CN108276346A - 一种苯环14c标记的磺胺类抗生素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯环14C标记的磺胺类抗生素的制备方法，以苯环14C标记的盐酸苯胺为起始反应物，经乙酰化反应、氯磺化反应、缩合反应和水解反应，制备得到苯环14C标记的磺胺类抗生素。本发明提供的制备方法采用硅胶柱层析或硅胶板层析对每步反应后所得物料进行提纯，最终能够得到微量级(mg)苯环14C标记的磺胺类抗生素，避免了参照常量合成中采用水结晶法提纯从而得不到产物的问题。同时，本发明在缩合反应中采用有机溶剂并加入分子筛，保证了放射性微量合成中的缩合反应在无水条件下顺利进行，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及14C标记的化合物合成技术领域，尤其涉及一种苯环14C标记的磺胺类抗生素的制备方法。
背景技术
磺胺类抗生素是我国目前在禽畜养殖业上广泛使用的一种抗菌药物，现已在土壤、沉积物、地表水等环境介质中被大量检出，在一些规模化养殖场周围的农田中磺胺类抗生素的检出浓度甚至高达2.5mg/kg。磺胺类抗生素通过粪便施肥、污水灌溉等方式进入农田生态系统，现已成为我国农田土壤中一类重要的污染物。进入土壤的磺胺类抗生素会抑制土壤微生物生长，改变微生物群落结构，抑制植物生长；并且磺胺类抗生素能够诱导微生物产生抗性基因，磺胺类抗生素及其抗性基因通过食物链以及其他接触途径在不同环境介质中迁移、转化，引发极大的生态环境与健康风险。因此，研究磺胺类抗生素在土壤以及生物体内的环境行为具有重要意义。但是在复杂的土壤环境体系中，常规的分析技术手段常常难以排除背景的干扰，不能准确反映磺胺类抗生素在土壤体系中的环境行为及归趋。而利用14C同位素示踪技术，可以准确地示踪磺胺类抗生素在环境中降解、转化、残留等环境行为。
14C标记的磺胺类抗生素的获得是开展磺胺类抗生素同位素示踪研究的重要前提。在非标记类磺胺化合物的制备过程中，对乙酰氨基苯磺酰氯作为一种重要的磺胺合成中间体，与不同种类的氨基杂环化合物发生缩合反应得到乙酰基保护的磺胺类化合物，再经过水解除去乙酰保护基制备得到多种磺胺类抗生素。Nguyen-Hoang-Nam等人尝试将苯环14C标记的N,N-二(2-氯丙基)苯胺(100mg)经氯磺酸磺化后得到相应的磺酰氯，再将磺酰氯与2-氨基嘧啶反应试图制备苯环14C标记的磺胺衍生物(Nguyen-Hoang-Nam,Herbert M,Nguyen-Dat-Xuong,Pichat EL.Synthèse de l'amino-2pyrimidine 14C-2；de la N4-di(chloro-2n-propyl)sulfadiazine(pyrimidine 14C-2)ou CB 193214C.J Label CompdRadiopharm.1971；7(3):299-304.)，但是通过多次化学合成没有得到酰氯，最终无法进一步制备得到苯环14C标记的磺胺衍生物。Yu等人利用苯环14C标记的乙酰苯胺(约1.1g)与高比例的氯磺酸反应，物料比高达1:18，再通过冰水结晶制备得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯(YuN.X.,Raab,C.E.,Dean,D.C.,Lin,L.S.,Melillo,D.G.(2004).Synthesis of[3,5-dichlorobenzenesulfonamide-U-14C)]labeledVLA-4antagonists.J Label CompdRadiopharm,47(2),115-125.)。然而参照该方法进行放射性微量合成(对乙酰氨基苯磺酰氯<15mg)，根本得不到产品。
对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基杂环化合物进行缩合反应，是磺胺类抗生素合成过程中的关键步骤，水的引入会导致对乙酰氨基苯磺酰氯加速分解，影响缩合反应。放射性微量合成时，空气中的水分都会对反应造成影响，有必要在无水操作条件下进行酰胺缩合反应。在常量有机合成中常用的无水操作技术是通入惰性气体对反应进行保护(路国梁,宋福全,王昭煜,等.无水无氧实验技术[J].化学通报,1993,10:48-49.)。但是该方法，一方面操作复杂，另一方面如果用于微量合成，长时间反应，溶剂几乎会被气体全部带走，影响原料混合均匀，降低缩合效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯环14C标记的磺胺类抗生素的制备方法，采用本发明提供的方法能够微量合成苯环14C标记的磺胺类抗生素，且操作简便。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种苯环14C标记的磺胺类抗生素的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐、碱性化合物和水混合，进行乙酰化反应，所得乙酰化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的乙酰苯胺；
(2)将所述步骤(1)中的苯环14C标记的乙酰苯胺与氯磺酸、非质子非极性有机溶剂混合，进行氯磺化反应，所得氯磺化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯；
(3)将所述步骤(2)中的苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基杂环化合物、分子筛、缚酸剂、非质子极性有机溶剂混合，进行缩合反应，所得缩合反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物；
(4)将所述步骤(3)中的苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂混合，进行水解反应，所得水解反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的磺胺类抗生素。
优选的，所述步骤(1)中苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐和碱性化合物的摩尔比为1：(4～9)：(2～12)。
优选的，所述步骤(1)中硅胶柱层析提纯过程中所采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中正己烷和乙酸乙酯的体积比为(100～50)：(0～50)。
优选的，所述步骤(2)中苯环14C标记的乙酰苯胺和氯磺酸的摩尔比为1：(7～9)。
优选的，所述步骤(2)中硅胶柱层析提纯过程中所采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中正己烷和乙酸乙酯的体积比为(100～60)：(0～40)。
优选的，所述步骤(3)中苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、氨基杂环化合物、缚酸剂的物质的量与分子筛的粒数比为1mol：(1～10)mol：(1～20)mol：(3～20)粒；所述分子筛为分子筛。
优选的，所述步骤(3)中氨基杂环化合物包括4-氨基-6-甲氧基嘧啶、2-氨基嘧啶或3-氨基-5-甲基异恶唑。
优选的，所述步骤(3)中硅胶板层析提纯过程中所采用的展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂；所述展开剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：(2～20)，所述展开剂中冰醋酸的体积含量为1～10‰。
优选的，所述步骤(4)中苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂的摩尔比为1：(80～900)。
优选的，所述步骤(4)中硅胶板层析提纯过程中所采用的展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，或者为乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂；当展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂时，所述展开剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：(2～100)，所述展开剂中冰醋酸的体积含量为1～10‰；当展开剂为乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂时，所述展开剂中冰醋酸的体积含量为1～10‰。
本发明提供了一种苯环14C标记的磺胺类抗生素的制备方法，将苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐、碱性化合物和水混合，进行乙酰化反应，所得乙酰化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的-乙酰苯胺；将所述苯环14C标记的乙酰苯胺与氯磺酸、有机溶剂混合，进行氯磺化反应，所得氯磺化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯；将所述苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基杂环化合物、分子筛、缚酸剂、有机溶剂混合，进行缩合反应，所得缩合反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物；将所述苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂混合，进行水解反应，所得水解反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的磺胺类抗生素。本发明提供的制备方法采用硅胶柱层析或硅胶板层析对每步反应后所得物料进行提纯，最终能够得到微量级(mg)苯环14C标记的磺胺类抗生素。
同时，本发明在缩合反应中采用有机溶剂并加入分子筛，保证了缩合反应在无水条件下顺利进行，操作简便。
进一步地，本发明在制备苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯过程中，投加适当高于理论配比的氯磺酸，一方面保证了放射性原料的充分反应，另一方面也避免了残留的大量氯磺酸遇水分解剧烈放热从而引起的产物水解。同时本发明采用硅胶柱层析解决了参照文献中放射性标记常量合成过程中采用水结晶法得不到产物的问题。
附图说明
图1为本发明提供的[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶([U-ring-14C6]-SMM)、[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶([U-ring-14C6]-SDZ)和[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑([U-ring-14C6]-SMX)的结构式(*为14C标记位点)；
图2为本发明提供的[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶、[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶和[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑的合成流程图(*为14C标记位点)；
图3为实施例1制备的非标记的磺胺间甲氧嘧啶的电喷雾二级质谱图；
图4为实施例2制备的非标记的磺胺嘧啶的电喷雾二级质谱图；
图5为实施例3制备的非标记的磺胺甲恶唑的电喷雾二级质谱图；
图6为实施例1制备的非标记的磺胺间甲氧嘧啶的13C NMR图；
图7为实施例2制备的非标记的磺胺嘧啶的13C NMR图；
图8为实施例3制备的非标记的磺胺甲恶唑的13C NMR图；
图9为实施例1制备的非标记的磺胺间甲氧嘧啶的1H NMR图；
图10为实施例2制备的非标记的磺胺嘧啶的1H NMR图；
图11为实施例3制备的非标记的磺胺甲恶唑的1H NMR图。
具体实施方式
本发明提供了一种苯环14C标记的磺胺类抗生素的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐、碱性化合物和水混合，进行乙酰化反应，所得乙酰化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的乙酰苯胺；
(2)将所述步骤(1)中的苯环14C标记的乙酰苯胺与氯磺酸、非质子非极性有机溶剂混合，进行氯磺化反应，所得氯磺化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯；
(3)将所述步骤(2)中的苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基杂环化合物、分子筛、缚酸剂、非质子极性有机溶剂混合，进行缩合反应，所得缩合反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物；
(4)将所述步骤(3)中的苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂混合，进行水解反应，所得水解反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的磺胺类抗生素。
本发明将苯环14C标记的盐酸苯胺([U-ring-14C6]-盐酸苯胺)、乙酸酐、碱性化合物和水混合，进行乙酰化反应，所得乙酰化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的乙酰苯胺([U-ring-14C6]-乙酰苯胺)。在本发明中，所述苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐、碱性化合物和水的混合优选是先将苯环14C标记的盐酸苯胺和水混合，在冰水浴条件下加入碱性化合物，搅拌溶解，然后向所得混合物料中滴加乙酸酐。本发明对于所述乙酸酐的滴加速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可；在本发明的实施例中，所述乙酸酐的滴加速率具体为1滴/秒。
在本发明中，所述苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐和碱性化合物的摩尔比优选为1：(4～9)：(2～12)，更优选为1：(5～8)：(4～10)，最优选为1：(6～7)：(6～8)。本发明对于所述苯环14C标记的盐酸苯胺的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品或方法制备得到均可。本发明对于所述碱性化合物没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够为所述乙酰化反应提供碱性环境的碱性化合物即可，具体如K2CO3、Na2CO3或CH3COONa。
在本发明中，所述乙酰化反应的温度优选为15～30℃，更优选为20～26℃；在本发明的实施例中，具体是通过常温水浴达到所述乙酰化反应的温度。在本发明中，所述乙酰化反应的时间优选为0.2～1.5h，更优选为1h。
完成所述乙酰化反应后，本发明优选采用乙酸乙酯对所得乙酰化反应物料进行萃取，将所得有机相依次进行干燥和浓缩，然后将所得浓缩物料进行硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的乙酰苯胺。在本发明中，所述萃取的次数优选为8～12次，更优选为10次。本发明对于所述干燥所采用的干燥剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的干燥剂即可，具体如无水Na2SO4。在本发明中，所述浓缩优选是将干燥后的有机相浓缩至原体积的0.5～2％。本发明对于所述浓缩所采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于浓缩的设备即可，具体如旋转蒸发仪。
在本发明中，将所述浓缩物料进行硅胶柱层析提纯过程中所采用的洗脱剂优选为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为(100～50)：(0～50)。在本发明中，所述硅胶柱层析提纯优选采用梯度洗脱；在本发明的实施例中，所述梯度洗脱的具体操作如下：
100％的正己烷溶剂，洗脱5min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为80：20，洗脱5min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比从80：20梯度变换成70：30，洗脱15min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为70：30，洗脱5min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为50：50，洗脱5min。
在本发明中，所述硅胶柱层析提纯过程中所采用的硅胶柱中硅胶的质量优选为8～20g，更优选为12～16g。在本发明的实施例中，所述硅胶柱层析提纯具体是利用配备双波长在线检测器的Agela中低压正相制备色谱仪和硅胶量为8～20g的硅胶柱对所得浓缩物料进行提纯，分离过程中根据所述在线检测器显示的苯环14C标记的乙酰苯胺的色谱峰信号收集洗脱液。
完成所述硅胶柱层析提纯后，本发明优选将所得洗脱液中的洗脱剂去除，得到苯环14C标记的乙酰苯胺。本发明对于去除所述洗脱剂的方法和采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的去除洗脱剂的技术方案即可；在本发明的实施例中，具体是采用旋转蒸发仪将所得洗脱液中的洗脱剂蒸干，得到苯环14C标记的乙酰苯胺。
得到苯环14C标记的乙酰苯胺后，本发明将所述苯环14C标记的乙酰苯胺与氯磺酸、非质子非极性有机溶剂混合，进行氯磺化反应，所得氯磺化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯([U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯)。在本发明中，所述苯环14C标记的乙酰苯胺、氯磺酸和非质子非极性有机溶剂的混合优选是先将苯环14C标记的乙酰苯胺与有机溶剂混合，然后在冰水浴条件下滴加氯磺酸。本发明对于所述氯磺酸的滴加速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可；在本发明的实施例中，所述氯磺酸的滴加速率具体为1滴/秒。
在本发明中，所述苯环14C标记的乙酰苯胺和氯磺酸的摩尔比优选为1：(7～9)，更优选为1：(7.4～8)。在本发明中，所述非质子非极性有机溶剂优选为无水级有机溶剂。本发明对于所述非质子非极性有机溶剂的加入量没有特殊的限定，能够溶解苯环14C标记的乙酰苯胺，使所述氯磺化反应顺利进行即可。本发明对于所述非质子非极性有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的非质子非极性有机溶剂即可，具体如CCl4或CHCl3。
在本发明中，所述氯磺化反应的温度优选为55～60℃，更优选为57～58℃；在本发明的实施例中，具体是通过油浴加热达到所述氯磺化反应的温度。在本发明中，所述氯磺化反应的时间优选为1～4h，更优选为2～3h。在本发明中，所述氯磺化反应的过程中会产生硫酸，本发明优选向反应体系中加入无水NaCl固体，NaCl与硫酸反应生成硫酸钠和挥发酸HCl，由于HCl不断挥发，推动反应正向进行，达到去除所述硫酸的目的。在本发明的实施例中，具体是将所述苯环14C标记的乙酰苯胺与氯磺酸、有机溶剂混合后，于55～60℃下进行氯磺化反应0.5～2h，加入无水NaCl固体，继续进行氯磺化反应0.5～2h。在本发明中，所述苯环14C标记的乙酰苯胺和无水NaCl固体的摩尔比优选为1：(0.7～1.5)，更优选为1：(1.0～1.2)。
完成所述氯磺化反应后，本发明优选将所得氯磺化反应物料与冰水混合，以使氯磺化反应结束后剩余的氯磺酸水解，然后采用乙酸乙酯对所得物料进行萃取，将所得有机相依次进行干燥和浓缩，最后将所得浓缩物料进行硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯。本发明对于所述冰水的添加量没有特殊的限定，能够保证氯磺化反应结束后剩余的氯磺酸完全水解即可。在本发明中，所述萃取的次数优选为1～3次，更优选为2次。本发明对于所述干燥所采用的干燥剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的干燥剂即可，具体如无水Na2SO4。在本发明中，所述浓缩优选是将干燥后的有机相浓缩至原体积的0.7～2.1％。本发明对于所述浓缩所采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于浓缩的设备即可，具体如旋转蒸发仪。
在本发明中，将所述浓缩物料进行硅胶柱层析提纯过程中所采用的洗脱剂优选为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为(100～60)：(0～40)。在本发明中，所述硅胶柱层析提纯优选采用梯度洗脱；在本发明的实施例中，所述梯度洗脱的具体操作如下：
100％的正己烷溶剂，洗脱5min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为80：20，洗脱5min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比从80：20梯度变换成70：30，洗脱10min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为70：30，洗脱10min；
正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为60：40，洗脱10min。
在本发明中，所述硅胶柱层析提纯过程中所采用的硅胶柱中硅胶的质量优选为8～20g，更优选为12～16g。在本发明的实施例中，所述硅胶柱层析提纯具体是利用配备双波长在线检测器的Agela中低压正相制备色谱仪和硅胶量为8～20g的硅胶柱对所得浓缩物料进行提纯，分离过程中根据所述在线检测器显示的苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯的色谱峰信号收集洗脱液。
完成所述硅胶柱层析提纯后，本发明优选将所得洗脱液中的洗脱剂去除，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯。本发明对于去除所述洗脱剂的方法和采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的去除洗脱剂的技术方案即可；在本发明的实施例中，具体是采用旋转蒸发仪将所得洗脱液中的洗脱剂蒸干，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯。
得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯后，本发明将所述苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基杂环化合物、分子筛、缚酸剂、非质子极性有机溶剂混合，进行缩合反应，所得缩合反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物。在本发明中，所述苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、氨基杂环化合物、分子筛、缚酸剂和非质子极性有机溶剂的混合优选是将苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与非质子极性有机溶剂混合，然后在冰水浴条件下加入氨基杂环化合物、缚酸剂和分子筛。
在本发明中，所述苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、氨基杂环化合物、缚酸剂的物质的量与分子筛的粒数比优选为1mol：(1～10)mol：(1～20)mol：(3～20)粒，更优选为1mol：(3～8)mol：(5～15)mol：(4～15)粒，更优选为1mol：(5～6)mol：(8～11)mol：(5～10)粒。在本发明中，所述分子筛优选为分子筛。在本发明中，所述缚酸剂优选为无水级缚酸剂。本发明对于所述缚酸剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的缚酸剂即可，具体如吡啶。在本发明中，所述非质子极性有机溶剂优选为无水级有机溶剂。本发明对于所述非质子极性有机溶剂的加入量没有特殊的限定，能够溶解苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯，使所述缩合反应顺利进行即可。本发明对于所述非质子极性有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的非质子极性有机溶剂即可，具体如丙酮或四氢呋喃。
在本发明的实施例中，为了最大化利用放射性合成原料，并制备实验所需放射性比活度的放射性化合物，需要加入非标记的对乙酰氨基苯磺酰氯，所述苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与非标记的对乙酰氨基苯磺酰氯的摩尔比为1:(1～492)。在本发明中，前述苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、氨基杂环化合物、缚酸剂与分子筛的物料比，是将非标记的对乙酰氨基苯磺酰氯计量在内的。
在本发明中，所述氨基杂环化合物优选包括4-氨基-6-甲氧基嘧啶、2-氨基嘧啶或3-氨基-5-甲基异恶唑；则经缩合反应制备得到相对应的苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物包括苯环14C标记的乙酰化磺胺间甲氧嘧啶([U-ring-14C6]-乙酰化磺胺间甲氧嘧啶)、苯环14C标记的乙酰化磺胺嘧啶([U-ring-14C6]-乙酰化磺胺嘧啶)或苯环14C标记的乙酰化磺胺甲恶唑([U-ring-14C6]-乙酰化磺胺甲恶唑)。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为55～65℃，更优选为60℃；在本发明的实施例中，具体是通过油浴加热达到所述缩合反应的温度。在本发明中，所述缩合反应的时间优选为5～24h，更优选为10～17h。
完成所述缩合反应后，本发明优选将所得缩合反应物料与甲醇混合，然后将所得混合物料进行硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物。在本发明中，所述缩合反应物料与甲醇的质量比优选为1：(20～50)，更优选为1：(25～40)。在本发明中，所述硅胶板层析提纯过程中所采用的展开剂优选为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂；所述展开剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1：(2～20)，更优选为1：(3～15)，最优选为1：(4～10)，所述展开剂中冰醋酸的体积含量优选为1～10‰，更优选为2～5‰。在本发明中，所述硅胶板层析提纯过程中所采用的硅胶板的规格优选为1mm。
完成所述硅胶板层析提纯后，本发明优选将所得苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物的条带刮取后，用乙酸乙酯提取，将所得的有机相进行浓缩，得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物。在本发明中，所述提取次数优选为5～7次，更优选为6次。本发明对于所述浓缩所采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于浓缩的设备即可，具体如旋转蒸发仪。
在本发明的实施例中，经硅胶板层析提纯后所得物料为苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物和过量的氨基杂环化合物的混合物，该混合物直接进行后续水解反应，在水解反应后经硅胶板层析提纯，可得到目标产物。
得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物后，本发明将所述苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂混合，进行水解反应，所得水解反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的磺胺类抗生素。在本发明中，所述苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂的摩尔比优选为1：(80～900)，更优选为1：(100～600)，最优选为1：(200～400)。本发明对于所述碱性试剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够使对乙酰氨基磺胺类化合物进行水解反应的碱性试剂即可，具体如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。在本发明中，所述氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液的质量浓度独立的优选为5～15％，更优选为8～12％，最优选为10％。
在本发明中，苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物包括苯环14C标记的乙酰化磺胺间甲氧嘧啶、苯环14C标记的乙酰化磺胺嘧啶或苯环14C标记的乙酰化磺胺甲恶唑时，则经水解反应制备得到相对应的苯环14C标记的磺胺类抗生素包括苯环14C标记的磺胺间甲氧嘧啶([U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶)、苯环14C标记的磺胺嘧啶([U-ring-14C6]-磺胺嘧啶)或苯环14C标记的磺胺甲恶唑([U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑)。图1为本发明提供的[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶([U-ring-14C6]-SMM)、[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶([U-ring-14C6]-SDZ)和[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑([U-ring-14C6]-SMX)的结构式(*为14C标记位点)。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为95～105℃，更优选为100℃；所述水解反应的时间优选为2.5～3.5h，更优选为3h。
完成所述水解反应后，本发明将优选所得水解反应物料的pH值调至5.8～6.2，然后采用乙酸乙酯进行萃取，将所得有机相依次进行干燥和浓缩，最后将所得浓缩物料进行硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的磺胺类抗生素。本发明对于调节所述水解反应物料的pH值时采用的pH调节剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的试剂即可；在本发明的实施例中，具体是采用6mol/L的盐酸作为pH调节剂。在本发明中，所述萃取的次数优选为6～10次，更优选为8次。本发明对于所述干燥所采用的干燥剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的干燥剂即可，具体如无水Na2SO4。在本发明中，所述浓缩优选是将干燥后的有机相浓缩至原体积的0.2～0.6％。本发明对于所述浓缩所采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于浓缩的设备即可，具体如旋转蒸发仪。
在本发明中，将所述浓缩物料进行硅胶板层析提纯过程中所采用的展开剂优选为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，或者为乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂。在本发明中，当展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂时，所述展开剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1：(2～100)，更优选为1：(4～50)；所述展开剂中冰醋酸的体积含量为1～10‰，更优选为2～5‰。在本发明中，从所述浓缩物料中提纯苯环14C标记的磺胺甲恶唑时所采用的展开剂优选为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂。在本发明中，当展开剂为乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂时，所述展开剂中冰醋酸的体积含量优选为1～10‰，更优选为2～5‰。在本发明中，从所述浓缩物料中提纯苯环14C标记的磺胺间甲氧嘧啶或苯环14C标记的磺胺嘧啶时所采用的展开剂优选为乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂。在本发明中，所述硅胶板层析提纯过程中所采用的硅胶板的规格优选为0.5mm。
完成所述硅胶板层析提纯后，本发明优选将所得苯环14C标记的磺胺类抗生素的条带刮取后，用乙酸乙酯提取，将所得的有机相进行浓缩，得到苯环14C标记的磺胺类化合物。在本发明中，所述提取次数优选为5～7次，更优选为6次。本发明对于所述浓缩所采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于浓缩的设备即可，具体如旋转蒸发仪。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中产物分析及鉴定方法具体如下：
1)高效液相色谱-液体闪烁计数仪：高效液相色谱仪为Agilent 1100(AgilentTechnologies，美国)，色谱柱为Eclipse XDB C18柱(250mm×4.6mm，5μm，Agilent)；流动相流速为1mL/min，流动相为乙腈(B)和水(A，含3‰冰醋酸)；
分析[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶和非标记的磺胺间甲氧嘧啶所采用的洗脱梯度如下所示：26％B，10min；26％～100％B，10min；100％B，10min；
分析[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶和非标记的磺胺嘧啶所采用的洗脱梯度如下所示：15％B，10min；15％～100％B，10min；100％B，10min；
分析[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑和非标记的磺胺甲恶唑所采用的洗脱梯度如下所示：26％B，10min；26％～100％B，10min；100％B，10min；
UV检测器波长设定为270nm；
液体闪烁计数仪为LS6500(Beckman Coulter，美国)，闪烁液为Gold Starmultipurpose(Meridian Biotechnologies Ltd，英国)。
2)高效液相色谱-高分辨质谱联用仪(HPLC-QTOF-MS)：液相色谱为Agilent 1260型(Agilent Technologies，美国)，色谱柱为X Bridge C18柱(100mm×2.1mm，3.5μm；Waters)，流动相为甲醇:水＝50:50(水相含1‰的甲酸)，等度洗脱时流动相速度为0.2mL/min；
质谱检测器为高分辨的四极杆飞行时间质谱仪(Triple TOF5600 System，ABSCIEX，美国)，配备电喷雾离子源(ESI)，全扫描模式为正离子模式，质谱扫描范围为m/z 80～800；雾化气压力为55psi；加热气压力为55psi；气帘气压力为35psi；离子化温度为550℃；离子捕获电压为5.5kV；去簇电压为80V；碰撞能量为10V；二级质谱的碰撞能量为25V，碰撞能量范围为15V。
3)核磁共振仪(NMR)：AVANCE III HD-500核磁共振仪(Bruker，德国)，以TMS为内标，氘代DMSO为溶剂；核磁共振氢谱的外加磁场频率为500MHz；核磁共振碳谱的外加磁场频率为126MHz。
实施例1
首先制备非标记的磺胺间甲氧嘧啶，以确定反应条件，合成流程图如图2所示；并用液相色谱-质谱联用仪和核磁共振仪对制备的非标记的磺胺间甲氧嘧啶进行结构表征，以确证结构。
(a)将盐酸苯胺(15mg，0.12mmol)与10mL水混合，在冰水浴条件下加入无水K2CO3固体(128mg，0.93mmol)，搅拌2min后，向所得混合物料中以1滴/秒的速率滴加乙酸酐(66μL，0.7mmol)，滴加完毕后，在26℃的水浴中继续搅拌60min进行乙酰化反应；反应结束后，每次向所得乙酰化反应物料中加入10mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取6次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至1mL，然后利用配备双波长在线检测器的Agela中低压正相制备色谱仪和硅胶量为12g的硅胶柱对所得浓缩物料进行提纯，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，具体操作如下：100％的正己烷溶剂，洗脱5min；正己烷：乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为80：20，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比从80：20梯度变换成70：30，洗脱15min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为70：30，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为50：50，洗脱5min；根据在线检测器所显示的乙酰苯胺的色谱峰信号收集洗脱液，将所得洗脱液中的溶剂用旋转蒸发仪蒸干，得到乙酰苯胺。
将所得乙酰苯胺加入甲醇溶解，用高效液相色谱测定所得乙酰苯胺的纯度大于99％，产率为85％。
(b)将乙酰苯胺(15mg，0.11mmol)与CCl4(1mL，无水级)混合，在冰水浴条件下以1滴/秒的速率滴加氯磺酸(55μL，0.82mmol)，滴加完毕后，在58℃的油浴中进行氯磺化反应2h，向所得反应体系中加入无水NaCl固体(0.003g，0.05mmol)除去反应中产生的硫酸，继续进行氯磺化反应2h；反应结束后，将所得氯磺化反应物料冷却至室温，与10mL冰水混合，以使反应结束后剩余的氯磺酸水解，然后每次加入35mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取2次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至1mL，然后利用配备双波长在线检测器的Agela中低压正相制备色谱仪和硅胶量为12g的硅胶柱对所得浓缩物料进行提纯，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，具体操作如下：100％的正己烷溶剂，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为80：20，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比从80：20梯度变换成70：30，洗脱10min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为70：30，洗脱10min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为60：40，洗脱10min；根据在线检测器所显示的对乙酰氨基苯磺酰氯的色谱峰信号收集洗脱液，将所得洗脱液中的溶剂用旋转蒸发仪蒸干，得到对乙酰氨基苯磺酰氯。
将所得对乙酰氨基苯磺酰氯加入乙腈溶解，用高效液相色谱测定所得对乙酰氨基苯磺酰氯的纯度大于98％，产率为51％。
(c)将对乙酰氨基苯磺酰氯(5mg，0.021mmol)与丙酮(500μL，无水级)混合，在冰水浴条件下加入4-氨基-6-甲氧基嘧啶(5mg，0.040mmol)、吡啶(3.5μL，0.044mmol，无水级)和10粒分子筛，在60℃的油浴中进行缩合反应10h，TLC检测对乙酰氨基苯磺酰氯已反应完全；反应结束后，将所得缩合反应物料与甲醇(0.4mL)混合，用1mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.2(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)，将乙酰化磺胺间甲氧嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到乙酰化磺胺间甲氧嘧啶与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的混合物。
将所得乙酰化磺胺间甲氧嘧啶与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的混合物加入甲醇溶解，用高效液相色谱测定所得乙酰化磺胺间甲氧嘧啶的产率为32.4％。
(d)将乙酰化磺胺间甲氧嘧啶与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的混合物(其中含乙酰化磺胺间甲氧嘧啶2mg，0.006mmol)与NaOH水溶液(1mL，质量浓度为10％)混合，在100℃下进行水解反应3h；水解反应完成后，用盐酸(6mol/L)将所得水解反应物料的pH值调至6，然后每次加入15mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取6次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至0.5mL，然后用0.5mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.48(展开剂为乙酸乙酯，含4‰的冰醋酸)，将磺胺间甲氧嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到磺胺间甲氧嘧啶。
所得磺胺间甲氧嘧啶加入甲醇溶解，用高效液相色谱测定所得磺胺间甲氧嘧啶的质量为1mg，产率为63％，化学纯度>98％，液相出峰时间为5.91min。
由于磺胺间甲氧嘧啶的结构表征需要制备足够的样品，因此，按照上述制备方法的投料量，将所述步骤(a)、(b)、(c)和(d)分别放大200倍，67倍、100倍和140倍，以得到足够的磺胺间甲氧嘧啶用于核磁碳谱、核磁氢谱以及液相色谱-质谱联用分析。
磺胺间甲氧嘧啶的结构表征：
LC-MS/MS：m/z准分子离子峰[M+H]+＝281.0704(100％)，子离子[M-HSO2]+＝215.0920(10％)，[M-C5H6N3O]+＝156.0102(20％)，[M-C6H4NO2S]+＝126.0662(20％)，[M-C5H6N3O2S]+＝108.0442(10％)，电喷雾质谱数据见图3。
13CNMR(DMSO-d6/TMS)：δ/ppm 169.85(C-9)，158.83(C-7)，157.52(C-10)，153.41(C-1)，129.29(C-3，C-5)，124.16(C-4)，112.62(C-2，C-6)，90.69(C-8)，53.94(C-11)，13CNMR数据见图6，图6中磺胺间甲氧嘧啶的结构式含C的编号。
1H NMR(DMSO-d6/TMS)：δ/ppm 11.36(1H，s，NH)，8.39(1H，d，H-10)，7.54(2H，d，H-3，H-5)，6.58(2H，d，H-2，H-6)，6.30(1H，d，H-8)，6.10(2H，s，NH2)，3.82(3H，s，H-11)，1H NMR数据见图9，图9中磺胺间甲氧嘧啶的结构式含C的编号。
根据上述步骤及反应条件制备[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶。
(1)将[U-ring-14C6]-盐酸苯胺(10mCi，80mCi/mmol，0.125mmol)与10mL水混合，在冰水浴条件下加入无水K2CO3固体(128mg，0.93mmol)，搅拌2min后，向所得混合物料中以1滴/秒的速率滴加乙酸酐(66μL，0.7mmol)，滴加完毕后，在26℃的水浴中继续搅拌60min进行乙酰化反应；反应结束后，每次向所得乙酰化反应物料中加入10mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取10次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至1mL，然后利用配备双波长在线检测器的Agela中低压正相制备色谱仪和硅胶量为12g的硅胶柱对所得浓缩物料进行提纯，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，具体操作如下：100％的正己烷溶剂，洗脱5min；正己烷：乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为80：20，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比从80：20梯度变换成70：30，洗脱15min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为70：30，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为50：50，洗脱5min；根据在线检测器所显示的[U-ring-14C6]-乙酰苯胺的色谱峰信号收集洗脱液，将所得洗脱液中的溶剂用旋转蒸发仪蒸干，得到[U-ring-14C6]-乙酰苯胺。
所得[U-ring-14C6]-乙酰苯胺的放射性活度为7.05mCi，产率为71％。采用14C-TLC分子扫描仪对[U-ring-14C6]-乙酰苯胺进行分析，放射性纯度大于99％，Rf为0.45(展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4)。
(2)将[U-ring-14C6]-乙酰苯胺(7mCi，80mCi/mmol，0.09mmol)与CCl4(1mL，无水级)混合，在冰水浴条件下以1滴/秒的速率滴加氯磺酸(45μL，0.67mmol)，滴加完毕后，在58℃的油浴中进行氯磺化反应2h，向所得反应体系中加入无水NaCl固体(0.004g，0.07mmol)除去反应中产生的硫酸，继续进行氯磺化反应2h；反应结束后，将所得氯磺化反应物料冷却至室温，与10mL冰水混合，以使反应结束后剩余的氯磺酸水解，然后每次加入35mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取2次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至1mL，然后利用配备双波长在线检测器的Agela中低压正相制备色谱仪和硅胶量为12g的硅胶柱对所得浓缩物料进行提纯，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，具体操作如下：100％的正己烷溶剂，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为80：20，洗脱5min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比从80：20梯度变换成70：30，洗脱10min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为70：30，洗脱10min；正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为60：40，洗脱10min；根据在线检测器所显示的[U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯的色谱峰信号收集洗脱液，将所得洗脱液中的溶剂用旋转蒸发仪蒸干，得到[U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯。
所得[U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯的放射性活度为3.77mCi，产率为54％。采用14C-TLC分子扫描仪对[U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯进行分析，放射性纯度大于98％，Rf为0.35(展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4)。
(3)将[U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯(1mCi，80mCi/mmol，0.013mmol)、非标记的对乙酰氨基苯磺酰氯(11.7mg，0.05mmol)与丙酮(200μL，无水级)混合，在冰水浴条件下加入4-氨基-6-甲氧基嘧啶(16.1mg，0.129mmol)、吡啶(10μL，0.124mmol，无水级)和5粒分子筛，在60℃的油浴中进行缩合反应23h；反应结束后，将所得缩合反应物料与甲醇(1mL)混合，用1mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.24(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)，将[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺间甲氧嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺间甲氧嘧啶与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的混合物。
所得[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺间甲氧嘧啶的放射性活度为156μCi，产率为15.6％。采用14C-TLC分子扫描仪对[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺间甲氧嘧啶进行分析，放射性纯度为95％，Rf为0.18(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)。
(4)将[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺间甲氧嘧啶(130μCi，20mCi/mmol，0.007mmol)与NaOH水溶液(1mL，质量浓度为10％)混合，在100℃下进行水解反应3h；用盐酸(6mol/L)将所得水解反应物料的pH值调至6，然后每次加入15mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取8次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至0.5mL，然后用0.5mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.51(展开剂为乙酸乙酯，含4‰的冰醋酸)，将[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶。
所得[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶的放射性活度为86μCi，产率为66％。用HPLC-14C-LSC对[U-ring-14C6]-磺胺间甲氧嘧啶进行分析，放射性纯度为98％，液相出峰时间为5.93min。
实施例2
首先制备非标记的磺胺嘧啶，以确定反应条件，合成流程图如图2所示；并用液相色谱-质谱联用仪和核磁共振仪对制备的非标记的磺胺嘧啶进行结构表征，以确证结构。
(a)按照实施例1的方法制备乙酰苯胺；
(b)按照实施例1的方法制备对乙酰氨基苯磺酰氯；
(c)将对乙酰氨基苯磺酰氯(5.5mg，0.024mmol)与丙酮(200μL，无水级)混合，在冰水浴条件下加入2-氨基嘧啶(4.2mg，0.044mmol)、吡啶(4μL，0.050mmol，无水级)和5粒分子筛，在60℃的油浴中进行缩合反应17h，TLC检测对乙酰氨基苯磺酰氯已反应完全；反应结束后，将所得缩合反应物料与甲醇(0.4mL)混合，用1mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.14(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)，将乙酰化磺胺嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到乙酰化磺胺嘧啶与2-氨基嘧啶的混合物。
将所得乙酰化磺胺嘧啶与2-氨基嘧啶的混合物加入甲醇溶解，用高效液相色谱测定所得乙酰化磺胺嘧啶的产率为31％。
(d)将乙酰化磺胺嘧啶与2-氨基嘧啶的混合物(其中含乙酰化磺胺嘧啶2mg，0.007mmol)与NaOH水溶液(1mL，质量浓度为10％)混合，在100℃下进行水解反应3h；水解反应完成后，用盐酸(6mol/L)将所得水解反应物料的pH值调至6，然后每次加入15mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取6次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至0.5mL，然后用0.5mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.56(展开剂为乙酸乙酯，含4‰的冰醋酸)，将磺胺嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到磺胺嘧啶。
所得磺胺嘧啶加入甲醇溶解，用高效液相色谱测定所得磺胺嘧啶的质量为1.4mg，产率为79％，液相出峰时间为5.82min。
由于磺胺嘧啶的结构表征需要制备足够的样品，因此，按照上述制备方法的投料量，将所述步骤(a)、(b)、(c)和(d)分别放大200倍，67倍、400倍和175倍，以得到足够的磺胺嘧啶用于核磁碳谱、核磁氢谱以及液相色谱-质谱联用分析。
磺胺嘧啶的结构表征：
LC-MS/MS：m/z准分子离子峰[M+H]+＝251.0584(100％)，子离子[M-C4H4N3]+＝156.0112(75％)，[M-C4H4N3OS]+＝108.0442(50％)，[M-C4H4N3O2S]+＝92.0502(50％)，电喷雾质谱图数据见图4。
13C NMR(DMSO-d6/TMS)：δ/ppm 158.36(C-7)，157.30(C-8，C-10)，153.16(C-1)，130.01(C-3，C-5)，124.97(C-4)，115.63(C-9)，112.34(C-2，C-6)，13C NMR数据见图7，图7中磺胺嘧啶的结构式含C的编号。
1H NMR(DMSO-d6/TMS)：δ/ppm 11.27(1H，s，NH)，8.48(2H，d，H-10)，7.72–7.48(2H，H-3，H-5)，7.00(1H，t，H-9)，6.69–6.47(2H，m，H-2，H-6)，6.01(2H，s，NH2)，1H NMR数据见图10，图10中磺胺嘧啶的结构式含C的编号。
根据上述步骤及反应条件制备[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶。
(1)按照实施例1的方法制备[U-ring-14C6]-乙酰苯胺；
(2)按照实施例1的方法制备对[U-ring-14C6]-乙酰氨基苯磺酰氯；
(3)将[U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯(2mCi，80mCi/mmol，0.025mmol)、非标记的对乙酰氨基苯磺酰氯(5.3mg，0.023mmol)与丙酮(200μL，无水级)混合，在冰水浴条件下加入2-氨基嘧啶(9.2mg，0.097mmol)、吡啶(7.8μL，0.097mmol，无水级)和5粒分子筛，在60℃的油浴中进行缩合反应17h；反应结束后，将所得缩合反应物料与甲醇(1mL)混合，用1mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.22(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)，将[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺嘧啶和2-氨基嘧啶的混合物。
所得[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺嘧啶的放射性活度为148μCi，产率为7.4％。采用14C-TLC分子扫描仪对[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺嘧啶进行分析，放射性纯度为96％，Rf为0.14(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)。
(4)将[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺嘧啶(120μCi，39mCi/mmol，0.003mmol)与NaOH水溶液(1mL，质量浓度为10％)混合，在100℃下进行水解反应3h；水解反应完成后，用盐酸(6mol/L)将所得水解反应物料的pH值调至6，然后每次加入15mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取8次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至0.5mL，然后用0.5mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.56(展开剂为乙酸乙酯，含4‰的冰醋酸)，将[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶。
所得[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶的放射性活度为100μCi，产率为83％。用HPLC-14C-LSC对[U-ring-14C6]-磺胺嘧啶进行分析，放射性纯度为98％，液相出峰时间为5.83min。
实施例3
首先制备非标记的磺胺甲恶唑，以确定反应条件，合成流程图如图2所示；并用液相色谱-质谱联用仪和核磁共振仪对制备的非标记的磺胺甲恶唑进行结构表征，以确证结构。
(a)按照实施例1的方法制备乙酰苯胺；
(b)按照实施例1的方法制备对乙酰氨基苯磺酰氯；
(c)将对乙酰氨基苯磺酰氯(15mg，0.064mmol)与丙酮(200μL，无水级)混合，在冰水浴条件下加入3-氨基-5-甲基异恶唑(13mg，0.133mmol)、吡啶(11μL，0.136mmol)和5粒分子筛，在60℃的油浴中进行缩合反应6h，TLC检测对乙酰氨基苯磺酰氯已反应完全；反应结束后，将所得缩合反应物料与甲醇(1mL)混合，用1mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.24(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)，将乙酰化磺胺甲恶唑的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相浓缩，得到乙酰化磺胺甲恶唑与3-氨基-5-甲基异恶唑的混合物。
将所得乙酰化磺胺甲恶唑与3-氨基-5-甲基异恶唑的混合物加入甲醇溶解。用高效液相色谱测定所得乙酰化磺胺甲恶唑的产率为72％。
(d)将乙酰化磺胺甲恶唑与3-氨基-5-甲基异恶唑的混合物(其中含乙酰化磺胺甲恶唑14mg，0.05mmol)与NaOH水溶液(1mL，质量浓度为10％)混合，在100℃下进行水解反应3h；水解反应完成后，用盐酸(6mol/L)将所得水解反应物料的pH值调至6，然后每次加入15mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取6次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至0.5mL，然后用0.5mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.6(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合物溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：3，冰醋酸的体积含量为3‰)，将磺胺甲恶唑的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得有机相浓缩，得到磺胺甲恶唑。
所得磺胺甲恶唑加入甲醇溶解，用高效液相色谱测定所得磺胺甲恶唑的质量为11mg，产率为87％，液相出峰时间为4.80min。
由于磺胺甲恶唑的结构表征需要制备足够的样品，因此，按照上述制备方法的投料量，将所述步骤(a)、(b)、(c)和(d)分别放大200倍，67倍、33倍和21倍，以得到足够的磺胺甲恶唑用于核磁碳谱、核磁氢谱以及液相色谱-质谱联用分析。
磺胺甲恶唑的结构表征：
LC-MS/MS：m/z准分子离子峰[M+H]+＝254.0614(100％)，子离子[M-C4H5N2O]+＝156.0108(50％)，[M-C4H5N2O2S]+＝108.0448(50％)，[M-C4H5N2O3S]+＝92.0538(35％)，电喷雾质谱图数据见图5。
13C NMR(DMSO-d6/TMS)：δ/ppm 170.03(C-9)，158.09(C-7)，153.39(C-1)，128.97(C-3,C-5)，124.27(C-4)，112.74(C-2，C-6)，95.41(C-8)，12.12(C-10)，13C NMR数据见图8，图8中磺胺甲恶唑的结构式含C的编号。
1H NMR(DMSO-d6/TMS)：δ/ppm 10.92(1H，s，NH)，7.46(2H，d，H-3，H-5)，6.57(2H，d，H-2，H-6)，6.08(3H，d，H-8，NH2)，2.28(3H，s，H-10)，1H NMR数据见图11，图11中磺胺甲恶唑的结构式含C的编号。
根据上述步骤及反应条件制备[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑。
(1)按照实施例1的方法制备[U-ring-14C6]-乙酰苯胺；
(2)按照实施例1的方法制备对[U-ring-14C6]-乙酰氨基苯磺酰氯；
(3)将[U-ring-14C6]-对乙酰氨基苯磺酰氯(11μCi，80mCi/mmol，1.3×10-4mmol)、非标记的对乙酰氨基苯磺酰氯(15mg，0.064mmol)与丙酮(200μL，无水级)混合，在冰水浴条件下加入3-氨基-5-甲基异恶唑(13mg，0.133mmol)、吡啶(11μL，0.136mmol)和5粒分子筛，在60℃的油浴中进行缩合反应10h；反应结束后，将所得缩合反应物料与甲醇(1mL)混合，用1mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.22(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)，将[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺甲恶唑的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺甲恶唑与3-氨基-5-甲基异恶唑的混合物。
所得[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺甲恶唑的放射性活度为5.6μCi，产率为51％。采用14C-TLC分子扫描仪对[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺甲恶唑进行分析，放射性纯度为95％，Rf为0.24(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：4，冰醋酸的体积含量为2‰)。
(4)将[U-ring-14C6]-乙酰化磺胺甲恶唑与3-氨基-5-甲基异恶唑的混合物(5.5μCi，0.17mCi/mmol，0.033mmol)与NaOH水溶液(1mL，质量浓度为10％)混合，在100℃下进行水解反应3h；水解反应完成后，用盐酸(6mol/L)将所得水解反应物料的pH值调至6，然后每次加入15mL乙酸乙酯进行萃取，共萃取8次后将所得有机相用无水Na2SO4干燥，将干燥后的有机相用旋转蒸发仪浓缩至0.5mL，然后用0.5mm的硅胶板进行提纯，Rf为0.6(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：3，冰醋酸的体积含量为3‰)，将[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑的条带刮取后，用乙酸乙酯提取6次，将所得的有机相进行浓缩，得到[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑。
所得[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑的放射性活度为100μCi，产率为83％。采用14C-TLC分子扫描仪对[U-ring-14C6]-磺胺甲恶唑进行分析，Rf为0.6(展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：3，冰醋酸的体积含量为3‰)，放射性纯度为99％。
由以上实施例可知，本发明提供的制备方法采用硅胶柱层析或硅胶板层析对每步反应后所得物料进行提纯，最终能够得到微量级(mg)苯环14C标记的磺胺类抗生素，避免了参照常量合成中采用水结晶法提纯从而得不到产物的问题。同时，本发明在缩合反应中采用有机溶剂并加入分子筛，保证了放射性微量合成中的缩合反应在无水条件下顺利进行，操作简便。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种苯环14C标记的磺胺类抗生素的制备方法，包括以下步骤：
(1)将苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐、碱性化合物和水混合，进行乙酰化反应，所得乙酰化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的乙酰苯胺；
(2)将所述步骤(1)中的苯环14C标记的乙酰苯胺与氯磺酸、非质子非极性有机溶剂混合，进行氯磺化反应，所得氯磺化反应物料经硅胶柱层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯；
(3)将所述步骤(2)中的苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基杂环化合物、分子筛、缚酸剂、非质子极性有机溶剂混合，进行缩合反应，所得缩合反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物；
(4)将所述步骤(3)中的苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂混合，进行水解反应，所得水解反应物料经硅胶板层析提纯，得到苯环14C标记的磺胺类抗生素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中苯环14C标记的盐酸苯胺、乙酸酐和碱性化合物的摩尔比为1：(4～9)：(2～12)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中硅胶柱层析提纯过程中所采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中正己烷和乙酸乙酯的体积比为(100～50)：(0～50)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中苯环14C标记的乙酰苯胺和氯磺酸的摩尔比为1：(7～9)。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中硅胶柱层析提纯过程中所采用的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，所述洗脱剂中正己烷和乙酸乙酯的体积比为(100～60)：(0～40)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中苯环14C标记的对乙酰氨基苯磺酰氯、氨基杂环化合物、缚酸剂的物质的量与分子筛的粒数比为1mol：(1～10)mol：(1～20)mol：(3～20)粒；所述分子筛为分子筛。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中氨基杂环化合物包括4-氨基-6-甲氧基嘧啶、2-氨基嘧啶或3-氨基-5-甲基异恶唑。
8.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中硅胶板层析提纯过程中所采用的展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂；所述展开剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：(2～20)，所述展开剂中冰醋酸的体积含量为1～10‰。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中苯环14C标记的对乙酰氨基磺胺类化合物与碱性试剂的摩尔比为1：(80～900)。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中硅胶板层析提纯过程中所采用的展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂，或者为乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂；当展开剂为石油醚、乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂时，所述展开剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：(2～100)，所述展开剂中冰醋酸的体积含量为1～10‰；当展开剂为乙酸乙酯和冰醋酸的混合溶剂时，所述展开剂中冰醋酸的体积含量为1～10‰。
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