CN108186623A - 大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途，属于医药技术领域，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物具有式I所示的结构(R为C1‑5烷基)。通过对实验混合型高脂血症大鼠进行药理实验，证实本发明的大黄素琥珀酰酯类化合物优于大黄素，具有降血脂作用显著、安全性好、用药简单方便、原料价格低廉易得、便于运输与保存的优点。本发明所提出的大黄素琥珀酰酯类化合物在降血脂药物制备领域将具有广阔的应用前景。

Description

大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途
技术领域
本发明涉及一种新的降血脂化合物大黄素琥珀酰酯类化合物及其用途。属于医药技术领域。
背景技术
随着生活水平的提高，人们的饮食结构发生改变，胆固醇和饱和脂肪酸摄入明显增多，而运动量相对不足，导致高脂血症的发病率逐年上升。高脂血症是指血脂水平过高，如血清中的总胆固醇(total cholesteroltotal,TC)和甘油三酯(triglyceride,TG)以及低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)的升高，以及高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein,HDL-C)的降低，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病等。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、周围血管疾病、高尿酸血症等疾病。临床研究表明，大多数心脏猝死者均有致冠状动脉硬化性脂质异常，且致冠状动脉硬化性脂质异常可能在缺血性心脑血管事件中扮演重要角色。脂代谢紊乱一方面加重了糖代谢紊乱，另一方面使糖尿病大血管并发症发生率及死亡率显著增高。
临床上常用调血脂药物大多为化学合成制剂，需要长期服用，各种他汀类药物，如辛伐他汀和洛伐他汀等，他汀类药物治疗高血脂症的同时可预防心脑血管意外事件。但长期或大剂量使用他汀类药物可能会导致肝脏组织细胞生物化学变化或心脏横纹肌溶解等严重不良反应，限制了其长期用药。因此，研究和开发安全、有效的新型调节血脂药物具有重要的意义。
大黄素(1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌)是存在于大黄属、蓼属、鼠李属的根茎和番泻叶中的主要有效单体，属植物型药物。近年来，许多学者通过对大黄素药理作用及其机制的深入研究，发现大黄素具有降血脂、抗菌抗炎、抗肿瘤、抑制细胞增殖提高免疫、保护肝肾等广泛的药理作用。大黄素降血脂作用显著，且毒副作用小。但由于大黄素生物利用度较低，雄性SD大鼠的绝对生物利用度为7.5％，在雌性中仅为5％，本发明公开的大黄素琥珀酰酯类化合物是对大黄素进行了结构改造，并进行了大黄素琥珀酰乙酯的降血脂药效学评价，发现大黄素琥珀酰乙酯具有显著的治疗高脂血症的作用，且降血脂作用在相同剂量下明显优于大黄素。本发明以阿托伐他汀钙为主要的对照药物，旨在观察本发明的大黄素琥珀酰酯类化合物对实验混合高脂血症大鼠的药理作用。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供了一种新的降血脂化合物及其用途。本发明所提供的化合物具有降血脂作用显著、安全性好、用药简单方便、价格低廉、便于运输与保存等优点。
本发明是通过以下技术方案来实现上述目的:
本发明提出的一种新的降血脂化合物为大黄素琥珀酰酯类化合物，其具有式I所示的结构：
其中，R为C1-5烷基。
其中，优选的，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯。
所述的新的降血脂化合物大黄素琥珀酰酯类化合物利于生物体吸收，利于提高口服生物对药物的利用度。通过对实验混合型高脂血症大鼠进行药理实验，证实本发明的降血脂化合物大黄素琥珀酰乙酯具有显著的降血脂作用，且降血脂作用明显优于大黄素。
因此，本发明提出了大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途。
其中，优选的，所述的药物具有降低血清中的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)以及肝脏的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的作用。
其中，优选的，将所述的大黄素琥珀酰酯类化合物加入制剂成型所需的辅料制备成胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。
进一步的，本发明还提出了一种用于降血脂的药物，所述的药物的有效成分为大黄素琥珀酰酯类化合物。优选的，所述的有效成分为大黄素琥珀酰乙酯。
其中，优选的，所述的药物为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。
更进一步的，本发明还提出了一种制备所述的大黄素琥珀酰酯类化合物的方法，包括以下步骤：琥珀酸酐和C1-5的烷醇合成琥珀酸单烷醇酯，琥珀酸单烷醇酯再与氯化亚砜反应得到琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物再与大黄素反应得到所述的大黄素琥珀酰酯类化合物。
其中，优选的，制备所述的大黄素琥珀酰酯类化合物的方法，包括以下步骤：
(1)琥珀酸单烷醇酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以C1-5的烷醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的烷醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯，该产物不分离直接进行下一步反应；
(2)琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物的合成：取琥珀酸单烷醇酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色至黄色油状物即琥珀酸单烷醇酯酰氯类化合物，该产物不分离直接进行下一步反应；
(3)大黄素琥珀酰酯类化合物的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加相应的琥珀酸单烷醇酯酰氯，室温反应。
(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为黄色至紫黄色固体；
(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色至黄色产物纯品，即为相应的大黄素琥珀酰酯化合物。
当R为乙基时，即大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯时，所述的方法按照以下步骤进行：
(1)琥珀酸单乙酯的合成：取琥珀酸酐置于圆底烧瓶中，以乙醇为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯，该产物不分离直接进行下一步反应；
(2)琥珀酸单乙酯酰氯的合成：取琥珀酸单乙酯置于圆底烧瓶中，以氯化亚砜为溶剂，加热回流，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯，该产物不分离直接进行下一步反应；
(3)大黄素琥珀酰乙酯的合成：取大黄素和碱置于圆底烧瓶中，以二氯甲烷为溶剂，缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯，室温反应；
(4)用碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体；
(5)粗产物用硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脱，得淡黄色产物纯品，即为大黄素琥珀酰乙酯。
在所述的方法中，优选的，步骤(1)中所述的加热回流的时间为3-10个小时，更优选为4个小时，按照g：ml计算，琥珀酸酐的质量与乙醇的体积比为＝1:10，更优选为1:4；步骤(2)中加热回流的时间为1-10个小时，更优选2小时；琥珀酸单乙酯与氯化亚砜的质量比为1:1～1:10，更优选为1:4；步骤(3)中，所述的碱为吡啶、三乙胺或氨水，更优选为吡啶，大黄素与琥珀酸单乙酯酰氯的质量比为＝1：0.5～1，更优选为1:0.7；步骤(5)中，二氯甲烷-甲醇混合溶液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为100：1～100：更优选为100：1。
相对于现有技术，本发明的有益技术效果在于：
(1)降脂作用显著：大黄素琥珀酰酯类化合物能够显著调节血脂，与临床最常用的阿托伐他汀在最大临床剂量下相比，能显著降低血清TC和LDL以及肝脏的TC和TG，可以作为安全有效的预防和治疗高脂血症的药物。
(2)降脂作用显著优于大黄素：大黄素琥珀酰酯类化合物能够显著调节血脂，其降低血清TC和LDL-c的效果显著优于同等剂量的大黄素。
(3)安全性好：本发明的新的降血脂化合物大黄素琥珀酰酯类化合物耐受量大，无明显毒副作用。
(4)用药简单方便，人或动物口服易吸收。
(5)本发明的药物原料为大黄素，成品成药性强，与其他进口降血脂药物相比，价格便宜，性价比高，易于患者接受。
(6)便于运输与保存，密封，置阴凉干燥处即可。
附图说明
图1为大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图；
图2为大黄素琥珀酰乙酯二维核磁相关信号示意图；
图3高血脂模型建立后，动物血清中TC、TG和LDL-c的水平；
数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组，**P<0.01vs.空白对照组，空白对照组,n＝10；高脂血症模型组，n＝10；受试物低剂量组，n＝10；受试物中剂量组，n＝10；受试物高剂量组，n＝10；阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，n＝11；
图4大黄素琥珀酰乙酯对混合高脂血症大鼠血脂水平的影响；
数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组，**P<0.01vs.空白对照组，***P<0.001vs.空白对照组，#P<0.05vs.高脂血症模型组，##P<0.01vs.高脂血症模型组，###P<0.001vs.高脂血症模型组；空白对照组,n＝10；高脂血症模型组,n＝10；受试物低剂量组，n＝10；受试物中剂量组，n＝10；受试物高剂量组，n＝10；阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，n＝11。
图5大黄素琥珀酰乙酯对混合高脂血症大鼠肝脏中TC和TG水平的影响；
数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组,**P<0.01vs.空白对照组，***P<0.001vs.空白对照组，#P<0.05vs.高脂血症模型组，##P<0.01vs.高脂血症模型组，###P<0.001vs.高脂血症模型组；空白对照组、高脂血症模型组、受试物低剂量组、受试物中剂量组、受试物高剂量组和阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，各组n＝5。
图6高血脂模型建立后，动物血清中TC和LDL-c的水平；
数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组,**P<0.01vs.空白对照组，
***P<0.01vs.空白对照组，空白对照组,n＝10；高脂血症模型组,n＝10；受试物(大黄素琥珀酰乙酯)组，n＝10；大黄素组，n＝10；阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，n＝11。
图7大黄素琥珀酰乙酯和大黄素降低混合高脂血症大鼠血脂水平作用比较；
数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组,**P<0.01vs.空白对照组，***P<0.001vs.空白对照组，#P<0.05vs.高脂血症模型组，##P<0.01vs.高脂血症模型组，###P<0.001vs.高脂血症模型组，&P<0.05vs.大黄素组；空白对照组,n＝10；高脂血症模型组,n＝10；受试物(大黄素琥珀酰乙酯)组，n＝10；大黄素组，n＝10；阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，n＝11。
图8大黄素琥珀酰乙酯对油酸诱导高脂细胞中TC和TG水平的影响。
数据以均值±标准差表示，***P<0.001vs.空白对照组，#P<0.05vs.油酸组，##P<0.01vs.油酸组，###P<0.001vs.油酸组，空白对照组,n＝6；油酸组，n＝6；受试物低剂量(大黄素琥珀酰乙酯5μmol/L)组，n＝6；受试物中剂量(大黄素琥珀酰乙酯10μmol/L)组，n＝6；受试物高剂量(大黄素琥珀酰乙酯20μmol/L)组，n＝6。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1大黄素琥珀酰乙酯的制备
取琥珀酸酐(1.0g，10mmol)置于10mL圆底烧瓶中，以乙醇(3.5mL，60mmol)为溶剂，加热回流4小时，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯(1.4g，96％)，该产物不分离直接进行下一步反应。
取琥珀酸单乙酯(1.0g，6.8mmol)置于10mL圆底烧瓶中，以氯化亚砜(4.0g，34.0mmol)为溶剂，加热回流2小时，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯(1.1g，98％)，该产物不分离直接进行下一步反应。
取大黄素(1.0g，3.7mmol)和吡啶(0.45g，5.6mmol)置于10mL圆底烧瓶中，以二氯甲烷(3mL)为溶剂，在0℃下缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯(0.7g，4.0mmol)，室温反应3小时。
用碳酸氢钠水溶液萃取(2mL×3)，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相(3
mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体。
硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(v/v 100:1)洗脱，得淡黄色产物纯品1.4g。收率94.7％，纯度97％。
大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图如图1所示，其中R为乙基。
实施例2大黄素琥珀酰乙酯的制备
取琥珀酸酐(10g，100mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以乙醇(40mL，600mmol)为溶剂，加热回流6小时，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯(14g，96％)，该产物不分离直接进行下一步反应。
取琥珀酸单乙酯(10g，68mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以氯化亚砜(40g，340mmol)为溶剂，加热回流2小时，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯(11g，98％)，该产物不分离直接进行下一步反应。
取大黄素(10g，37mmol)和三乙胺(2.3g，22mmol)置于250mL圆底烧瓶中，以二氯甲烷(3mL)为溶剂，在0℃下缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯(7g，40mmol)，室温反应3小时。用碳酸氢钠水溶液萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体。
硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(v/v 100:1)洗脱，得淡黄色产物纯品12.7g。收率92.3％，纯度98％以上。
大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图如图1所示，其中R为乙基。
实施例3大黄素琥珀酰乙酯的制备
取琥珀酸酐(10g，100mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以乙醇(20mL，434mmol)为溶剂，加热回流2小时，减压蒸馏除去过量的乙醇，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯(14g，96％)，该产物不分离直接进行下一步反应。
取琥珀酸单乙酯(10g，68mmol)置于150mL圆底烧瓶中，以氯化亚砜(20g，170mmol)为溶剂，加热回流1小时，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜，得淡黄色油状物即琥珀酸单乙酯酰氯(8g，98％)，该产物不分离直接进行下一步反应。
取大黄素(10g，37mmol)和氨水(1.5g，44mmol)置于250mL圆底烧瓶中，以二氯甲烷(3mL)为溶剂，在室温下缓慢滴加琥珀酸单乙酯酰氯(8g，45mmol)，室温继续反应1小时。用碳酸氢钠水溶液萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水萃取有机相(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，得到粗产物为紫黄色固体。
硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇(v/v 100:1)洗脱，得淡黄色产物纯品8g。总收率54.1％，纯度98％以上。
大黄素琥珀酰酯类化合物合成路线图如图1所示，其中R为乙基。
实施例4目标化合物结构鉴定
对实施例1-3制备得到的化合物的结构进行鉴定，鉴定结果表明：该化合物为大黄素琥珀酰乙酯，黄色粉末，溶于甲醇，0.0°(c 0.5,CHCl3)。IR(KBr,cm-1)3500(-OH)、3088(Ar-H)、2981(R-H)、1763(C＝O)、1730(C＝O)、1624(苯环)、1481(苯环)。UV[nm(loge),MeOH]:278(3.37),268(3.40)。CD(nm,△ε,MeOH)：212(-0.56)。1H-NMR中δ7.08(1H,d,J＝2.2Hz)、7.33(1H,d,J＝2.2Hz)为苯环上处于间位偶合的质子信号，δ7.39(1H,brs)、7.07(1H,brs)为芳香质子信号，δ2.91(2H,d,J＝6.2)、2.71(2H,d,J＝6.2Hz)、4.13(2H,q,J＝7.1Hz)为三个亚甲基质子信号，δ2.36(3H,s)、1.22(3H,t,J＝7.1Hz)为甲基质子信号。碳谱给出21个碳信号，其中δ190.8、181.0为酮羰基碳信号，δ172.0、170.6为酯羰基碳信号，163.2、162.0、157.0为苯环上连氧碳信号。在1H-1H COSY谱中，δ2.91、2.71有相关信号，δ4.13、1.22有相关信号。根据该化合物的DEPT谱可知，结构中含有4个sp2杂化的次甲基碳信号、12个sp2杂化的季碳信号，3个sp3杂化的亚甲基碳信号，2个甲基碳信号。通过HMQC谱对其碳氢信号进行了归属。在HMBC谱中，δ7.08质子与化学位移为163.2、114.3有远程相关，δ7.33质子与157.0、181.0、114.3的碳信号有远程相关，δ7.39的质子与δ149.5、181.0、113.8的碳信号有远程相关，δ7.07的质子与δ162.2、113.8的碳信号有远程相关。δ2.91的质子与δ170.6的碳信号有远程相关，δ2.71的质子与δ172.2的碳信号有远程相关，δ4.13的质子与δ172.2的碳信号有远程相关，δ1.22的质子与δ60.7的碳信号有远程相关，2.36的甲基质子与121.1、149.5、116.7的碳有远程相关。综合上述信息确定该化合物结构如下式I所示，信号归属如表1所示。大黄素琥珀酰乙酯二维核磁相关信号示意图如图2所示。
表1.大黄素琥珀酸乙酯NMR数据(600MHz，DMSO-d6)
实施例5本发明产品的功效性试验1
1、实验材料
实验动物：61只体重均匀的大鼠
受试物：大黄素琥珀酰乙酯(实施例1-3制备)
高脂饲料：在维持饲料中添加20.0％蔗糖、15.0％猪油、1.2％胆固醇、0.2％胆酸钠、适量的酪蛋白、磷酸氢钙、石粉等。除了粗脂肪外，模型饲料的水分、粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、粗灰分、钙、磷均要达到维持饲料的国家标准。饲料为清洁级，真空包装，常温保存。
2、实验原理
用含有胆固醇、蔗糖、猪油、胆酸钠的高脂饲料喂养大鼠可形成脂代谢紊乱的大鼠模型，再给予大鼠药物，可检测受试物对高脂血症的影响，并可判定受试物对大鼠的脂质吸收、脂蛋白的形成、脂质的降解或排泄产生的影响。
混合型高脂血症大鼠模型的判定：造模期结束后，高脂血症模型组与空白对照组相比，血清甘油三酯、总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇升高，差异有显著性，判定模型成立。
3、实验方法
3.1动物分组
第一次随机分组：动物接收后，适应性喂养5～7天，驯养期间对大鼠进行外观、一般状态观察，经检验合格的大鼠方能进入本实验。适应期结束后，称量大鼠体重，将大鼠随机分为空白对照组(10只)和高脂模型组(51只)。
第二次随机分组：大鼠高脂血症模型建立结束后，检测大鼠血脂，将高脂模型组随机分为五组，阳性药组，每组11只，其他各组，每组10只，分别为高脂血症模型组、受试物低剂量组(大黄素琥珀酰乙酯10mg/kg·d-1)、受试物中剂量组(大黄素琥珀酰乙酯20mg/kg·d-1)、受试物高剂量组(大黄素琥珀酰乙酯40mg/kg·d-1)、阳性对照药组(阿托伐他汀钙组10mg/kg·d-1)。
3.2混合高脂血症模型建立期
各组动物给药及饮食情况如表2所示，实验各组中，给予空白对照组大鼠维持饲料喂养，给予其余5组大鼠高脂饲料喂养，2周后测定大鼠血清中的甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的水平。每周称量体重1次。
高脂血症模型组给予高脂饲料2周后，空白对照组和高脂模型组大鼠不禁食尾尖采血，采血后分离血清，测定血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。根据TC、TG和LDL-C水平将高脂模型组随机分成5组，分组后高脂血症模型组、受试物低剂量组、受试物中剂量组、受试物高剂量组、阳性对照药组(阿托伐他汀钙组)与空白对照组比较TC、TG、LDL-C和HDL-C。
观察高脂血症模型组和各给药组与空白对照组相比，大鼠血脂的变化情况，结果如表3和图3所示，混合高血脂模型建立结束后，高脂血症模型组和各给药组大鼠与空白组大鼠相比，大鼠血清中的总胆固醇(***P<0.001vs.空白对照组)、甘油三酯(***P<0.001vs.空白对照组，**P<0.01vs.空白对照组，*P<0.05vs.空白对照组)和低密度脂蛋白(***P<0.001vs.空白对照组，**P<0.01vs.空白对照组)均显著增高，均具有统计学差异，且各给药组之间总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白无显著差异，可以判定混合高脂血症模型建立成功。
表2.各组动物给药及饮食情况
表3.高血脂模型建立后，动物血清中TC、TG、LDL-c和HDL-c的水平
组别 TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-c(mmol/L) HDL-c(mmol/L)
空白对照组 1.99±0.35 3.02±0.25 0.22±0.41 0.53±0.08
高脂血症模型组 3.15±0.61*** 4.51±0.86*** 0.41±0.11*** 0.53±0.08
受试物低剂量组 3.00±0.33*** 4.47±1.33** 0.38±0.09*** 0.53±0.06
受试物中剂量组 3.10±0.37*** 4.49±1.22** 0.37±0.07*** 0.56±0.08
受试物高剂量组 3.00±0.43*** 4.15±0.97** 0.39±0.10*** 0.55±0.07
阿托伐他汀钙组 3.00±0.53*** 4.02±1.16* 0.36±0.10** 0.54±0.09
注：数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组,**P<0.01vs.空白对照组，空白对照组,n＝10；高脂血症模型组,n＝10；受试物低剂量组，n＝10；受试物中剂量组，n＝10；受试物高剂量组，n＝10；阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，n＝11。
3.3给药期
对成功分组的受试物高、中、低剂量组以及阳性对照药组(阿托伐他汀钙组)大鼠每日灌胃给药，空白对照组以及高脂血症模型组给予相对应剂量的溶酶。各组给药量如表2所示。
饲料给予情况不变，每一周称一次体重，给药两周后尾尖取血，取肝脏，测定大鼠血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C的水平和肝脏中TC和TG的水平，观察受试物对大鼠血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C和肝脏中TC和TG的影响。
3.4观察期
实验过程中进行一般生命体征观察。
3.5主要检测指标
(1)体重，每周测定一次。
(2)血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平，高脂模型建立后及给药两周各检测一次。
(3)取材后，测定肝脏TC和TG水平
4.实验数据与结果
4.1数据处理
采用方差分析，但需按方差分析的程序先进行方差齐性检验，方差齐，计算F值，36F值<0.05，结论：各组均数间差异无显著性；F值≥0.05，P≤0.05，用多个实验组和一个对照组间均数的两两比较方法进行统计；对非正态或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐要求后，用转换后的数据进行统计；若变量转换后仍未达到正态或方差齐的目的，改用秩和检验进行统计。
4.2动物实验结果判定
降低血脂功能结果判定：高脂血症模型对照组和空白对照组比较，血清甘油三酯升高，血清总胆固醇升高或低密度脂蛋白胆固醇升高，差异均有显著性，判定模型成立。
(1)各剂量组与模型对照组比较，任一剂量组血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇降低，且任一剂量组血清甘油三酯降低，差异均有显著性，同时各剂量组血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品降低血脂功能动物实验结果阳性。
(2)各剂量组与模型对照组比较，任一剂量组血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇降低，差异均有显著性，同时各剂量组血清甘油三酯不显著高于模型对照组，各剂量组血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品降低胆固醇功能动物实验结果阳性。
(3)各剂量组与模型对照组比较，任一剂量组血清甘油三酯降低，差异均有显著性，同时各剂量组血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇不显著高于模型对照组，血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品降低甘油三酯功能动物实验结果阳性。
4.3实验结果
结果如表4和图4所示，给药2周后，混合高脂血症模型组大鼠与空白对照组大鼠相比血清中总胆固醇(***P<0.001vs.空白对照组)、甘油三酯(***P<0.001vs.空白对照组)、低密度脂蛋白(***P<0.001vs.空白对照组)水平显著增高，判定模型建立成功。大黄素琥珀酰乙酯低、中、高剂量和阿托伐他汀钙可显著降低高脂血症大鼠血清中的TC(#P<0.05vs.高脂血症组)和LDL-c(#P<0.05vs.高脂血症组)；大黄素琥珀酰乙酯高剂量和阿托伐他汀钙可显著降低高脂血症大鼠血清中的TG(###P<0.001vs.高脂血症组)。
表4.大黄素琥珀酰乙酯对混合高脂血症大鼠血脂水平的影响
组别 TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-c(mmol/L) HDL-c(mmol/L)
空白对照组 2.38±0.52 3.24±0.11 0.09±0.02 0.61±0.13
高脂血症模型组 3.53±0.76*** 4.37±0.69*** 0.24±0.04*** 0.36±0.03***
受试物低剂量组 2.60±0.74# 3.98±0.63 0.17±0.08# 0.31±0.04
受试物中剂量组 2.36±0.78## 4.12±0.37 0.15±0.05### 0.38±0.06
受试物高剂量组 2.88±0.34# 3.23±0.12### 0.18±0.03## 0.30±0.05
阿托伐他汀钙组 2.82±1.02# 2.94±0.20### 0.13±0.03### 0.24±0.04
注：数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组,**P<0.01vs.空白对照组，***P<0.001vs.空白对照组，#P<0.05vs.高脂血症模型组，##P<0.01vs.高脂血症模型组，###P<0.001vs.高脂血症模型组；空白对照组,n＝10；高脂血症模型组,n＝10；受试物低剂量组，n＝10；受试物中剂量组，n＝10；受试物高剂量组，n＝10；阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，n＝11。
结果如表5和图5所示，给药2周后，混合高脂血症模型组大鼠与空白对照组大鼠相比肝脏中总胆固醇(***P<0.001vs.空白对照组)和甘油三酯(***P<0.001vs.空白对照组)水平显著增高，判定模型建立成功。大黄素琥珀酰乙酯低、中、高剂量和阿托伐他汀钙可降低高脂血症大鼠血清中的TC(#P<0.05vs.高脂血症模型组)和TG(##P<0.01vs.高脂血症模型组)。
表5.大黄素琥珀酰乙酯对混合高脂血症大鼠肝脏中TC和TG水平的影响
组别 TC(mmol/L) TG(mmol/L)
空白对照组 0.027±0.004 0.073±0.008
高脂血症模型组 0.137±0.052** 0.206±0.038***
受试物低剂量组 0.069±0.010# 0.105±0.023###
受试物中剂量组 0.078±0.010# 0.127±0.016##
受试物高剂量组 0.059±0.005## 0.079±0.011###
阿托伐他汀钙组 0.066±0.004# 0.090±0.008###
注：数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.空白对照组,**P<0.01vs.空白对照组，***P<0.001vs.空白对照组，#P<0.05vs.高脂血症模型组，##P<0.01vs.高脂血症模型组，###P<0.001vs.高脂血症模型组；空白对照组；高脂血症模型组；受试物低剂量组；受试物中剂量组；受试物高剂量组；阿托伐他汀钙组：阳性对照药组，n＝5。
实施例6本发明产品的功效性试验2
1、实验材料
实验动物：51只体重均匀的大鼠
受试物：大黄素琥珀酰乙酯(实施例1-3制备)
高脂饲料：在维持饲料中添加20.0％蔗糖、15％猪油、1.2％胆固醇、0.2％胆酸钠、适量的酪蛋白、磷酸氢钙、石粉等。除了粗脂肪外，模型饲料的水分、粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、粗灰分、钙、磷均要达到维持饲料的国家标准。饲料为清洁级，真空包装，常温保存。
2、实验原理
用含有胆固醇、蔗糖、猪油、胆酸钠的高脂饲料喂养大鼠可形成脂代谢紊乱的大鼠模型，再给予大鼠药物，可检测受试物对高脂血症的影响，并可判定受试物对大鼠的脂质吸收、脂蛋白的形成、脂质的降解或排泄产生的影响。
混合型高脂血症大鼠模型的判定：造模期结束后，高脂血症模型组与空白对照组相比，血清甘油三酯、总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇升高，差异有显著性，判定模型成立。
3、实验方法
3.1动物分组
第一次随机分组：动物接收后，适应性喂养5～7天，驯养期间对大鼠进行外观、一般状态观察，经检验合格的大鼠方能进入本实验。适应期结束后，称量大鼠体重，将大鼠随机分为空白对照组(10只)和高脂模型组(41只)。
第二次随机分组：大鼠高脂血症模型建立结束后，检测大鼠血脂，将高脂模型组随机分为四组，阳性药组，每组11只，其他各组，每组10只，分别为高脂血症模型组、受试物(大黄素琥珀酰乙酯20mg/kg·d-1)组、大黄素(20mg/kg·d-1)组和阳性对照药组(阿托伐他汀钙组10mg/kg·d-1)。
3.2混合高脂血症模型建立期
各组动物给药及饮食情况如表6所示，实验各组中，给予空白对照组大鼠维持饲料喂养，给予其余4组大鼠高脂饲料喂养，2周后测定大鼠血清中的甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的水平。每周称量体重1次。
高脂血症模型组给予高脂饲料2周后，空白对照组和高脂模型组大鼠不禁食尾尖采血，采血后分离血清，测定血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。根据TC、TG和LDL-C水平将高脂模型组随机分成4组，分组后高脂血症模型组、受试物(大黄素琥珀酰乙酯20mg/kg·d-1)组、大黄素(20mg/kg·d-1)组和阳性对照药组(阿托伐他汀钙组10mg/kg·d-1)与空白对照组比较TC、TG、LDL-C和HDL-C。
观察高脂血症模型组和各给药组与空白对照组相比，大鼠血脂的变化情况，结果如图6所示，混合高血脂模型建立结束后，高脂血症模型组和各给药组大鼠与空白组大鼠相比，大鼠血清中的总胆固醇(***P<0.001vs.空白对照组)和低密度脂蛋白(**P<0.01vs.空白对照组，***P<0.001vs.空白对照组)均显著增高，均具有统计学差异，且各给药组之间总胆固醇和低密度脂蛋白无显著差异，可以判定混合高脂血症模型建立成功。
表6.各组动物给药及饮食情况
3.3给药期
对成功分组的受试物(大黄素琥珀酰乙酯)组、大黄素组以及阳性对照药组(阿托伐他汀钙组)大鼠每日灌胃给药，空白对照组以及高脂血症模型组给予相对应剂量的溶酶。各组给药量如表6所示。
饲料给予情况不变，每一周称一次体重，给药两周后尾尖取血，观察受试物对大鼠血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C。
3.4观察期
实验过程中进行一般生命体征观察。
3.5主要检测指标
(1)体重，每周测定一次。
(2)血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平，高脂模型建立后及给药两周各检测一次。
4.实验数据与结果
4.1数据处理
采用方差分析，但需按方差分析的程序先进行方差齐性检验，方差齐，计算F值，36F值<0.05，结论：各组均数间差异无显著性；F值≥0.05，P≤0.05，用多个实验组和一个对照组间均数的两两比较方法进行统计；对非正态或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐要求后，用转换后的数据进行统计；若变量转换后仍未达到正态或方差齐的目的，改用秩和检验进行统计。
4.2动物实验结果判定
降低血脂功能结果判定：高脂血症模型对照组和空白对照组比较，血清甘油三酯升高，血清总胆固醇升高或低密度脂蛋白胆固醇升高，差异均有显著性，判定模型成立。
(1)受试物组与模型对照组比较，受试物组血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇降低，且受试物组血清甘油三酯降低，差异均有显著性，同时受试物组血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品降低血脂功能动物实验结果阳性。
(2)受试物组与模型对照组比较，受试物组血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇降低，差异均有显著性，同时受试物组血清甘油三酯不显著高于模型对照组，受试物组血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品降低胆固醇功能动物实验结果阳性。
(3)受试物组与模型对照组比较，受试物组血清甘油三酯降低，差异均有显著性，同时受试物组血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇不显著高于模型对照组，血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于模型对照组，可判定该受试样品降低甘油三酯功能动物实验结果阳性。
4.3实验结果
结果如图7所示，给药2周后，混合高脂血症模型组大鼠与空白对照组大鼠相比血清中总胆固醇(***P<0.001vs.空白对照组)和低密度脂蛋白(***P<0.001vs.空白对照组)水平显著增高，判定模型建立成功。受试物(大黄素琥珀酰乙酯20mg/kg·d-1)可显著降低高脂血症大鼠血清中的TC(#P<0.05vs.高脂血症组)和LDL-c(#P<0.05vs.高脂血症组)，并且与同等剂量大黄素(20mg/kg·d-1)相比受试物(大黄素琥珀酰乙酯20mg/kg·d-1)降低大鼠血清中的总胆固醇(&P<0.05vs.大黄素组)和低密度脂蛋白(&P<0.05vs.大黄素组)作用显著有优于大黄素。
实施例6本发明产品的功效性试验3
1、实验材料
实验细胞：HepG2细胞系
受试物：大黄素琥珀酰乙酯(实施例1-3制备)
2、实验原理
在培养的HepG2细胞中加入油酸诱导制备细胞高脂模型，再给予细胞受试药物，可检测受试物对细胞脂质水平影响。
3、实验方法
3.1细胞分组
待细胞融合度达到80％左右，除正常组其他组均加入200μmol/L的油酸，然后分为五组，正常组、油酸诱导高脂组、大黄素琥珀酰乙酯低剂量组(5μmol/L)、大黄素琥珀酰乙酯中剂量组(10μmol/L)和大黄素琥珀酰乙酯高剂量组(20μmol/L)。24小时后，检测细胞TC和TG水平。
3.2检测方法
3.2.1细胞收集：
利用0.25％胰蛋白酶将细胞消化下来，制备细胞悬液，1000转/分，离心10分钟，弃上清，留细胞沉淀，用PBS清洗1～2次，同样1000转/分，离心10min，弃上清液，留细胞沉淀；
3.2.2细胞破碎：
加入200μl的2％的TritonX-100，裂解30分钟。
3.2.3测定方法：
首先利用碧云天试剂盒测定样品的蛋白浓度。然后在96孔板中加入250μl的工作液，空白孔加入2.5μl的蒸馏水，校准孔加入2.5μl的校准液，样品孔加入2.5μl的样品，37℃下孵育10分钟，酶标仪510nm测定OD值。
3.2.4计算公式：
胆固醇含量＝(样本OD值-空白OD值)/(校准OD值-空白OD值)*5.17/待测样品蛋白浓度
甘油三酯含量＝(样本OD值-空白OD值)/(校准OD值-空白OD值)*2.26/待测样品蛋白浓度
4.实验数据与结果
4.1数据处理
采用方差分析，但需按方差分析的程序先进行方差齐性检验，方差齐，计算F值，36F值<0.05，结论：各组均数间差异无显著性；F值≥0.05，P≤0.05，用多个实验组和一个对照组间均数的两两比较方法进行统计；对非正态或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐要求后，用转换后的数据进行统计；若变量转换后仍未达到正态或方差齐的目的，改用秩和检验进行统计。
4.2实验结果
大黄素琥珀酰乙酯对油酸诱导高脂细胞中TC和TG水平的影响如表7和图8所示，从该结果可以看出油酸诱导高脂组细胞与空白对照组细胞相比总胆固醇(***P<0.001vs.空白对照组)和甘油三酯(***P<0.001vs.空白对照组)水平显著增高，判定模型建立成功。大黄素琥珀酰乙酯低、中和高剂量可显著降低油酸诱导的高脂细胞的TC(###P<0.001vs.油酸组)和TG(#P<0.05vs.油酸组)。
表7.大黄素琥珀酰乙酯对油酸诱导高脂细胞中TC和TG水平的影响
组别 TC(mmol/L) TG(mmol/L)
空白对照组 0.175±0.080 0.125±0.119
油酸组 1.000±0.000*** 1.000±0.000***
大黄素琥珀酰乙酯低剂量组 0.730±0.168## 0.610±0.308#
大黄素琥珀酰乙酯中剂量组 0.506±0.197### 0.487±0.347#
大黄素琥珀酰乙酯高剂量组 0.537±0.145### 0.414±0.209##

Claims (8)

1.大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途，其特征在于，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物具有式I所示的结构：
其中，R为C1-5烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的药物具有降低血清中的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-c)以及肝脏中的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的作用。
4.如权利要求1-3所述的用途，其特征在于，将所述的大黄素琥珀酰酯类化合物加入制剂成型所需的辅料制备成胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。
5.一种用于降血脂的药物，其特征在于，所述的药物的有效成分为大黄素琥珀酰酯类化合物，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物具有式I所示的结构：
其中，R为C1-5烷基。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述的大黄素琥珀酰酯类化合物为大黄素琥珀酰乙酯。
7.如权利要求5或6所述的药物，其特征在于，所述的药物为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、缓释剂、注射剂或其他制剂。
8.如权利要求5-7任一项所述的药物，其特征在于，所述的药物具有降低血清中的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)以及肝脏中的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的作用。
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