其仅为示范性说明的目的，本领域技术熟练人员在除本发明权利要求所限制之外，在不背离本发明的精神及范围的情况下，对本发明进行改动是可以理解的。

Claims (11)

1.制备二硫代肼基甲酸甲酯的方法，它包括：使二硫化碳和肼以有效的比例，在含水溶媒中反应生成二硫代肼基甲酸，不分离生成的中间体二硫代肼基甲酸盐，然后用溴甲烷使二硫代肼基甲酸甲基化，

其中所述含水反应溶媒由水和非质子溶剂组成，水与二硫化碳的摩尔比为5～20∶1，非质子溶剂以每摩尔二硫化碳0.15～1mol的比例使用。

2.权利要求1的方法，其中所述溶剂为脂族或芳族烃溶剂。

3.权利要求1的方法，其中所述溶剂为选自甲苯和二甲苯的芳烃溶剂，或选自己烷、庚烷和环己烷的脂肪烃溶剂。

4.权利要求3的方法，其中所述溶剂为甲苯。

5.权利要求1的方法，其中所述肼与二硫化碳的摩尔比为4-2∶1。

6.权利要求5的方法，其中所述摩尔比为2∶1。

7.权利要求1的方法，其中所述溴甲烷与二硫代肼基甲酸盐的摩尔比为1.5-1.02∶1。

8.权利要求5的方法，其中所述摩尔比为2.4∶1。

9.权利要求1的方法，其中所述反应是在选自下述组的催化剂存在下进行的，所选催化剂为：N-苄基三甲基铵氢氧化物，三-[2-(2-甲基乙氧基)乙基]胺，N-甲基咪唑，二甲氨基吡啶，1，4-二氮杂二环-(2，2，2)-辛烷，二甘醇二甲醚-(2-甲氧基甲醚)和二甘醇。

10.权利要求1的方法，其中在所述甲基化反应后，通过过滤或离心以湿滤饼形式分离二硫代肼基甲酸甲酯。

11.权利要求9的方法，它还包括干燥经分离的二硫代肼基甲酸甲酯。