CN108139151A - 用于开发使用小批量产品的冻干方案的装置和方法 - Google Patents

Abstract

一种方法和装置，用于消除或最小化冻干机中的产品在冷冻或初级干燥期间边缘小瓶相比于中心小瓶的不均匀性。温度受控表面定位成紧邻或接触边缘小瓶以控制其温度。该方法和装置可用于在开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的中心小瓶和边缘小瓶的条件。

Description

用于开发使用小批量产品的冻干方案的装置和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年9月22日提交的第62/222,136号临时专利申请、于2016年1月15日提交的第62/279,564号临时专利申请以及于2010年8月4日提交的第15/228/100号非临时专利申请的优先权。

发明背景

1.发明领域

本装置涉及用于在冻干过程中控制边缘小瓶的温度的装置和方法，以实现使用开发这样的方案所需的最小量对样品进行分析、开发和冻干方案(protocol)优化。

2.背景技术说明

问题：在冻干过程的初级干燥阶段，边缘小瓶(未)将比中心小瓶(被6个其他小瓶围绕的小瓶)更快升华。“边缘小瓶效应”造成两个问题：

a.首先，在大量批量中，初级干燥期间边缘小瓶的不均匀性导致工艺产量较低、用于使边缘小瓶保持在其临界温度以下的干燥时间增加、以及产品品质不一致。

b.其次，当试图冻干小批量产品时，边缘小瓶的比例更大，小批量干燥的速度明显快于大批量。结果是小批量不能用于开发冻干方案。使用大批量产品时，时间和资源成本更高。

显然需要消除“边缘小瓶效应”的装置。

解决这个问题的好处包括但不限于：

a.首先，在大批量中，初级干燥的不均匀性将被消除，从而导致更好的产量和更一致的品质以及更短的初级干燥时间。

b.其次，装置可以实现使用小批量产品来分析和开发冻干方案的方法。这将为用户节省大量的时间、金钱和资源。

概述-冻干过程是一种动力学传热和传质过程，通常通过在一段时间内调节给定真空度下的搁板温度来控制该过程。搁板温度曲线是三个主要过程的一系列离散步骤：冷冻、初级干燥和次级干燥。

由于各自固有的传热动力学的差异，在一台冻干机上工作的冻干配方、方案或曲线可能不适用于其他冻干机。因此，开发可以易于在冻干机之间轻松转移的方案通常需要大量的测试，并且每个曲线可能需要进行多次修改以产生相同或至少相似的工艺结果。

目前，通过在大于必要的冻干机中使用大量产品并进行多次运行以收集所需数据，冻干方案的开发基本完成。这个过程是时间密集的并且需要大量的产品，这可能是昂贵的。可能无法获取足够数量的产品以使用这种方案开发方法。

冻干过程有两个主要步骤：冷冻和干燥。根据包含产品的小瓶的数量和冻干机的特性，每个步骤涉及冻干机的搁板与产品之间的不同的传热动力学。冷冻是一种冷却过程，其中热在大气压力下从产品传递到搁板。干燥是加热过程，其中在真空下加热从搁板增加到产品，导致冰升华。

冻干的传热动力学直接受到小瓶的类型和数量以及冻干装置的影响。创建正确的冷冻过程和初级干燥过程对于开发强大而有效的冻干循环至关重要。众所周知，当使用相同的冻干方案进行处理时，一小组(例如1至37个)的小瓶将比全搁架小瓶(通常包含100至2000小瓶)更快地结冰并升华得更快。由于减弱的辐射效应以及小瓶间传热动力学，较大批量的小瓶干燥得更慢。较小批量的产品具有较大的辐射传热部件，并具有最小的小瓶间冷却效果，从而允许更多的能量转移到升华过程中，这减少了干燥时间并产生不同的最终产品结果。这使得用小批量小瓶的冻干方案开发的创建迄今为止非常困难并且不切合实际。

开发方案的概念是在源冻干机(“SFD”)中使用小批量建立有意义的冷冻和初级干燥曲线，该小批量旨在模拟用于生产的较大批量(目标冻干机(“TFD”))的特征和状况。虽然尽可能地模拟TFD，然而可以监测和/或控制关键的工艺参数，并用于开发可传输的冻干方案。

冷冻-需要适当的冷冻来改善升华过程并保护产品。实现冰晶的适当尺寸和一致性对创造优质产品至关重要。较大的冰晶以及小瓶内的一致性实现更高效的初级干燥。如果冰冻不当，某些产品也可能会出现不希望的pH改变、沉淀或相分离。

冻干过程中的冷冻以几个不连续的步骤发生。该过程包括超级冷却液体、其中3-19％的水结晶的成核、在所有的水被冷冻之前冰晶体结构在最小冷冻浓缩物中的生长、以及最后最大冷冻浓缩物固化成低于玻璃化转变温度的温度。适当的晶体结构(通常包括高孔隙率)可以实现更高效的初级干燥，并有助于制造视觉上吸引人的糕体(cake)，并有助于减少重构时间。有时可以加入退火步骤，以促进赋形剂的结晶并在初次干燥之前使冰晶尺寸增大，该退火步骤包括在一段时间内将产品保持在高于最终冷冻温度的温度。

成核-在典型的应用中，采用冷冻方案，以规定的速率降低搁板温度，并保持搁板温度一段时间，以确保产品冷冻且稳定。当以规划的速率冷却搁板时，成核以不希望的随机方式发生，导致整个批量的结晶不一致，这导致延长的初级干燥时间和不一致的产品结果。

在冷冻过程期间，通过冷却搁板表面来从小瓶中移除能量。产品温度冷却到其冰点以下(超冷却)，直到其中一个小瓶中发生成核事件。成核事件是一种放热事件，它将产品和小瓶的温度提高到接近0℃。在紧密堆积的小瓶阵列中，成核小瓶通过添加释放热量和增加它们的温度来防止相邻小瓶成核。在相邻小瓶能够成核之前，成核小瓶必须完成冰结晶过程并降低温度。一旦产品中的可用水结晶并且放热反应能量降低，另一个相邻的小瓶可以成核。该过程导致小瓶以不同的温度和速率成核，这在小瓶中产生不同的冰结构。结果是初级干燥循环只能以具有最不利的冰晶结构的小瓶的速率升华，因此需要比必要的初级干燥循环更长的时间。当使用小批量产品时，小瓶会更快成核和冰冻，导致与大批量晶体差异很大的晶体，因此会产生不同的结果。

为了在批量中产生更一致的晶体结构，可以应用受控或强制成核的方法，其中液体产物被超冷却到预定温度，然后产生促使成核过程的活化事件。通常，所有小瓶在相同时间、温度和速率下成核，导致整个批量中非常均匀的初始晶体结构。对于更一致的小瓶内晶体结构，可以在受控成核发生之后添加用于控制热流的方法。

如果进行受控成核，则只有一部分可用水结晶，并且大部分晶体生长发生在成核后。控制成核后的热流对于产生更均匀的小瓶内晶体结构非常重要，从而实现缩短的初级干燥时间以及提高产品的一致性和品质。

在冷冻过程期间，通过冷却搁板表面来从小瓶中移除能量。产品温度冷却到其冰点以下(超冷却)，直到其中一个小瓶中发生成核事件。成核事件是放热事件，其将产品和小瓶的温度升高到接近0℃。在紧密堆积的小瓶阵列中，成核小瓶通过添加释放热量和增加它们的温度来防止相邻小瓶成核。在相邻小瓶能够成核之前，成核小瓶必须完成冰结晶过程并降低温度。一旦产品中的可用水结晶并且放热反应能量降低，另一个相邻的小瓶可以成核。该过程导致小瓶以不同的温度和速率成核，这在小瓶中产生不同的冰结构。结果是初级干燥循环只能以具有最不利的冰晶结构的小瓶的速率升华，因此需要比必要的初级干燥循环更长的时间。当使用小批量产品时，小瓶会更快成核并冷冻，导致与大批量晶体差异很大的晶体，因此会产生不同的结果。

干燥-产品冷冻后，腔室内压力降低，可以开始初级干燥。干燥可以进一步分为初级干燥和次级干燥步骤。初级干燥是一种升华过程，其中冷冻产品中的冰直接转化为蒸汽，蒸汽然后在冷的冷凝表面上冷凝，从而在搁板上的小瓶或托盘中留下浓缩产品基质。次级干燥是解吸过程；浓缩产品基质中的剩余水分降低到最适合产品长期稳定性的水平。

冻干需要一个过程来有效地去除水分，而不会失去在冷冻步骤过程中产生的产物基质结构。优化干燥循环的关键是保持产品的温度稍低于临界温度，这是产品温度，在该产品温度以上产品熔化和/或基质崩塌。临界温度由操作人员确定，可以是测得的共晶、玻璃化转变或崩塌温度，以温度最高者为准。也可以存在需要某种形式的崩塌的应用。可以监测、优化和控制用于这些应用的在不损失产品基质结构情况下的有效去除水分的过程。

从工艺开发的角度来看，循环优化产生搁板温度与室压的组合，从而平衡热和质量流，并使产品保持在最佳温度。通常，这是非常具有挑战性的任务，涉及多步骤“试错法”，并且由于冻干机与批量大小之间不同的传热动力学而进一步变得更复杂。如果需要多次运行来实现循环优化，这种方法可能会导致大量浪费的产品。

冻干期间的传热是动力学过程。应用于产品的总热量来自多种来源的组合，包括：搁板；气体传导；对流；辐射和小瓶间传热。来自每个来源的总热量的比例由于装置和应用以及由于小瓶之间的相互作用而不同。

在升华过程中，控制搁板温度以使产品增加热量，使冰升华成蒸汽。升华是吸热事件，导致升华前部(sublimation front)处的产品温度较低。虽然搁板可能为-15℃，但小瓶底部的产品可能为-20℃并且升华表面的温度将处于最低温度，例如-35℃。当冻干大批量的小瓶时，大多数小瓶被至少两排外侧小瓶围绕，并且存在多排小瓶，存在显著量的小瓶间冷却，这减慢了升华过程。当小批量产品冻干时，边缘小瓶的百分比显著增加，并且小瓶间冷却效果大大降低，因此升华速率更高。

中心与边缘小瓶-(图1A、图1B)“中心小瓶”可以定义为由至少两排外侧小瓶围绕的单个小瓶。大型冻干机中的绝大多数小瓶被视为中心小瓶。中心小瓶暴露于最低限度的辐射加热，并且受到周围小瓶的冷却效应，这些周围小瓶会升华，从而导致较慢的冷冻、较低的升华速率和较长的干燥时间。

“边缘小瓶”可以定义为未被两排外侧小瓶围绕的小瓶。边缘小瓶将经受来自辐射的更大的热量和来自周围小瓶的更少的小瓶间传热效应，这导致更快的冷冻和更快的干燥时间。托盘小瓶的外侧2至3排经历“边缘效应”，导致中心小瓶的干燥时间缩短。因此，小批量小瓶表现得更像边缘小瓶而非中心小瓶，因此会更快速地冷冻并更快速地干燥。在一个以六边形图案排列的19个小瓶组中(图2)，外侧2排是边缘小瓶，因此19个小瓶中的18个表现得像边缘小瓶。冻干的目标是使小瓶的处理工艺一致以保持一致性和可重复性，边缘小瓶效果需要最小化以生成一致的产品。

冷冻和升华的速率由所有热源的组合热流决定。冻干机和批量大小之间的热流来源不同，因此冷冻和初级干燥时间不同。另外，热源的变化会导致批量中干燥产品的产品差异。

实验-表1(附录A)-为了测试不同热源的影响，进行了一系列实验。在实验室规模的冻干机中处理完整的产品托盘(12”×24”)，并测量初级干燥时间。接下来，19个小瓶在相同的实验室规模冻干机中使用相同的冻干方案进行处理。19个小瓶在512分钟内完成干燥，而636分钟完成一个完整的托盘。19个小瓶的干燥时间缩短了120多分钟。

基于一般理论，当处理19个小瓶时更快的干燥是由于较大百分比的小瓶暴露于来自冻干机的温暖的壁和门的辐射引起的。为了理解和控制这种变化，在小型冻干机中使用温控壁进行实验。开发了具有6“直径搁板和可控温壁的小型冻干机。将19个小瓶置于小型冻干机中并测量升华均匀性和升华时间。在约25％的水应该被去除的点处测量升华均匀性。称量每个小瓶，并确定除去水量和干燥百分比。接下来，将壁的温度降至-40℃以最小化壁的辐射。然后在连续运行中在产品周围添加绝缘材料以防止小瓶受到所有潜在的辐射源影响。

在所有情况下，19个小瓶的干燥速度都比满盘更快。降低壁温可减少辐射源的传热。然而，壁温降至-40℃并且小瓶与任何潜在辐射源绝缘的实验导致初始干燥时间的最小变化以及整批小瓶中的升华均匀性的最小改善。因此，降低壁温和实施辐射屏蔽对该过程具有边际影响，并且不能模拟较大系统和较大批量产品的处理时间。

结论：大批量和小批量之间的干燥时间差别并不主要是辐射的结果，因为最小化辐射少量地提高了批量内的升华速度和均匀性。然后假设存在来自由其他小瓶围绕的小瓶的主要传热效应。因此，需要开发另一组实验来测试这样的理论，即当小瓶完全被其他小瓶围绕时，升华速率降低并且升华均匀性更好。

所需要的是一种装置和方法，用于在小批量产品(例如1至37小瓶)的情况下，模拟和量化在冷冻和初级干燥时来自大批量的相邻小瓶的小瓶间传热动力学所产生的传热动力学。用于模拟来自相邻小瓶的热流的方法和装置使用户能够测试操作极限、模拟较大系统和较大批量的传热动力学、开发优化的冻干方案、并为特定产品开发可传输方案。

一旦开发了优化的方案，就有很多方法可以传输方案。转移优化的初级干燥方案的方法的一个实例是确定SFD和TFD中的小瓶(Kv)的导热率，然后基于SFD搁板温度使用Kv值来确定TFD搁板温度。

从SFD到TFD的初级干燥过程的一种方法的实例：

T搁板TFD＝((KvSFD/KvTFD)*(T搁板源-T产品源))+T产品

定义：

T搁板TFD-目标搁板表面温度(摄氏度)

KvSFD-小瓶导热率源冻干机

KvTFD-小瓶导热率目标冻干机

T搁板源-源搁板表面温度

T产品源-源产品温度

T产品-目标产品温度

发明内容

解决方案-装置：

温度受控表面(热仿真器)，温度范围为-80℃至+105℃或更好，与小瓶接触或接近。当处理小批量小瓶时，边缘小瓶可能受温度控制，因此可以控制和消除边缘小瓶效应。

a.该装置可以设计成与小瓶接触或靠近

b.该装置可以使用热导体将热量传递至小瓶

可以使用各种材料制成的各种结构和尺寸的导热体，以更好地实现传热。这些在性质上可能是固体或柔性的，并且如果需要可以是流体填充的。

可以使用导热膏、流体或其他材料或使用柔性膜(其可以或可以不填充流体并且可以膨胀和收缩)来辅助与小瓶表面的接触，无论是直接接触温度受控表面还是通过热导体。

温度控制的方法包括但不限于直接制冷、再循环流体、热电、LN2、强制空气或气体或任何其他适当的方法。

热仿真器的温度可以通过使用适当的产品温度传感方法或稍后定义的其他方法从产品温度反馈中编程的步骤进行控制。

该装置可以安装在小型专用冻干机中，或者可以在任何冻干机中安装和实施，以便临时或永久使用。

通过处理小批量的能力，可以添加额外的功能以使用户能够研究该过程并确定关键过程参数、优化方案并开发可传输至其他冻干机的方案。

本发明的一个方面是提供一种通过模拟“中心小瓶”的状况并消除“边缘小瓶效应”而更均匀地处理小小瓶样本的装置和方法。该方法和装置模拟在冷冻、初级干燥和次级干燥周期期间由相邻或周围小瓶的相互作用产生的传热动力学，同时使用小批量产品，例如1至37个小瓶。该方法和装置使得小批量的小瓶可以用于较大冻干批量的测量、分析、优化和模拟。这些与随后将显而易见的其他方面和优点存在于在下文中更全面描述和要求保护的结构和操作的细节中，参考形成其一部分的附图，其中相同的附图标记始终指代相同的部分。

附图说明

通过以下结合附图对优选实施例的描述，本装置的进一步的特征和优点以及本装置的各种实施例的结构和操作将变得明显且更易于理解，附图中：

图1是托盘中的多个小瓶的示意性顶视平面图，其指示“边缘小瓶”和“中心小瓶”；

图2是具有中心和边缘小瓶的指示的小瓶组的19个小瓶的顶视平面图；

图3是表示经历升华的小瓶内的温度分布的侧视图；

图4是示出开发冻干机与大批量目标或实验室冻干机之间的温度曲线比较的图表，以展示模拟目标冻干机的能力；

图5是示出根据一个实施例的开发冻干机(“DFD”)中的装置的概念的侧视图；

图6是根据一个实施例的开发冻干机(“DFD”)中的小瓶组的顶视平面图；

图7是冻干机内的一种可能配置的模型，其中热导体位于热仿真器环中的槽中；

图8是热仿真器和热导体的照片，其包括流体填充线圈和与热仿真器和相邻小瓶紧密接触的热导体；

图9是小型冻干机的示意图，其包括放置在小室中的热仿真器组件、位于产品室与冷凝器之间用于模拟各室之间的压降的隔离阀或比例阀、可用于受控成核种子生成的包括阀门和过滤器的外部冷凝器、位于产品室和冷凝器上的电容压力计、以及位于产品室上用于执行干燥结束确定和其他过程控制情况的真空计(pirani)；

图10是放置在冻干机内的热仿真器组件的示意性侧视图；

图11是放置在较大的冻干机中的搁板上的热仿真器组件的示意性顶视平面图；

图12是具有用于改善与相邻小瓶的热接触的柔性膜的热仿真器的一部分的示意性顶视平面图；

图13和图14是可以放置在任何冻干机中以消除边缘小瓶效应的热仿真器的实例；

图15是围绕19个小瓶的组的环形流体填充容器的透视图；

图16是围绕19个小瓶的组的六边形流体填充容器的透视图；并且

图17是描述如何使用本发明构思来计算各种参数的框图。

具体实施方式

这些示例性实施例的描述旨在结合被认为是整个书面描述的一部分的附图来阅读。在说明书中，诸如“下部”、“上部”、“水平”、“垂直”、“上方”、“下方”、“上”、“下”、“顶部”和“底部”以及它们的衍生物(例如，“水平”、“向下”、“向上”等)应该被解释为指示如下所述或如在所讨论附图中所示的方位。这些相对术语是为了便于描述，并且不要求装置在特定方向上构造或操作。涉及诸如“连接”和“互连”的附接、接合等的术语是指这样的关系，其中结构通过中间结构直接或间接地彼此固定或附接，以及可移动的或灵活的或刚性的附接或关系，除非另有明确说明。“小瓶”将指任何容器类型，例如小瓶、注射器、托盘、孔板或用于容纳产品的任何其他容器。“开发”(或DFD)或“源”(SFD)应指用于分析、创建和模拟大批量目标冻干机的冻干机，以便生成可传输的方案。“目标”(或TFD)应指将接收可转让方案的冻干机。“方案”涉及定义用于冻干应用的特定操作顺序的搁板温度和产品室压力或其他关键工艺参数的配方、曲线、工艺或步骤。“相邻小瓶”或“周围小瓶”是指与另一小瓶接近或接触的小瓶。单个小瓶最多可以有6个相邻小瓶或被6个小瓶围绕。“中心小瓶”指的是至少由两排外侧小瓶组成的小瓶，第一个外环小瓶有6个，第二个外环小瓶有12个小瓶。“边缘小瓶”是指被少于两排外侧小瓶围绕的小瓶。“边缘小瓶效应”是指边缘小瓶冷冻和干燥条件与中心小瓶的冷冻和干燥条件的差异。“热仿真器”由紧靠小瓶的温度受控表面组成，并且可能包括或可能不包括“热导体”或其他传热装置、材料或方法以辅助从热仿真器到小瓶的传导。“热导体”或传热装置、材料或方法可以与或可以不与“热仿真器”整体形成，并且可以接触或紧靠小瓶。“批量”是指放置在冻干机中的产品，可以是一个或多个小瓶或容器。“窝”是小批量产品，例如装在一起的一组19个小瓶。

本发明涉及在小型开发冻干机(“DFD”)中使用产品的小样品(例如1至37个小瓶)以开发冻干方案的设计、装置和方法，所述冻干方案使得优化的方案将被开发和轻松转移到更大的系统。该方法和装置模拟不同的传热条件，例如较大的冻干机或较大的批量，也称为“目标冻干机”或“TFD”，同时使用最少量的产品，在某些情况下少至1至37个小瓶或产品容器，旨在开发可转移到任何规模的系统或批量的方案。在使用小样品产品时创建用于大批量的这些方案的关键是模拟中心小瓶条件并通过模拟来自不同源的热来消除将在较大批量中预期的边缘小瓶效应，诸如来自搁板的状况、来自壁和门的辐射、以及小瓶间或容器间动力学。

大多数冻干实验和方案开发是在6到10平方英尺的冻干机中完成的，这需要大量的产品和时间。随着新药费用的增加，需要减少产品使用量并缩短开发时间的方法。如上所述，模拟冻干方案包括三个主要步骤，每个步骤均具有其独特的传热特性，包括：冷冻、初级干燥(升华)和次级干燥(解吸)。每个步骤都需要可控制。开发用于小批量(例如1至37个小瓶)的冻干机的初始尝试，包括使用温度控制壁的实验以减少辐射和其他热输入，然而测试已表明，完全解耦的温度控制壁的方法不产生足够的结果来模拟大批量的小瓶。

虽然目前的概念可以应用于各种各样的条件和情况，但是过程模拟有两个关注领域，这里将进一步详细讨论，即“中心小瓶”和“边缘小瓶”。(参见图1、图2)。通常，中心小瓶比边缘小瓶冷冻更慢且干燥(升华和解吸)更慢。中心小瓶每个被至少两排外侧小瓶围绕，其中6个小瓶是相邻的。边缘小瓶通常是搁板上的2-3排小瓶。边缘小瓶可以具有少至2个或3个相邻小瓶。应当注意，放置在搁板上的小瓶越多，边缘小瓶的百分比越小且中心小瓶的百分比越大。

本概念的目的是通过消除边缘小瓶效应并且尽可能地模拟目标批量的性能来使得能够使用最少量的产品开发稳健的或优化的方案，以实现改进或优化同时收集可用于帮助开发目标方案的关键过程信息。需要一种能够有效地模拟较大批量的传热动力学并收集关键过程信息方法和装置。在实施例中，方法和装置可以使用与测试的边缘小瓶紧密接合的热仿真器来产生与较大批量或TFD中的中心小瓶所经历的条件类似的条件。(参见图5和图6)。

为了产生中心小瓶条件，可以将热仿真器放置得靠近或靠着小瓶，或者可以使用导热接触块在小瓶与热仿真器之间传导。(参见图5和图6)。这产生热流路径，可以调节该热流路径以模拟中心小瓶的局部热流。

还可以通过控制具有或不具有导热块的热仿真器的温度来模拟边缘小瓶的条件，以模拟边缘小瓶可能暴露的辐射和对流。另外，可以将围栏或其他围护结构添加到小瓶窝，以更准确地模拟边缘小瓶的局部状况。

在替代实施例中，热导体可与热仿真器整体形成为单个实体。然后可以使导热表面可调节，以接触与热仿真器相距不同距离的小瓶。

热仿真器可以具有任何设计，例如盘管、环形外壳或任何其他设计或形状。它可以使用循环流体、热电装置、制冷剂直接膨胀或任何其他冷却/加热方法进行温度控制。类似地，可以使用循环流体、循环气体、加热垫或相关领域已知的任何其他加热方法来加热。另外，表面可以设计成具有从呈现完全反射到黑体的不同辐射特性。

热导体可以由任何合适的材料制成，例如硼硅酸盐玻璃、导热膏、流体填充容器、金属、陶瓷或塑料。它可以设计成提供贴合性或具有弹簧加载功能或其他方法，以确保与小瓶良好接触或接近。导体可以设计成具有与小瓶和热仿真器紧邻、单点接触、多点接触或紧密接触。另外，表面可以设计成具有从呈现完全反射到黑体的不同辐射特性。

热仿真器可以通过编程步骤进行控制，或者使能以动力学追踪产品温度，从而模拟任何测量的小瓶(中心或边缘)的变化的温度或变化的热流，或任何其他目标温度(例如小瓶壁)。

装置的进一步改进是能够控制产品室与冷凝器之间的压力差，以模拟较大批量生产的冻干机条件。如图9所示，比例阀放置在产品室与冷凝器之间的蒸汽口中。可以调节比例阀以产生两个室之间的限制以及压力差。

该装置可以包括：用于帮助优化冷冻过程的任何受控成核的方法或其他冷冻方法；用于测量、监测和控制关键过程参数的任何方法，如“测压温度测量”、热通量测量和控制、可调激光二极管质量流量测量或近红外干燥测量。

这些技术的结合提供了分析和控制过程、确定关键过程参数(例如小瓶的导热率)、以及使用非常小批量的小瓶来开发改进的方案所需的工具。这些优点包括，但限于：

·模拟中心小瓶或边缘小瓶或者模拟较大批量或TFD中小瓶的任何其他状况的能力。

·最小的样本量，以最大限度地降低方案开发所需的产品成本

·方案的简化和加速开发

·可用于对大批量生产中遇到的加工问题(例如在试生产和产品尺寸化冻干系统中的加工问题)进行故障检测

·适用于所有冻干阶段，包括；冷冻、初级干燥和次级干燥，从而能够生成完全优化的冻干方案。

·不仅可以用于开发强大的方案，还可以通过确定用于适当冷冻和缩短干燥时间的条件来优化方案

·可用于确定关键过程参数，以便使能将改进的方案转移到较大批量或TFD。

·降低运营成本

·节省空间

先前的实验-附录A-在小型冻干机中使用与小瓶充分分离的温控室壁的先前实验导致来自辐射源的传热减少，但来自不同源的热流的比例不像较大系统那样平衡，干燥时间比预期的要短，并且因此没有完全模拟较大系统。降低壁温度和改变壁面以降低辐射率的实验对该工艺具有边际影响。

附录：

a.实验1-示出壁温在-40℃的小型冻干机中的升华均匀性；

b.实验2-示出壁温在-40℃的小型冻干机中的升华均匀性和用于消除辐射的绝热实例；

c.表1-示出在不使用热仿真器的情况下，使用不同尺寸批量和不同边缘条件执行的相同冻干方案的初级干燥时间；

d.实验3-示出当将温度控制壁的温度传导至窝中的外排小瓶时的改进的升华均匀性；

e.实验4-示出其中热仿真器和热导体接触或靠近窝中的外排小瓶的进一步改进的升华均匀性；

在对这些失败的实验进行分析后，发明人得出结论，必定存在依据批量的大小而变化的另一种效应。重复冻干过程在小型冻干机和实验室冻干机中进行，结果表明小型系统中存在主要的辐射源或者大批量具有冷却因子。在小型冻干机中进行实验，降低壁温并将小瓶相对于壁屏蔽从而防止辐射，结果再次不令人满意。

结论：处理小批量(例如1至37个小瓶)时更快的干燥时间通常被称为边缘小瓶效应，这更多地是由于相邻小瓶升华的冷却损失而不是来自温暖表面的辐射。将冰的状态变为蒸汽的升华吸收大量的能量并降低升华小瓶的温度。由于升华是吸热的，所以它是一个冷却过程，中心小瓶由两排或更多排相互围绕，它们彼此具有冷却效果。因此中心小瓶比边缘小瓶的壁温低。相邻小瓶的升华显著降低了中心小瓶的可用能量，降低了中心小瓶的壁温，并导致升华速率降低，因此中心小瓶的初级干燥时间更长。

升华速率实验-为了测试升华速率的差异是具有冷却效果的相邻小瓶所导致的理论，将小型冻干机中的小室的壁与外侧小瓶紧密接合，并壁被冷却以模拟升华小瓶产生的温度。

在加入热导体之前和之后测量19个小瓶堆中每个小瓶的升华速率。添加热导体的结果是干燥速率显著降低(更长的干燥时间)并且提高了整批19个小瓶的升华均匀性。

实验1示出了完全脱离的冷却壁的升华均匀性。

实验2示出了通过使19个小瓶堆绝缘来消除辐射的尝试的结果。

实验3示出了将壁接合的结果。

实验4示出了加入到温度受控的室中的线圈以及线圈和小瓶之间的热导体，以实现外侧或边缘小瓶的紧密接合和温度控制。结果是升华率均匀性的显著改善。此外，初级干燥时间与实验室冻干机中满盘的初级干燥时间非常相似。

开发方案-可以通过模拟冻干过程(冷冻、初级干燥和次级干燥)每种模式中的中心小瓶或边缘小瓶的状况来进行开发方案。以下是可能使用的不同工艺的实例。冷冻方法产生的冰晶结构会阻碍或有助于初级干燥，因此多种冷冻方法可以允许操作者比较和优化冷冻方法。以下描述了一些操作方法，这些方法旨在描述不同的操作模式，并不旨在限定有限的范围。

1)冷冻-通过控制窝中外侧小瓶的壁温，可以通过模拟中心小瓶或边缘小瓶来执行这些方法中的每一种。

a)将搁板温度控制为一系列斜坡和平线(hold)

i)通过编程步骤调节热仿真器的温度

ii)通过追踪一个小瓶的测量产品温度或几个小瓶的平均值来调节热仿真器的温度

iii)通过跟踪一个小瓶的壁温或小瓶的平均值来调节搁板温度。

b)与“a)”相同，具有热处理步骤

c)与“a)”相同，具有受控成核事件

d)与“c)”相同，具有基于热流后成核来控制的搁板温度

e)基于热流降低搁板温度

i)通过编程步骤来调节热仿真器的温度

ii)通过追踪一个小瓶的测量产品温度或几个小瓶的平均值来调节热仿真器的温度

iii)通过跟踪一个小瓶的壁温或小瓶的平均值来调节搁板的温度。

f)与“e)”相同，具有受控成核事件

2)初级干燥和次级干燥-通过使用邻近或接触的热仿真器来控制窝中外侧小瓶的壁温，可以执行以下方法中的每一种同时模拟中心小瓶或边缘小瓶或任何其他小瓶的条件

a)使用以上#2，模拟中心或边缘小瓶或其他小瓶条件，并将热仿真器的温度调节为用户输入的程序序列

b)如果热电偶或其他温度测量装置放置在小瓶中，则可以将它们用作反馈以通过调节搁板温度来控制产品温度。

c)使用以上“b”来保持产品温度恰好低于临界温度。

d)使用以上“b”或“c”并根据产品温度的变化自动调节热仿真器的温度

e)使用以上#2模拟中心或边缘小瓶或其他小瓶条件，并使用热通量监测和控制产生类似于TFD系统的结果。

f)使用以上“e”并添加产品温度控制以保持产品温度恰好低于临界温度。

i)方法“f”，使用热电偶或其他温度测量装置或方法。

ii)方法“f”，使用热通量传感器计算产品温度：

(1)Tb＝T搁板-(((dQ/dt)/Av)/Kv)或Tb＝Ts-(HF/KV)

(a)其中T搁板和dQ/dt是测得的，Kv是专用的常数。

(i)Tb＝产品温度-C

(ii)T搁板-搁板表面温度-C

(iii)Kv-小瓶的导热率-W/sqM C

(iv)dQ/dt-瓦特

(v)Av-小瓶的面积-sq M

(vi)HF-热通量-W/SQM

以下方法是可能使用的不同配置的实例。这并不意味着限制操作范围，而仅仅是为了提供使用的实例。

方法1-中心小瓶模拟基本原则-将热仿真器应用于外侧小瓶并手动或自动控制热仿真器的温度，以消除边缘小瓶效应并因此模拟中心小瓶。在冷冻期间，热仿真器可以模拟外侧小瓶可能暴露的条件。在初级干燥过程中，将实现下边缘小瓶的壁温，从而降低升华速度并模拟较大批量的产品。

方法2-带有产品温度控制的中心小瓶模拟-通过基于产品温度来额外控制搁板表面温度来改进方法1，以保持指定的产品温度。

方法3-中心小瓶模拟改进-通过测量热流和其他关键工艺参数来改进方法2，可以深入了解冷冻和干燥传热动力学。数据用于确定开发、改进和转移方案的关键工艺参数，或者可以与从较大批量或更大型冻干机收集的类似数据进行比较。关键过程信息诸如；可以收集小瓶导热率(Kv)、产品温度(Tb)和热流(dQ/dt)以及质量流量(dM/dt)，并且可以计算其他关键过程参数，例如：产品糕体阻力(Rp)。

方法4-中心小瓶模拟闭环控制-改进方法3，测量和控制热流和其他关键过程参数提供过程的闭环控制以优化过程结果，例如以用于改善冰晶形成的预定的、编程的或计算的热流率来控制冷冻过程。还可以使用以预定的、编程的或计算的热流控制的热流来控制干燥、初级和次级干燥。

方法5-具有产品温度控制的中心小瓶模拟闭环控制-改进方法4，额外测量或计算产品温度并控制搁板温度，以将产品温度保持在预定水平或尽可能接近其临界温度。这可以用来优化初级干燥过程以减少总处理时间。

方法6-不具有热接触的边缘小瓶模拟-通过去除热导体可以实现边缘小瓶的模拟，这允许用户更好地理解极端边缘条件下的冻干过程的影响。例如，其中热仿真器温度比没有热接触的搁板温度更高的19个小瓶堆将导致更高的辐射和更短的干燥时间。外侧两排小瓶与大批量的边缘小瓶非常相似。

方法7-具有热接触的边缘小瓶模拟-在热导体处于合适位置的情况下模拟边缘小瓶并且在较高温度下控制导体的温度允许用户能够更好地理解极端边缘条件下的冻干过程的影响。例如，与处于搁板温度以上的热仿真器接触的19个小瓶堆将导致小瓶壁温度更高、干燥时间更短。外侧两排小瓶与大批量的边缘小瓶非常相似。

传统的冻干过程控制是对搁板温度的低效开环控制，没有来自产品温度的反馈并且仅能够从流入搁板堆的点来控制传热流体温度。尽管入口流体温度保持恒定，根据不同的产品负荷(即：产品或小瓶的数量、尺寸和填充量)以及装置结构(即：搁板结构、流体泵尺寸和流量等)，实际的搁板表面温度会有所不同，并且因此批量间的产品温度可以变化。另外，传热系数随着真空度和小瓶而变化。这意味着相同的入口搁板温度可能导致不同的产品温度，并因此导致不同的冷冻和干燥结果。

如果将热电偶或其他温度测量装置放置在小瓶中，则可以将它们用作反馈通过调节搁板温度来控制产品温度。通常情况下，产品温度将控制在临界温度或坍缩温度以下，但也有产品温度控制在坍塌温度以上的情况。

热仿真器能够模拟不同的冻干批量条件，这使得小批量产品可用于研究和工艺优化。为了进一步改进过程，可以通过用户输入的步骤控制热仿真器，或者可以通过基于产品温度的闭环控制来动态调节温度。跟踪产品温度的独特优势在于它模拟相邻小瓶通常会产生的条件。跟踪温度可以与产品温度、小瓶壁温相同，或者可以使用偏移来模拟不同的操作条件。

热仿真器装置可以配置为适合任何现有的冻干机，使得可以用小批量开发方案。该装置简单地放置在搁板上。该装置具有相同的热控制能力，可以控制窝中外侧小瓶的热状态。(图10、图11)

热仿真器概念还可以用于控制任何冻干机中的边缘小瓶热条件，其中热仿真器(诸如流体填充管或其他加热或冷却概念)被放置成接触或靠近边缘小瓶(图5、图6)，温度被控制以模拟中心小瓶的产品温度或任何其他条件。

在小型开发冻干机中使用小批量产品进行工艺开发的热模拟装置和方法

一种由小型专用冻干机组成的装置，其模拟在小批量小瓶上使用热仿真器的较大系统的传热动力学。有效热仿真装置的关键在于开发足够的传热路径以及温度或热流控制的方法来模拟冻干过程中小瓶的动力学。热仿真装置必须能够在很宽范的范围内(例如-80℃至+105℃)控制温度，同时能够快速改变温度以模拟过程动力学。

用于热仿真的若干实例方法包括但不限于：

-冻干室壁的温度控制，这些壁

○贴近或紧靠小瓶

○使用独立的导体将热量传递到小瓶

-热仿真器表面，诸如线圈、板或独立于室壁并通过以下方式向小瓶提供温度或热流控制的其他装置

○直接接触或靠近小瓶

○或者使用独立的热导体将热量传递给小瓶

用于形成必要温度和热流的方法可以变化，并且可以包括但不限于温度受控表面内的以下冷却和加热方法的任何组合：

-冷却，使用以下

○在线圈、板或其他构造中的流动液体

○在线圈、板或其他构造中的直接膨胀制冷剂

○热电装置

○LN2或冷氮

○冷却强制空气

○CO2

○或其他冷却方法

-加热，使用以下

■在线圈、板、壁或其他构造中的流动液体

■高或低电压的电阻加热元件

■热电器件

■热气

■强制热空气

■或任何其他适当的方法

温度受控表面(热仿真器)可以具有单个接触点、多个接触点，可以具有紧密的表面接触，或者可以紧靠小瓶。

热导体可以由多种材料制成或者可以由材料的组合制成，材料包括但不限于铜、不锈钢、陶瓷、玻璃、导热橡胶或任何其他适当材料。

导热表面可以由柔性膜制成，柔性膜可以膨胀和收缩以提供与温度受控表面和小瓶的紧密接触。柔性膜可以填充有温度受控的导热流体。

可以使用弹簧加载的方法来确保热仿真器、热导体和小瓶之间的最佳热接触。

热仿真器和热导体可以是任何形状以满足应用需要。热仿真器和热导体的高度可以变化，以模拟小瓶中产品的高度或者认为适用于应用的任何其他高度。

热仿真器与温度源之间的接触可使用任何适当的导热材料来增强，所述导热材料包括但不限于导热膏、Chomeric橡胶、封装糊剂、封装流体、胶水、环氧树脂、焊料或任何其他适当的材料。另一种接触方法是在温度受控表面与导热块之间使用柔性膜。

温度受控表面可以具有固定的或可变的表面，其可以变化为从呈现完全反射到黑体的选择的发射率。

热仿真器还可以具有在顶部与底部表面之间产生温度梯度以模拟被冻干的材料的温度变化的能力。该装置的一个实例是在顶部表面添加加热器以在顶部表面上产生更高的温度，从而模拟与干燥产品对比冷冻产品类似的温度梯度。

热仿真器的温度可以使用但不限于以下中的任何一者来控制：

-预编程配方或方案

-来自过程中的一个或多个小瓶的产品温度反馈

○热电偶

○无线温度传感器

○或其他温度感应装置

-来自小瓶下方或附近的热通量传感器的反馈

-由热通量测量确定的产品温度反馈

-由质量流量传感器(如TDLAS)计算出的产品温度反馈

-基于测压温度测量的产品温度反馈

-来自任何其他决定产品温度的方法的反馈

通过增加过程监测和控制的装置和方法来捕获关键数据并控制过程，可以进一步改进和增强该装置。可能添加的仪器类型的示例包括：

-热通量传感器(专利#9121637)，用于确定热流、产品温度和其他关键工艺参数。一些概念包括但不限于：

○产品温度确定

○用于冰晶生长的热流控制

○超级冷却结束

○冷冻结束

○初级干燥结束

○次级干燥结束

○过程分析

热通量传感器-测量热通量的一种方法是使用表面热通量传感器，所述传感器设计成获得通过表面或界面的传热的以每单位面积每单位时间的能量而言的精确直接读数。热通量监测系统提供先前不可用的冻干机的数据。可以使用搁板和小瓶之间或多个热通量传感器之间的单个传感器。例如，可以将传感器放置在搁板和小瓶之间、产品上方的辐射表面上、小瓶上、产品周围的壁上、冷凝路径等中。多个传感器提供有关整个过程的更多信息。

测量热流使得能够监测和控制冰晶生长过程。该方法可以在没有产品温度变化时控制相变过程中的搁板温度。可以使用任何合适类型的热通量传感器。作为示意性实例，低热容和低热阻热通量传感器适用于这种类型的应用。

出于本专利申请的目的，可以使用标准冷冻曲线，同时监测热流以用于确定DFD与TFD之间的任何差异。热通量传感器可以以各种方式实施。例如：在搁板表面上、在搁板表面中，在小瓶和任何其他表面上。安装位置不限于用于检测和控制的搁板。它也可以安装在冻干装置的靠近小瓶或块体产品的壁或其他表面上，并且可以对该过程具有显著的传热效果。

热通量监测系统可以以独立模式操作以比较任何两个冻干机，或者可以与冻干机控制系统连接以用于进一步的自动化和数据采集。

DFD的目的是模拟较大冻干机的热流特性。因此，需要一种测量目标系统和控制DFD的方法。热通量传感器可用于通过搁板和其他源来识别流到小瓶的热流的比例，从而允许TFD表征并且然后在DFD中进行模拟。此外，使用热通量传感器可以测量和计算其他关键工艺参数，如Kv、质量流量、糕体阻力等。

热通量监测系统的使用提供了克服传统经由温度的过程测量的缺点的方法。基于搁板和产品与其他热源之间热通量测量的热通量监测系统是生成优化和改进分布的缺失环节。

传统的冻干过程控制是无效的开环控制，因为来自产品温度的反馈有限并且仅能够从其流入搁板堆的点来控制传热流体温度。根据不同的产品负荷(即产品或小瓶的数量、尺寸和填充量)以及装置结构(即搁板结构、流体泵尺寸和流量等)，实际的搁板表面温度会有所不同，尽管入口流体温度保持恒定。另外，传热系数随着真空度和小瓶而变化。这意味着相同的入口搁板温度可能导致不同的产品温度以及因此不同的冷冻和干燥结果。

如果将热电偶或其他温度测量装置放置在小瓶中，则可以将它们用作反馈以通过调节搁板温度来控制产品温度。

关键过程参数(图18)-关键过程参数(“CPP”)包括但不限于：

·搁板温度曲线-Ts

·热流，dQ/dt

·小瓶传热系数-Kv

·质量流量，dM/dt

·升华前部温度

·产品温度，Tp

·产品糕体阻力，Rp

热通量传感器提供每单位面积热流的过程中信息。利用该信息，可以执行一系列计算以提供用于控制冻干过程的关键信息。可以确定三个关键参数，包括小瓶传热系数(Kv)、质量流量(dM/dt)和产品阻力(Rp)。这些计算能够预测过程参数，而不是使用典型的热电偶的“事后”开环控制反馈。这使得基于热流的控制成为真正的过程分析工具。一旦确定了Kv，就可以计算出小瓶底部的产品温度(Tb)，从而无需使用侵入式热电偶监测产品温度。

使用热通量技术的开发场景，可以创建与以下场景相关的以下方法：冷冻概况；初级干燥曲线；以及次级干燥曲线。人们还可以开发基线优化的冻干过程曲线，该曲线对于DFD是稳健且高效的。过程数据可以与所使用的传热特性一起收集和储存。为了传输曲线，首先识别目标系统临界传热特性。然后可以使用转换程序将基线开发周期转换为目标系统搁板温度曲线或热流曲线。

TFD然后可以基于重要的过程参数来执行该曲线，该过程参数可以不具有来自传感器的反馈，或者具有来自热流监测系统的反馈以验证适当的操作。

出于品质控制的目的，可以在传送或转移期间创建接收死区。对于能够测量过程中热流的目标系统，可以进行调节以补偿装置性能的变化或其他过程变化。

目标系统传热特性可用作用于开发系统的关键工艺参数，该开发系统使热流测量系统与控制系统整体形成，以模拟不同冻干机的运行。

热通量方法的另一个好处是，仅需要有限的产品样品来完成测试运行，只要它们能够覆盖传感器的区域即可。其他方法如可调谐二极管激光吸收光谱仪(TDLAS)需要更多的样品以产生足够的蒸汽流量以实现测量的准确性。使用热通量监测可实现过程的品质设计(QbD)特性，并用作过程分析技术(PAT)。

-可调激光二极管系统测量质量流量

温度受控导体概念也可用于消除冻干机中的边缘小瓶效应，在该冻干机中，温度受控表面(例如流体填充管或其他加热或冷却概念)被放置成接触或靠近边缘小瓶。

-可以使用测压温度测量来确定产品温度，而无需使用热电偶。

■产品温度确定

■初级干燥结束

受控成核的装置和方法可以添加到系统中以使用户能够测试不同的冷冻曲线及其对初级干燥的影响。具有使用热仿真器控制冷冻后成核的能力的受控成核能够完全控制冷冻过程。可以使用任何受控成核的方法，包括但不限于以下：

-米尔洛克科技公司使用加压技术控制冰雾成核和强制冰晶(专利#8839528,8875413)

-其他冰雾技术

-其他强制冰晶技术

-降压

-振动

-任何其他方法

可以通过测试和改进冷冻过程、初级干燥过程和次级干燥过程来执行工艺优化。一些但不是全部可能的方法包括：

控制冷冻过程以获得最佳的冰晶形成和结构。通常对冷冻使用简单的斜坡和平线，但这种方法不能产生用于初级和次级干燥的最佳冰晶结构。使用受控成核与成核后热流控制的组合的方法产生了最一致且初级干燥友好的结构，从而为有效且稳健的初级干燥提供了基础。

在初级干燥期间，将产品温度保持为略低于产品临界温度产生最短和最有效的过程。可以实施在整个循环中动态调节搁板温度或腔室压力的方法。可以使用诸如以下但不限于这些方法的技术：

-可以使用米尔洛克科技公司的自动干燥(专利#8434240)来确定和控制产品温度；

-可以使用米尔洛克科技公司的和技术(专利#9121637)来确定产品温度并提供关键的工艺参数信息，用于改进工艺并将其转移至另一台冻干机；

-可以执行压力测量以确定产品温度；

改进装置以控制产品室与冷凝器之间的压差的方法允许用户模拟生产规模的冻干机的动力学。调节压差的方法包括但不限于：

-产品室和冷凝器之间的比例蝶阀

-产品室和冷凝器之间的可调节球阀

-产品室和冷凝器之间的虹膜样开孔

-以及可以限制产品室与冷凝器之间流动的其他真空控制方法

用于在任何冻干机中使用小批量产品进行工艺开发的热仿真器(图10和图11)

装置和方法还可以应用于实验室和生产规模的冻干机，以实现使用少量产品(例如1到37个小瓶)来模拟较大的批量。

该装置包括与小瓶直接接触或靠近的热仿真器组件，或者使用与小瓶和热仿真器两者直接接触或靠近的热导体。热仿真器可以放置在冻干机的搁板上，或者可以以允许正确操作的方式添加到系统。

该装置通过经由可用端口或经由前门的连接添加到任何冻干机。它可以作为独立系统实施或与冻干机控制系统和机械系统整体形成。

该装置将具有如前所述的小型开发冻干机的所有相同特征和功能。

用于任何冻干机的边缘小瓶消除装置(图13和图14)

一种由热仿真器组成的装置，热仿真器围绕实验室、试点或生产冻干机中的批量小瓶。热仿真器用于消除“边缘小瓶”效应，其中外侧2排小瓶通常干燥得比中心小瓶快，因此处理方式不同。有效的热仿真装置的关键是开发足够的传热路径和温度或热流控制方法以模拟冻干过程中的小瓶的动力学。该装置必须能够在很宽范的温度范围内(例如-80℃至+105℃)控制温度，同时能够快速改变温度以模拟该过程。

用于热仿真的若干示例性方法包括但不限于热仿真器表面，诸如室壁、线圈、板或独立于室壁并通过直接接触或靠近小瓶或者使用独立的热导体将热量传递给小瓶而向小瓶提供温度或热流控制的其他装置。

用于产生必要温度和热流的方法可以变化，并且可以包括但不限于温度受控表面内的以下冷却和加热方法的任何组合：

-冷却，使用以下

○在线圈、板或其他构造中的流动液体

○在线圈、板或其他构造中的直接膨胀制冷剂

○热电装置

○LN2或冷氮

○冷却强制空气

○CO2

○或其他冷却方法

-加热，使用以下

■在线圈、板、壁或其他构造中的流动液体

■高或低电压的电阻加热元件

■热电器件

■热气

■强制热空气

■或任何其他适当的方法

温度受控表面(热仿真器)或热导体可以具有单个接触点、多个接触点，可以具有紧密的表面接触，或者可以紧靠小瓶。

热仿真器可以直接接触其中放置了被冻干的小瓶或材料的围栏或托盘。

导热表面可以由多种材料制成或者可以由材料的组合制成，包括但不限于铜、不锈钢、陶瓷、玻璃、导热橡胶或任何其他适当材料。

热仿真器和热导体可以是任何形状以满足应用需求。热仿真器和热导体的高度可以变化，以模拟小瓶中产品的高度或者认为适用于应用的任何其他高度。

热仿真器和温度源之间的接触可以使用任何适当的导热材料来增强，所述导热材料包括但不限于导热膏、能够传热的橡胶、封装糊剂、封装流体、胶水、环氧树脂、焊料或任何其他适当的材料。

温度受控表面可以具有固定或可变表面，其可以变化为从全反射到黑体的选择的发射率。

热仿真器还可以具有在顶部和底部表面之间产生温度梯度的能力，以模拟被冻干的材料的温度变化。该装置的一个实例是在顶部表面添加加热器以在顶部表面上产生更高的温度，从而模拟与干燥产品和冷冻产品类似的温度梯度。

热仿真器可以放置在冻干机的搁板上，或者可以以实现正确操作的方式添加到系统。

该装置通过经由可用端口或经由前门的连接添加到任何冻干机。它可以作为独立系统实施，或者与冻干机控制系统和机械系统整体形成。

可以使用但不限于以下中的任何一个来控制热仿真器的温度：

-预编程配方或方案

-来自正在处理的一个或多个小瓶的产品温度反馈

○热电偶

○无线温度传感器

○或任何其他温度感应装置

-来自小瓶下方或附近的热通量传感器的反馈

-根据热通量测量确定的产品温度反馈

-由质量流量传感器(如TDLAS)计算出的产品温度反馈

-基于测压温度测量的产品温度反馈

-来自任何其他决定产品温度的方法的反馈

使用流体填充容器来最小化或消除边缘小瓶效应。(图15和图16)

可以以有限方式使用的独特概念是围绕小瓶窝(例如1至37个)的流体填充容器，其与小瓶紧密接触或紧密靠近。在容器中充满与小瓶中的材料具有相似性质的流体的情况下，容器流体将以与小瓶中的材料类似的方式冷冻和干燥，并将模拟过程的传热动力学，并且可以用于任何冻干机。

容器可以由任何适当的材料制成，例如不锈钢、铝、铜、塑料、玻璃、其他金属或其他材料。该容器可以设计和制造成适合小瓶的窝，并且可以采取任何方便的外侧形状，例如圆形、六边形、正方形或任何其他形状。

在该过程开始时将该容器放置在任何冻干架上的小瓶周围，并填充适当的流体。容器流体应该以小瓶类似的方式冷冻和干燥，从而使边缘小瓶效应最小化。流体的实例包括但不限于水、小瓶中的相同产品或安慰剂。

附录A

表1-产生热仿真器概念的实验的初级干燥时间

实验1-将室壁冷却至-40C并测量升华均匀性。

实验2-将壁保持为冷并且使小瓶与所有辐射源绝缘。尝试的几种方法。

实验3-将铜块和金属丝网布置在室壁与小瓶之间将它们接合在一起从而改进传热。升华均匀性有显著提升。

实验4-将热仿真器添加到小瓶附近并且使用热导体来模拟相邻小瓶的升华。升华均匀性有显著提升，并且升华时间与大批量产品的升华时间类似，为633分钟对比636分钟。

Claims (45)

1.一种装置，用于在包含处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的小样本产品的开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的产品的冷冻和升华条件，所述装置包括：

温度受控表面，紧邻或连接到所述开发冻干机中的外侧边缘小瓶，以通过改变所述温度受控表面的温度来模拟所述目标冻干机的中心小瓶和/或外侧边缘小瓶的状况。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述温度受控表面通过热导体连接到所述外侧边缘小瓶或紧邻所述外侧边缘小瓶。

3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述热导体由导热材料形成。

4.根据权利要求3所述的装置，其中，所述热导体由铜、不锈钢、铝、陶瓷、糊剂、硼硅酸盐玻璃和/或导热橡胶形成。

5.根据权利要求2所述的装置，这里，所述热导体是柔性膜，所述柔性膜能够膨胀和收缩以与所述边缘小瓶或中心小瓶紧密接触。

6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述柔性膜填充有温度受控的导热流体。

7.根据权利要求3所述的装置，其中，所述热导体能够调节为提供与所述小瓶的充分接触。

8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述温度受控表面由循环流体、制冷剂的直接膨胀、帕尔帖装置或者强制空气或气体来控制。

9.一种装置，用于在包含处于小瓶中的小样本产品的开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的处于小瓶中的产品的冷冻和升华条件，所述装置包括：

温度受控搁板；

温度受控表面，能够调节以模拟不同的温度和传热条件；

所述温度受控表面紧邻或连接至含有产品的至少一个小瓶；以及

热通量传感器，测量和控制所述温度受控搁板与含有产品的至少一个小瓶之间的传热。

10.根据权利要求9所述的装置，其中，热导体与所述温度受控表面以及含有产品的至少一个小瓶接触或紧邻。

11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述热通量传感器安装在所述小瓶与所述热导体之间的热路径中，用于测量和控制流到所述小瓶的热流。

12.根据权利要求9所述的装置，其中，所述温度受控表面由循环流体、制冷剂的直接膨胀、帕尔帖装置或强制空气或气体控制。

13.根据权利要求10所述的装置，其中，所述接触导体由铜、不锈钢、铝、陶瓷、糊剂、硼硅酸盐玻璃和/或导热橡胶形成。

14.根据权利要求10所述的装置，其中，所述热导体能够调节为提供与所述小瓶的充分接触。

15.根据权利要求10所述的装置，其中，所述热导体是柔性膜，所述柔性膜能够膨胀和收缩以与所述边缘小瓶或中心小瓶紧密接触。

16.根据权利要求15所述的装置，其中，所述柔性膜填充有温度受控的导热流体。

17.一种装置，用于在开发冻干机中的边缘小瓶和中心小瓶中的产物的冷冻和初级干燥过程中消除或最小化边缘小瓶相比于中心小瓶的不均匀性，所述开发冻干机包含小样本的小瓶用于模拟较大批量目标冻干机的冷冻或干燥条件，所述装置包括：

温度受控表面，紧邻或接触所述边缘小瓶以控制所述小瓶的温度。

18.根据权利要求17所述的装置，其中，所述温度受控表面的温度响应于所述边缘小瓶或所述中心小瓶中的产品温度的感测而被控制。

19.根据权利要求17所述的装置，其中，所述温度受控表面是流体填充管并且通过直接冷却、再循环流体、珀耳帖装置(热电)、强制空气或气体来控制温度。

20.根据权利要求17所述的装置，其中，所述温度受控表面是热仿真器。

21.根据权利要求20所述的装置，其中，热导体定位在所述热仿真器与所述边缘小瓶之间并与所述热仿真器和所述边缘小瓶接触。

22.根据权利要求21所述的装置，其中，所述热导体能调节为接触与所述热仿真器相距不同距离的边缘小瓶。

23.根据权利要求22所述的装置，其中，所述热导体是接触块。

24.根据权利要求20所述的装置，其中，通过编程步骤或通过响应于任何测量的小瓶的温度或热流的变化而动态追踪所述产品温度来控制所述热仿真器。

25.根据权利要求20所述的装置，其中，所述热仿真器构造成将温度控制在-80℃到+105℃的范围内。

26.根据权利要求20所述的装置，其中，所述热仿真器由铜、不锈钢、陶瓷、玻璃和/或导热橡胶形成。

27.根据权利要求20所述的装置，其中，所述热仿真器是柔性膜，所述柔性膜能够膨胀和收缩以与所述边缘小瓶紧密接触。

28.根据权利要求27所述的装置，其中，所述柔性膜填充有温度受控的导热流体。

29.一种方法，用于在包含处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的小样本产品的开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的产品的冷冻和升华条件，所述方法包括：

将温度受控表面定位成紧邻或连接到所述开发冻干机中的边缘小瓶，以通过改变所述温度受控表面的温度来模拟所述目标冻干机的中心小瓶和/或边缘小瓶的状况。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述温度受控表面通过热导体连接到所述边缘小瓶。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述热导体由导热材料形成。

32.根据权利要求29所述的方法，还包括通过编程步骤或通过响应于任何测量的小瓶的温度或热流的变化而动态追踪所述产品温度来控制所述温度受控表面的温度。

33.一种装置，用于在冻干机中的边缘小瓶和中心小瓶中的产物的冷冻和初级干燥过程中消除或最小化边缘小瓶相比于中心小瓶的不均匀性，所述装置包括温度受控表面，所述温度受控表面定位成紧邻或接触所述边缘小瓶以控制所述边缘小瓶的温度。

34.根据权利要求33所述的装置，其中，所述温度受控表面是热仿真器。

35.根据权利要求34所述的装置，其中，热导体定位在所述热仿真器与所述边缘小瓶之间并与所述热仿真器和所述边缘小瓶接触。

36.根据权利要求33所述的装置，其中，所述温度受控表面围绕位于所述冻干机的搁板上的所述边缘小瓶。

37.根据权利要求36所述的装置，其中，所述温度受控表面包含流体。

38.根据权利要求37所述的装置，其中，所述流体封闭在具有环状构造的围护结构中。

39.根据权利要求33所述的装置，其中，所述温度受控表面具有围绕所述边缘小瓶的环状构造。

40.根据权利要求33所述的装置，其中，所述热导体的大小是可调节的。

41.一种方法，用于在冻干机中的边缘小瓶和中心小瓶中的产物的冷冻和初级干燥过程中消除或最小化边缘小瓶相比于中心小瓶的不均匀性，所述方法包括在所述冻干机搁板上安装包括温度受控表面的装置，所述温度受控表面接触或紧邻所述边缘小瓶以控制所述边缘小瓶的温度。

42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述温度受控表面是围绕所述边缘小瓶的热仿真器。

43.根据权利要求42所述的方法，其中，接触导体位于所述热仿真器与所述边缘小瓶之间并与所述热仿真器和所述边缘小瓶接触。

44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述热导体的大小是可调节的。

45.一种用于模拟较大批量目标冻干机中的条件的开发冻干机，所述开发冻干机包括由蒸汽口和所述蒸汽口中的比例阀连接的产品室和冷凝器，所述阀能调节为限制所述蒸汽口中的流并且在所述产品室与所述冷凝器之间产生压力差以模拟较大批量生产的冻干机条件。