CN108148015A - 一种苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并[1,3]‑四氢噻嗪衍生物的合成方法。本方法以具有结构多样性的N,S‑缩烯酮衍生物为原料在铜盐促进下，通过分子内的环化反应，合成苯并[1,3]‑四氢噻嗪衍生物。与已报道的苯并[1,3]‑四氢噻嗪衍生物合成方法相比较，本发明具有反应原料毒性低、操作简便、反应条件温和、反应效率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物的合成方法。以N,S-缩烯酮衍生物为原料，铜盐为促进剂，锂盐为添加剂，在有机溶剂中，加热条件下，通过分子内环化反应，生成苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物。
与已报道的苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物合成方法相比较，本发明反应原料毒性低、操作简便、反应条件温和、反应效率高，收率在68％-76％，且产物具有很好的官能团多样性。
背景技术
苯并[1,3]-四氢噻嗪化合物及其衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。该类化合物为吩噻嗪、氯吩噻嗪、氯丙嗪等精神类药物的类似物，并拥有相似的药物活性，具有潜在的医用价值。
通过2-巯基苄胺和光气或一氧化碳反应虽然可以有效制备苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物(J.Org.Chem.2008,73,1612-1615)，但却存在着反应原料毒性大，操作复杂，反应条件苛刻等缺点，从而限制了这些方法的应用。
本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的N,S-缩烯酮衍生物为原料，在铜盐促进下，合成了一系列不同结构的苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物。与已报道的苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物合成方法相比较，本发明具有反应原料毒性低、操作简便、反应条件温和、反应效率高等优点。
发明内容
本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的N,S-缩烯酮衍生物2为原料，通过分子内环化反应，合成苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
以N,S-缩烯酮衍生物2为原料，铜盐为促进剂，锂盐为添加剂，在有机溶剂中，加热条件下反应1-24小时，生成苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1(反应式1)。反应结束后用硅胶分离纯化产物，并进行表征。
技术方案特征在于：
1.N,S-缩烯酮衍生物2为原料，其取代基为：
R1为芳基C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY。其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数。
R2为苯环上取代基，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R2可以位于芳环的1-4位；n为苯环上取代基数目，n为0-4的整数。
2.反应促进剂为铜盐CuCl2、CuBr2或Cu(OAc)2；其中，CuBr2作为促进剂效果最好。
3.锂盐(LiX)添加剂为LiCl、LiBr或LiOAc；其中，LiBr作为添加剂效果最好。
4.反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六环、乙醇和水中的一种或两种的混合物；其中，反应在甲苯中效果最好。
5.N,S-缩烯酮衍生物2的摩尔浓度为0.05-1.0M，最优为0.1M。
6.反应时间为0.5-48小时。其中，最佳反应时间为12-18小时。
7.反应温度为0-120℃。其中，最佳反应温度是60-120℃。
总之，本发明利用N,S-缩烯酮衍生物2的结构多样性通过分子内环化反应，高效合成苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1，本发明操作简便、反应条件温和、反应效率高，收率在68％-76％，且产物具有很好的官能团多样性。
附图说明
图1为苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1a核磁共振氢谱1H NMR(CDCl3)图；
图2为苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1a核磁共振碳谱13C{1H}NMR(CDCl3)图。
具体实施方式
本发明以N,S-缩烯酮衍生物2为原料，铜盐为促进剂，锂盐为添加剂，在有机溶剂中，加热条件下反应，生成苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1(反应式1)。
具体过程为：在10mL试管中，氮气下依次加入N,S-缩烯酮衍生物2(0.5mmol)、铜盐(1.5mmol)锂盐(1.5mmol)和2.5mL有机溶剂，加热条件下搅拌16小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
在10mL试管中，空气下依次加入N,S-缩烯酮衍生物2a(0.5mmol)、溴化铜(1.5mmol)溴化锂(1.5mmol)和2.5mL甲苯，110℃搅拌16小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目标产物1a，为黄色固体，收率76％。目标产物1a通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，铜盐为氯化铜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率40％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，锂盐为氯化锂。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率10％)。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中所用溶剂为二甲亚砜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率30％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率48％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间缩短到10小时。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率52％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为60℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率42％)。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，用N,S-缩烯酮衍生物2b为原料进行反应。停止反应，经后处理得到目标产物1b(收率51％)。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，用N,S-缩烯酮衍生物2c为原料进行反应。停止反应，经后处理得到目标产物1c(收率40％)。
典型化合物表征数据
苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物(1a)，黄色固体，熔点：156-158℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.81(s,1H,NH),7.98(s,1H,aromatic CH),7.71(d,J＝8.2Hz,1H,aromatic CH),7.50(d,J＝8.3Hz,1H,aromatic CH),7.36(t,J＝7.5Hz,1H,aromatic CH),7.22-7.05(m,3H,aromatic CH),6.06(s,1H,C＝CH),4.23-4.13(m,1H,BrCH2CH),3.68(dd,J＝10.2,6.8Hz)and 3.58(t,J＝9.6Hz)(2H,BrCH2CH).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ184.9,156.8,138.9,135.8,135.0,133.0,130.6,130.0,129.4,126.4,124.4,121.0,119.1,93.5,43.7,35.0。分子式：C17H12BrCl2NOS；HRMS理论值：426.9200；测定值：426.9195。
Claims (9)
1.一种苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物的合成方法，苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1的结构式如下，
R1为芳基C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY；其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数；
R2为苯环上取代基，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R2可以位于芳环的1-4位；n为苯环上取代基数目，n为0-4的整数；
X为卤素、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氧基或乙酰氧基；
以N,S-缩烯酮衍生物2为原料，Cu盐为促进剂，锂盐为添加剂，通过分子内环化反应，生成苯并[1,3]-四氢噻嗪衍生物1；
N,S-缩烯酮衍生物2的分子结构式如下，
R1为芳基C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY；其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数；
R2为苯环上取代基，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R2可以位于芳环的1-4位；n为苯环上取代基数目，n为0-4的整数；
合成路线如下述反应式所示，
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
其中：铜盐(CuX2)促进剂为CuCl2、CuBr2或Cu(OAc)2中的一种或两种以上；锂盐(LiX)添加剂为LiCl、LiBr或LiOAc中的一种或两种以上；N,S-缩烯酮衍生物2与铜盐的摩尔比为1:0.5-1:3.5；2与锂盐添加剂的摩尔比为1:0.5-1:3.5；
反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六环、醇和水中的一种或两种以上的混合物；N,S-缩烯酮衍生物2在反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；
反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上；反应时间为0.5-48小时；反应温度为0-120℃。
3.按照权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：N,S-缩烯酮衍生物2生成1的反应中铜盐最好是CuBr2。
4.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：N,S-缩烯酮衍生物2生成1的反应中锂盐最好是LiBr。
5.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：N,S-缩烯酮衍生物2生成1的反应中2与铜盐的优选摩尔比为1:3.0。
6.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：N,S-缩烯酮衍生物2生成1的反应中2与锂盐添加剂的优选摩尔比为1:3.0。
7.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：N,S-缩烯酮衍生物2生成1的反应最好在甲苯溶剂中进行。
8.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：N,S-缩烯酮衍生物2生成1的反应最佳反应时间为12-18小时。
9.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：N,S-缩烯酮衍生物2生成1的反应最佳反应温度是60-120℃。
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| KAUHIRO KOBAYASHI等: "One-pot synthesis of 2-(1,4-dihydro-2H-3,1-benzothiazin-2-ylidene)propanedioic acid derivatives by the reaction of 2-(1-bromoalkyl)phenyl isothiocyanates with propanedioic acid derivatives using sodium hydride", 《HETEROCYCLES》 * |
| PAOLO RICCI等: "The Dual Role of Thiourea in the Thiotrifluoromethylation of Alkenes", 《CHEMICAL SCIENCE》 * |
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