CN108144026B - 一种用于骨关节炎的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种用于肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎的药物组合物。具体地，所述药物组合物包含如下组分：巴戟天10‑25重量份，肉桂2‑10重量份，制附子3‑15重量份，绵萆薢3‑15重量份，怀牛膝2‑10重量份，石斛2‑8重量份，炙甘草2‑10重量份，防风2‑8重量份，茯苓2‑8重量份，和生姜2‑10重量份。本发明的组合物治疗目标明确，应用在相应类型的患者治疗时临床疗效确切，临床研究中发现治疗有效率达100％，且与现有技术相比起效快，半数以上患者在一个疗程症状就可得到缓解或消失；且具有成本低廉、安全可靠、效果显著、无副作用、多种制剂使用方便等优点。

Description

一种用于骨关节炎的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物。具体地，本发明涉及一种用于关节炎特别是骨关节炎的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种用于肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎的药物组合物。

背景技术

肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎是临床上是最为常见的慢性骨关节病，在中、老年人中发病率较高。骨关节炎的关节疼痛及关节作冷主要是有肾阳亏虚、风寒湿邪痹阻所致。主要表现为：关节疼痛、活动受限、遇寒加重、腰膝酸软、晨僵、肢体酸胀、屈伸不利、体倦乏力，等等。随着病情的发展，关节疼痛及活动受限呈进行性加重，最终丧失劳动力，严重影响人身健康及工作，最终常需行人工关节置换治疗，给患者带来极大的精神及经济压力。《黄帝内经》中认为骨关节炎的发病与寒邪久积，气血失调及肾气不足有关。目前临床上非手术治疗骨关节炎的主要方法有：物理疗法，如针灸、热敷、超短波、电磁波等；缓解症状的药物疗法，使用非甾体类消炎药如塞来昔布、布洛芬、吲哚美辛等；延缓关节退变病程的药物疗法，如使用硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素等；中药治疗；关节腔内注射，注射药物主要有透明质酸钠、利多卡因、糖皮质激素等；以及新兴的细胞因子及基因调控疗法等。

物理疗法耗时长、疗程长、患者依从性差；非甾体类消炎药存在胃肠道、中枢神经系统、肾脏等不良反应；缓解关节退变病程的药物起效慢、病程长；关节腔内注射存在关节感染风险；新兴的细胞因子及基因调控疗法技术尚不成熟并且缺乏循证医学支持；现有的中药疗法因其临床辩证遣方各不相同，偏重于个人经验治疗，缺乏可推广性。

目前，尚需要开发新的治疗骨关节炎特别是由肾阳亏虚、风寒湿痹而引起的骨关节炎的手段。

发明内容

本发明人经过大量的临床实验和深入的理论研究，得到了一种药物组合物，其能够有效地治疗或缓解由肾阳亏虚、风寒湿痹而引起的关节疼痛及关节作冷等骨关节炎症状，并且效果显著、安全价廉。由此提供了下述发明：

本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含如下组分：

根据本发明的第一方面所述的药物组合物，其包含：

根据本发明的第一方面所述的药物组合物，其包含：

根据本发明的第一方面所述的药物组合物，其包含：

本发明的第二方面涉及一种提取物，其由第一方面中任一项所述的药物组合物制得。

根据本发明的第二方面所述的提取物，其通过如下步骤制得：

(1)将本发明中任一项所述的药物组合物浸入水中，浸泡至少30分钟；

(2)用武火烧至沸腾后，用文火煮至少10分钟；

(3)过滤得滤液。

根据本发明的第二方面所述的提取物，其中：

步骤(1)中浸泡至少1小时，例如2-3小时；和/或

步骤(2)用文火煮至少15分钟，例如20-30分钟；

优选地，还包括如下步骤：

(4)将步骤(3)中得到的滤渣浸入水中，然后重复步骤(2)和(3)中的操作制得滤液，并与前面步骤(3)中制得的滤液合并。

本发明的第三方面涉及一种药物制剂，其包含第一方面中任一项所述的药物组合物，或者包含第二方面中任一项所述的提取物；优选地，所述药物制剂为丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液例如糖浆剂。

本发明药物可以采用中药制剂的常规制备工艺，制成任何一种药剂学上所说的剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等。例如可以将这些原料药研成粉末状混合均匀制成散剂冲服；可以用水煎，经过滤得滤液，加入防腐剂制成口服液；必要时也可以直接服.用汤剂。

本发明的第四方面涉及第一方面中任一项所述的药物组合物或者第二方面中任一项所述的提取物在制备治疗和/或预防和/或缓解关节炎特别是骨关节炎的药物中的用途；优选地，所述骨关节炎为肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎。

本发明的第五方面涉及第一方面中任一项所述的药物组合物或者第二方面中任一项所述的提取物在制备治疗和/或预防由关节炎特别是骨关节炎引起如下的至少一种症状的药物中的用途：

关节疼痛、关节作冷、活动受限、腰膝酸软、晨僵、肢体酸胀、屈伸不利或体倦乏力。

本发明中，术语“骨关节炎”是指一组有不同病因但有相似的生物学、形态学和临床表现的疾病，其不仅发生关节软骨损害，还累及整个关节，包括软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉，最终发生关节软骨进行性变性、破坏，关节炎边缘和软骨下骨反应增生，骨赘形成。根据有无致病因素可将骨关节炎分为原发性和继发性两类。其中原发性骨关节炎包括局部性(手、足、髋、膝、脊柱、其他关节)、全身性(包含3个或3个以上关节)；继发性骨关节炎包括创伤、先天发育不良、代谢性疾病、内分泌性。关节炎包括感染性关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎等，骨关节炎又称骨关节病、退行性关节病、老年性关节炎是一种常见的风湿性疾病，是关节炎的一部分。

肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎的中医辨证标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》诊断标准。证型：肾阳亏虚、风寒湿痹。主症：关节疼痛，遇寒加重，腰膝酸软。次症：晨僵，酸胀，屈伸不利，体倦乏力，下肢酸楚，舌胖质淡，或舌质暗，苔薄或薄腻，脉沉细或沉紧。中医确诊依据：满足主症症状+次症的1-2个症状+相应舌脉表现。

本发明中，术语“武火”和“文火”具有本领域公知的含义。例如，叶定江、原思通主编的《中药炮制学辞典》(上海科学技术出版社，2005年06月)，中对文火及武火的解释是：“武火”是指热源，又称大火、强火，火力强，温度高；术语“文火”是指缓火。又如，李冀主编的《方剂学》(中国中医药出版社，北京，2006.01)中解释如下：急火煎之谓“武火”，慢火煎之谓“文火”。通俗地讲，用大火快速烧开即为武火，烧开后改为小火保持沸腾即为文火；在这个前提下，即使个人对武火或文火的操作有所不同也不影响药物的煎煮和药效。

有益效果

本发明取得了下述技术效果中的至少一项或者多项：

(1)本发明具有补肾阳、强筋骨、祛风湿、散寒止痛的功效。

(2)本发明能够使骨关节炎的关节疼痛、作冷等症状得以根治或缓解。

(3)本发明的药物组合物治疗目标明确，应用在相应类型的患者治疗时临床疗效确切，临床研究中发现治疗有效率达100％；

(4)起效快，半数以上(26/50)患者在一个疗程症状就可得到缓解或消失。

(5)安全可靠、无副作用。50例患者服药4个疗程均无不良反应发生。

(6)能够制成多种制剂，例如丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、口服液等，便于使用。

(7)成本低廉而效果显著，具有良好的经济前景和社会效益。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

实施例1：汤剂(1人份/天)的制备(1)

将巴戟天15g、肉桂6g、制附子9g、绵萆薢9g、怀牛膝6g、石斛5g、炙甘草6g、防风5g、茯苓5g、生姜6g置于砂锅内，注入凉水，没过药物约4-5厘米，浸泡2小时；用武火烧开，然后用文火熬20分钟后，将熬好的药液过滤倒入碗中，然后再向药物中注入凉水淹没药物3厘米，武火烧开，文火熬20分钟后，将药液过滤汇入第一次熬成的药液中混合均匀，制得汤剂。

实施例2：丸剂的制备

丸剂特别是水丸具有溶解快、吸收、起效快、易于吞服等优点。处方与实施例1相同。

用蒸馏水将实施例1中药物细粉粘合制成丸剂(水丸)。具体操作如下：

(1)原料的加工粉碎

将实施例1中各药材进行粉碎，过100目筛，备用。

(2)机械起模

将药粉撒布于包衣锅内，在包衣锅转动下将水喷入，使药粉全部成湿润的小颗粒，再加入少量细粉，继续滚动一定时间，使小颗粒坚实、微密，再喷水撒粉，如此反复进行操作，即成规则的丸模，经筛选后再继续成型。也可先将适量的水倾于锅内，再加如适量药粉，均匀撒布于整个锅内，然后用刷子自相反方向轻轻刷下，即得疏松的块状物，用手轻轻揉搓，使大的破碎继续反复操作即可成丸模。

(3)加大成型

模子制成后反复转动竹匾，并交替加水加粉，不断地转动药匾，整个基本动作即是揉团、撞翻、交替进行，以加强丸粒硬度与圆整度，直至丸粒逐渐加大成型。

(4)选丸

用适宜的药筛将丸粒筛选均匀一直的丸粒，过小的丸粒再泛大，过大的畸形的应分离出来作适当处理，最终每16粒重9g。

(5)盖面

使用清水盖面使丸粒表面致密、光洁，色泽一致。

(6)干燥

干燥时逐渐升温至56℃，并不断翻动，以免产生阴阳面。

实施例3：散剂的制备

散剂具有制作简便、吸收较快、节省药材、便于服用与携带等优点。处方与实施例1相同。

将实施例1药物粉碎，混合均匀，制成粉末状制剂。具体操作如下：

(1)粉碎

将实施例1的药物进行切割初步粉碎，然后使用冲击式粉碎机进行打碎处理。

(2)筛分

使用旋振动筛(80筛)进行筛分备用。

(3)混合

混合操作以含量的均匀一致为目的。采用搅拌法筛分好的药物搅拌进行混合。

(4)分剂量、包装与贮存

采用重量法进行分剂量，并应用不透性包装材料并密闭贮存，应密封贮存。

实施例4：片剂的制备

片剂具有用量准确、体积小等优点。处方与实施例1相同。

将实施例1药物细粉与辅料混合压制成片状制剂。具体操作如下：

(1)粉碎

将实施例1的药物进行切割初步粉碎，然后使用冲击式粉碎机进行打碎处理。

(2)筛分

使用旋振动筛(120筛)进行筛分备用。

(3)混合

采用容器旋转型混合机将筛分好的药物与微晶纤维素(Avicel)进行混合，微晶纤维素含量20％。

(4)压片

将混合好的药物细粉压制成片状制剂，每片500mg。

实施例5：颗粒剂的制备

颗粒剂具有作用迅速、体积较小、服用方便等优点。处方与实施例1相同。

颗粒剂为颗粒制作机制作，将实施例1中药物细粉制成干燥颗粒。使用时以开水冲服。

实施例6：口服液的制备

口服液具有剂量较小、吸收较快、服用方便、口感适宜等优点。处方与实施例1相同。

以实施例1制得的中药汤剂为基础，加入矫味剂、抑菌剂等附加剂，灭菌，制成口服液。

实施例7：临床试验

以下结合临床资料及典型病例对本发明的有益效果进一步说明。

1.给药对象

确诊为“肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎”的患者共50例，其中：男19例，女31例；年龄最小45岁，病史最长8年，最短3个月。参照前面所述的诊断标准确诊。

2.给药方法

给予实施例1所述汤剂。分开早晚空腹各服一半，7天为一疗程。连续使用4个疗程。部分患者用药3-5天后症状缓解或消失，但仍继续巩固治疗直至4疗程结束。若症状缓解不明显，则使用满4个疗程后应当停药复诊。

3.疗效评价方法

疗程结束后观察两周，并详细记录患者的中医证候评分、VAS评分、膝关节HSS评分。

(1)中医症状积分：

参照《中药新药临床研究指导原则》(郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].中国医药科技出版社，2002.)中骨关节炎临床研究标准，根据症状的轻中重分别记录2、4、6分，无症状的记为0分，主要证候类型有：关节疼痛、关节作冷、晨僵、屈伸不利、腰膝酸软、体倦乏力、舌象、脉象。

临床痊愈：中医临床症状、体征消失，证候积分减少≥95％；

显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％，＜95％；

有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％，＜70％；

无效：中医临床症状、体征等症状无明显改善，证候积分减少＜30％；

其中，显效和有效均归属于好转。

(2)视觉模拟(VAS)评分：

(3)纽约特种外科医院膝关节评分(HSS评分)

HSS评分：从膝关节功能、活动度、肌力、关节稳定性、疼痛等方面评价膝关节骨性关节炎的症状和体征，总分值为0～100分，分值越高，膝关节功能越好。100分为完全正常，0分最严重，分别于治疗前、治疗后及治疗后2周统计HSS疼痛评分。膝关节HSS评分具体判定标准如下：

优：≥85分；良：70～84分；中：60～69分；差：≤59分。

4.安全性监测

治疗前及治疗后检测记录患者的一般生命体征、肝功能(ALT、AST)、肾功能(BUN、Cr)。

5.试验结果

(1)总体结果

经1-4个疗程治疗，50例患者中均无不良反应发生，其中临床治愈(这里的“临床治愈”等同于前面的“临床痊愈”)46例，治愈率92.00％；好转4例，其原因为患病时间长，骨质退变严重错过最佳治疗时所致。本发明人还发现：半数以上病人(26例)用药3-5天症状缓解或消失，继续巩固至4个疗程，随访时已有46例达到临床治愈；Kellgren-Lawrence影像分级在III-IV级，病程大于半年的患者在治疗3-4个疗程后见临床治愈或好转。

(2)视觉模拟(VAS)评分结果

如下面的表1所示。

表1：治疗前后VAS评分比较(分，

)

	治疗前	治疗后	治疗后2周
				VAS	4.98±1.88	1.04±0.69	1.23±1.09
d±s	-	3.94±2.02	3.74±3.13
				t值	-	13.391	12.283
P值	-	＜0.01	＜0.01

治疗后VAS评分为1.04±0.69，较治疗前平均减少3.94±2.02(t＝13.391，P＜0.01)；至治疗后2周随访时VAS评分为1.23±1.09，较治疗前平均减少3.74±3.13(t＝12.28，P＜0.01)，治疗前后疼痛程度比较有显著差异(P＜0.01)。

(3)HSS评分结果

如下面的表2所示。

治疗前后HSS评分比较(分，

)

	治疗前	治疗后	治疗后2周
				HSS	63.94±13.69	83.38±6.06	84.57±6.48
d±s	-	19.45±14.67	20.72±15.67
				t值	-	9.088	9.068
P值	-	＜0.01	＜0.01

治疗后HSS评分为83.38±6.06，较治疗前平均减少19.45±14.67(t＝9.088，P＜0.01)；至治疗后2周随访时HSS评分为84.57±6.48，较治疗前平均减少20.72±15.67(t＝9.068，P＜0.01)，治疗前后膝关节HSS评分比较有显著差异(P＜0.01)。

(4)其中的典型病例

患者女，51岁，病史半年，双膝关节疼痛、作冷、下肢酸楚、行走困难。治疗1疗程症状缓解，继续治疗1疗程已无明显疼痛及关节作冷，屈伸正常，行走无障碍。

以上试验结果表明，本发明的药物组合物具有良好的治疗和/或预防关节炎特别是骨关节炎(例如肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎)的效果。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种用于治疗骨关节炎的药物组合物，其由如下组分组成：

其中，所述骨关节炎为肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其由如下组分组成：

3.一种提取物，其由权利要求1至2中任一权利要求所述的药物组合物制得。

4.根据权利要求3所述的提取物，其通过如下步骤制得：

(1)将权利要求1至2中任一权利要求所述的药物组合物浸入水中，浸泡至少30分钟；

(2)用武火烧至沸腾后，用文火煮至少10分钟；

(3)过滤得滤液，滤液即为所述提取物。

5.根据权利要求4所述的提取物，其中：

步骤(1)中，浸泡至少1小时；

步骤(2)中，用文火煮至少15分钟。

6.根据权利要求4所述的提取物，其中，步骤(1)中，浸泡2-3小时。

7.根据权利要求4所述的提取物，其中，步骤(2)中，用文火煮20-30分钟。

8.根据权利要求4至7中任一权利要求所述的提取物，其还包括如下的步骤(4)：

将步骤(3)中得到的滤渣浸入水中，然后重复步骤(2)和(3)中的操作制得滤液，并与前面步骤(3)中制得的滤液合并，合并后的滤液即为所述提取物。

9.一种药物制剂，其包含权利要求1至2中任一权利要求所述的药物组合物，或者包含权利要求3至8中任一权利要求所述的提取物；其中，所述药物制剂为丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液或糖浆剂。

10.权利要求1至2中任一权利要求所述的药物组合物或者权利要求3至8中任一权利要求所述的提取物在制备治疗和/或预防骨关节炎的药物中的用途；

其中，所述骨关节炎为肾阳亏虚、风寒湿痹型骨关节炎。