CN108210919A - 一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种鸭传染性浆膜炎微胶囊疫苗的制备方法，属于兽用生物制品技术领域。该方法包括制苗用菌液的制备、浓缩纯化，灭活、微囊包被等多个步骤。采用本发明研制的鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗可通过饮水或采食对鸭进行预防接种，与传统的注射免疫途经相比更加简单方便，省时省力，并且可有效避免注射部位副反应的发生，有利于改善肉品的品质，具有良好的规模化应用前景。

Description

一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法
技术领域
本发明涉及兽用生物制品技术领域，具体涉及一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法。
背景技术
鸭疫里默氏菌(Riemerella anatipestifer，RA)感染是家鸭、鹅、火鸡及其他家禽和野禽的一种接触性传染性疾病，又称为新鸭病、鸭败血症、鸭疫综合征、鸭疫败血症和传染性浆膜炎。鹅的鸭疫里默氏菌感染曾被称为鹅流感或鹅渗出性败血症。该病呈急性或慢性败血症形式，其特征是纤维素心包炎、肝周炎、气囊炎、干酪性输卵管炎和脑膜炎。该病是危害全世界养鸭业的一种主要疾病。该病以病鸭死亡率高、消瘦、胴体淘汰、品质下降、疾病治疗等造成巨大经济损失。
研究表明，灭活疫苗可有效预防和降低鸭传染性浆膜炎的死亡率。目前市场上应用灭活疫苗大多为油佐剂疫苗，油佐剂苗接种一次可产生较好和较长时间的保护作用，但在接种部位可引起严重的不良反应。而目前本疫苗在肉鸭上应用广泛，注射部位吸收不好，给肉鸭的品质带来较大的影响，而且常规的油佐剂疫苗需要逐只进行免疫，费事费力，容易出现漏免的情况，而且不同的疫苗至少需要间隔5～7日进行免疫以免造成较大的副反应，因此，有必要开发一种易于免疫，肉品中无残留的新型的疫苗。
微囊化技术是指将某一目的物(芯或内相)用各种天然的或合成的高分子化合物连续薄膜(壁或外相)完全包覆起来，而对目的物的原有化学性质丝毫无损，然后逐渐地通过某些外部刺激或缓释作用使目的物的功能再次在外部呈现出来，或者依靠囊壁的屏蔽作用起到保护芯材的作用的包装技术。微囊化技术应用广泛，已广泛应用于食品、化妆品、药物和疫苗等多个领域。微囊化技术因其可提高有效提高疫苗稳定性、生物相容性并可赋予疫苗靶向性、良好的缓释性能等现已在兽用疫苗领域得到应用，并与口服免疫接种途径相结合，避免疫苗在消化道内的酸碱环境变化和各种酶的作用下丧失活性。目前未见有关于鸭传染性浆膜炎微胶囊口服疫苗的研究报道。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种鸭传染性浆膜炎微胶囊口服疫苗的制备方法，以解决现有技术中缺乏相关方法的技术问题。
本发明要解决的另一技术问题是常规方法所制备的疫苗在接种部位易发生副反应。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，包括以下步骤：
1)鸭传染性浆膜炎菌液的制备；
2)取步骤1)所述菌液制备免疫用灭活抗原；
3)取步骤2)所述的灭活抗原按照比例加入保护剂制成芯材；
4)包材的制备；
5)取步骤3)所得产物，采用步骤4)所述的包材进行微囊化包被并分散到冻干保护剂中冷冻干燥制成疫苗。
作为优选，步骤2)免疫用灭活抗原是以步骤1)所述的鸭传染性浆膜炎菌液为抗原制备的。
作为优选，步骤1)所述菌液的制备方法为：将冻干菌种用LB肉汤复溶后，挑取菌液在含2％-5％新生牛血清TSA平板上进行划线复苏，在37℃5％CO2条件下或是在厌氧罐中培养20-24小时，挑取单菌落接种于TSA固体培养基上划线培养16-20小时制备一级种子，将一级种子接种添加2％～5％新生牛血清的LB液体培养中振荡培养10-14小时制备二级种子，并将二级种子按照2％-5％的接种比例接种添加1％～3％新生牛血清的LB液体培养基的发酵罐中发酵培养10-16小时收获菌液。
作为优选，步骤2)免疫用灭活抗原是将步骤1)制备的鸭传染性浆膜炎菌液经离心浓缩后，加甲醛灭活；其中离心浓缩的转速为5000～8000rpm，离心时间为15～30min，为5-10倍；灭活包括以下步骤：以1:200～1:500(w/w)的比例向浓缩后的鸭传染性浆膜炎菌液中加入甲醛溶液，于37℃灭活18～96h。
作为优选，步骤3)所述的保护剂成分包括蔗糖、脱脂乳、水解乳蛋白，海藻糖、甘氨酸、谷氨酸钠；各组分比例如下蔗糖0.5～1％，脱脂乳1～2％、水解乳蛋白0.1％～0.5％、海藻糖0.2％～10％、甘氨酸0.1％～0.5％、谷氨酸钠0.2％～0.5％。
作为优选，步骤3)所述的保护剂配制方法为将蔗糖、脱脂乳、水解乳蛋白成分按照比例分别溶解后，115℃高压灭菌20min；海藻糖、甘氨酸和谷氨酸钠组分按照比例分别溶解后经0.22μm的滤膜进行过滤除菌。
作为优选，步骤4)所述的包材选自海藻酸钠，壳聚糖、乙基纤维素、氯化钙；其中海藻酸钠的浓度为2％～3％，壳聚糖的浓度为0.1％～0.5％，氯化钙的浓度为2％～3％，乙基纤维素的浓度为5％～10％。
作为优选，步骤5)所述的疫苗制备方法为：将检验合格的灭活抗原使用通过离心重悬方式使用保护剂重悬，再与海藻酸钠搅拌混匀20分钟～40分钟制成乳浊液，采用喷雾的方法喷入氯化钙溶液中，形成海藻酸钙微胶囊，喷雾完毕后继续搅拌20分钟～30分钟；离心收集海藻酸钙微胶囊，然后将微胶囊分散到壳聚糖溶液中，充分搅拌20分钟～40分钟，离心收集海藻酸钙-壳聚糖微胶囊，蒸馏水洗涤3次，再将收集的微胶囊分散到冻干保护剂中，混匀后经冷冻干燥进行脱水后制成微胶囊。
作为优选，步骤5)所述的冻干保护剂成分包括海藻糖2％～10％，甘露醇5％～10％，山梨醇5％～10％、蔗糖5～10％、葡萄糖5％～10％当中的一种组分或多种组分。
作为优选，步骤5)所述的微胶囊的制备搅拌的时间在混匀器的搅拌作用下包埋30min；将该乳浊液利用喷雾式锐孔凝固浴法，直接喷入经混匀器搅动的含3％CaCl2的溶液中，形成海藻酸钙微胶囊，喷雾完毕后继续搅拌20min；离心收集海藻酸钙微胶囊，然后将微胶囊分散到0.2％的壳聚糖溶液中，充分搅拌30分钟，离心收集海藻酸钙-壳聚糖微胶囊，去离子水洗涤3次，再将收集的微胶囊分散在5％的海藻糖溶液中，混匀后分装冷冻，经冷冻干燥后，封盖包装，即为微胶囊疫苗。
采用本发明研制的鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗可通过饮水或采食对鸭进行预防接种，与传统的注射免疫途经相比更加简单方便，省时省力，并且可有效避免注射部位副反应的发生，有利于改善肉品的品质，具有良好的规模化应用前景。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
以下实施例中所用的试验试剂耗材，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值；以下实施例中的％，如无特别说明，均为质量百分含量。
一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法：
1抗原的制备
1.1灭活抗原的制备
1.1.1菌液的制备
1.1.1.1鸭传染性浆膜炎1型菌液的制备方法如下：将冻干菌种用LB肉汤复溶后，挑取菌液在含5％新生牛血清TSA平板上进行划线复苏，再在厌氧罐中培养22小时，挑取典型的单菌落接种于TSA固体培养基上划线培养20小时制备一级种子，将一级种子接种添加5％新生牛血清的LB液体培养中振荡培养11小时制备二级种子，并将二级种子按照5％的接种比例接种添加2％新生牛血清的LB液体培养基的发酵罐中发酵培养11小时收获菌液。
1.1.1.2鸭传染性浆膜炎2型菌液的制备方法如下：将冻干菌种用LB肉汤复溶后，挑取菌液在含5％新生牛血清TSA平板上进行划线复苏，再在厌氧罐中培养22小时，挑取典型的单菌落接种于TSA固体培养基上划线培养20小时制备一级种子，将一级种子接种添加2％新生牛血清的LB液体培养中振荡培养10小时制备二级种子，并将二级种子按照3％的接种比例接种添加2％新生牛血清的LB液体培养基的发酵罐中发酵培养10小时收获菌液。
1.1.2菌液的浓缩和灭活将制备1.1.1制备的菌液分别经离心进行浓缩，其中离心转速为6000rpm，离心时间为30min，浓缩倍数为8倍。将浓缩后的菌液以1:300(w/w)的比例向浓缩后的鸭传染性浆膜炎菌液中加入甲醛溶液，于37℃灭活96h。经检验灭活完全后采用PBS洗涤1次并分别采用保护剂(组分为如下蔗糖1％，脱脂乳2％、水解乳蛋白0.5％、海藻糖0.2％、甘氨酸0.5％、谷氨酸钠0.2％等)重悬，1型抗原调整活菌数为1×1010CFU/ml，2型抗原调整活菌数为3×1010CFU/ml。
1.2.3灭活抗原检验将1.1.2制成的鸭传染性浆膜炎灭活抗原进行无菌检验，结果无菌生长。
2疫苗的制备
2.1将检验合格的灭活抗原使用通过离心重悬方式使用保护剂重悬，再与2％海藻酸钠混合搅拌30分钟制成乳浊液，采用喷雾的方法缓慢喷入3％氯化钙溶液中，形成海藻酸钙微胶囊，喷雾完毕后继续搅拌20分钟；离心收集海藻酸钙微胶囊，然后将微胶囊分散到0.2％壳聚糖溶液中，充分搅拌30分钟，离心收集海藻酸钙-壳聚糖微胶囊，去离子水洗涤3次，再将收集的微胶囊分散到5％的海藻糖溶液中，混匀后分装，经冷冻干燥进行脱水后制成微胶囊疫苗。
3疫苗的安全性和效力检验
3.1安全性试验将常规制备的油佐剂疫苗和制备的口服微囊化疫苗分别以两倍剂量免疫5日龄樱桃谷肉鸭10羽，另设空白对照10羽，观察24日，分别于免疫后14日和24日对免疫鸭进行称重，每组各取5只鸭子进行剖检。结果各免疫组鸭均健活(未见临床症状)，油佐剂疫苗注射部位均未吸收完全，口服微囊化疫苗免疫后均未见局部不良反应，见表1。油佐剂疫苗组免疫鸭增重明显低于对照组；口服疫苗增重情况与对照组相当，见表2。综上，口服疫苗更为安全。
表1不同组别鸭传染性浆膜炎疫苗安全性试验
表2不同组别鸭传染性浆膜炎疫苗免疫后各组平均增重(g)情况
组别 免后14日 免后24日
油佐剂疫苗 770 1305
微囊化口服疫苗 801 1550
空白对照 800 1554
3.2效力试验将常规制备的油佐剂疫苗和制备的口服微囊化疫苗分别以单倍剂量免疫5日龄樱桃谷肉鸭40羽，同时设攻毒对照40羽，将免疫后14日和28日肉鸭经肌肉注射菌液进行攻毒保护试验，观察10日，结果口服疫苗的保护效果与油佐剂疫苗保护效果相当，见表3。
表3不同组别鸭传染性浆膜炎疫苗免疫攻毒保护效果
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)鸭传染性浆膜炎菌液的制备；
2)取步骤1)所述菌液制备免疫用灭活抗原；
3)取步骤2)所述的灭活抗原按照比例加入保护剂制成芯材；
4)包材的制备；
5)取步骤3)所得产物，采用步骤4)所述的包材进行微囊化包被并分散到冻干保护剂中冷冻干燥制成疫苗。
2.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤2)免疫用灭活抗原是以步骤1)所述的鸭传染性浆膜炎菌液为抗原制备的。
3.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤1)所述菌液的制备方法为：将冻干菌种用LB肉汤复溶后，挑取菌液在含2％-5％新生牛血清TSA平板上进行划线复苏，在37℃5％CO2条件下或是在厌氧罐中培养20-24小时，挑取单菌落接种于TSA固体培养基上划线培养16-20小时制备一级种子，将一级种子接种添加2％～5％新生牛血清的LB液体培养中振荡培养10-14小时制备二级种子，并将二级种子按照2％-5％的接种比例接种添加1％～3％新生牛血清的LB液体培养基的发酵罐中发酵培养10-16小时收获菌液。
4.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤2)免疫用灭活抗原是将步骤1)制备的鸭传染性浆膜炎菌液经离心浓缩后，加甲醛灭活；其中离心浓缩的转速为5000～8000rpm，离心时间为15～30min，为5-10倍；灭活包括以下步骤：以1:200～1:500(w/w)的比例向浓缩后的鸭传染性浆膜炎菌液中加入甲醛溶液，于37℃灭活18～96h。
5.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤3)所述的保护剂成分包括蔗糖、脱脂乳、水解乳蛋白，海藻糖、甘氨酸、谷氨酸钠；各组分比例如下蔗糖0.5～1％，脱脂乳1～2％、水解乳蛋白0.1％～0.5％、海藻糖0.2％～10％、甘氨酸0.1％～0.5％、谷氨酸钠0.2％～0.5％。
6.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤3)所述的保护剂配制方法为将蔗糖、脱脂乳、水解乳蛋白成分按照比例分别溶解后，115℃高压灭菌20min；海藻糖、甘氨酸和谷氨酸钠组分按照比例分别溶解后经0.22μm的滤膜进行过滤除菌。
7.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤4)所述的包材选自海藻酸钠，壳聚糖、乙基纤维素、氯化钙；其中海藻酸钠的浓度为2％～3％，壳聚糖的浓度为0.1％～0.5％，氯化钙的浓度为2％～3％，乙基纤维素的浓度为5％～10％。
8.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤5)所述的疫苗制备方法为：将检验合格的灭活抗原使用通过离心重悬方式使用保护剂重悬，再与海藻酸钠搅拌混匀20分钟～40分钟制成乳浊液，采用喷雾的方法喷入氯化钙溶液中，形成海藻酸钙微胶囊，喷雾完毕后继续搅拌20分钟～30分钟；离心收集海藻酸钙微胶囊，然后将微胶囊分散到壳聚糖溶液中，充分搅拌20分钟～40分钟，离心收集海藻酸钙-壳聚糖微胶囊，去离子水洗涤3次，再将收集的微胶囊分散到冻干保护剂中，混匀后经冷冻干燥进行脱水后制成微胶囊。
9.根据权利要求1所述的一种鸭传染性浆膜炎微囊化口服疫苗的制备方法，其特征在于步骤5)所述的冻干保护剂成分包括海藻糖2％～10％，甘露醇5％～10％，山梨醇5％～10％、蔗糖5～10％、葡萄糖5％～10％当中的一种组分或多种组分。
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