CN108896433A - 一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法，包括测试区域的选择和填充，通过测定和计算各测试区域注射用水冷冻干燥前后减失重量平均值，并与该测试区域所在板层减失重量平均值比较，从而评价冷冻干燥机的板层热分布均匀性和升华效率。本发明的方法操作简单、成本低廉，解决了现有技术尚没有同时评价冷冻干燥机的板层热分布均匀性和升华效率的问题。

Description

一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法
技术领域
本发明属于医药生产设备领域，具体涉及一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法。
背景技术
冷冻干燥是在低温状态通过真空从产品中将溶剂升华的一个复杂过程。完成上述过程的设备通常被称作冷冻干燥机(又称为冻干机)，它的热分布是非常复杂的。一个冷冻干燥机拥有很多层空间位置距离很近的隔板来承载需要冻干的制品。最有效的冷冻干燥发生在产品在其所能承受的最高温度且同时保持冷冻状态，而同时收集器温度和系统真空度保持在所能达到的最低值。在冷冻干燥过程中，产品温度升高所需的热能主要来自于冻干箱内板层与产品接触的热传导和空间热传导。前者由板层热分布均匀性反映，后者则由升华效率反映。因此，在冷冻干燥机启用之初以及在运转过程中都对板层热分布均匀性和升华效率进行验证和评估，以调整工艺参数，确保冷冻干燥的顺利进行以及冻干品的质量和批间稳定性。
目前冻干机板层的温度分布均匀性大多采用热分布验证系统，使用多个温度探头接触到不同层板、不同位置，对升温过程的温度进行实时监测。早期使用基于热电偶的测量系统。但是将热电偶安装进冻干机内室非常耗时。热电偶必须通过特殊的法兰装置通过真空管道进入腔体。每只热电偶的顶端都必须仔细地“绑”或者贴合在每一层隔板的多个位置上。如果电偶安装不妥当，温度测量将会不准确。测量过程中常出现真空泄露和热电偶破损而被迫停机，中断测量。替代方法是使用无线数据记录器，也需要将传感器固定在隔板的多个位置。无论是热电偶还是传感器测量，都是存在采样点局限、因接触面差异导致监测结果不准确的缺陷。
同时，现有技术的验证方法尚不能评估升华效率。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的能同时验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法。该方法无需任何外接设备，操作简便易行，确保能够准确地验证冷冻干燥机板层的热分布均匀性和升华效率。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法，包括如下步骤：
1)准备管制瓶
将冷冻干燥用管制瓶和相应的瓶塞清洗干燥，每瓶均注入相同质量的注射用水，偏差控制在±2.0％，半加瓶塞，精密称定管制瓶和瓶塞的质量并记录，备用；
2)选择测试区域
每个板层对称地在四周和中间选择至少7个长方形或正方形的区域；
3)填充测试区域
将步骤1)得到的管制瓶填充在步骤2)所选择的测试区域的至少一边上，并标号，记录；
4)填充冻干箱
用步骤1)得到的剩余的管制瓶填充满每个板层；
5)冷冻干燥
启动冷冻干燥程序，控制前箱真空度在10-30pa之间，管制瓶内水印消失一半时，停止升华，放空气至常压，打开箱门，室温放置12±2小时，压塞出箱；
6)称重和计算
精密称定每个管制瓶的重量，计算每支管制瓶减失重量、各测试区域减失重量平均值和同一板层减失重量平均值，带入公式(1)中，计算各测试区域升华效率偏差：
7)重复步骤1)至6)的操作至少三次，记录各次的数据；
8)判断热分布均匀性和升华效率
比较各次得到的各测试区域升华效率偏差，判断热分布均匀性和升华效率。
优选的，所述步骤8)中，各次得到的各测试区域升华效率偏差在±1.0％以内，则说明受试的冷冻干燥机的热分布均匀性良好，各区域的升华效率相当。
优选的，所述步骤2)中，在每个板层的四周和中间选择7～11个测试区域。
作为一个优选的实施方案，在15×15规格的板层上，选择11个长方形的测试区域，包括板层中心测试区域，和以该中心测试区域为对称中心的分布在板层四边和内部的10个长方形区域。
优选的，所述步骤3)中，所述管制瓶填充在步骤2)所选择的测试区域的一条边上、两条相邻的边上或者填充满整个所述测试区域。
作为一个优选的实施方案，在15×15规格的板层上，所述管制瓶的填充方式基本如图1所示。
优选的，所述步骤5)中，所述冷冻干燥程序包括：
A、预冻：控制隔板温度≤-40℃，预冻降温3±0.5h，保温1～3h；
B、升华：启动真空泵抽真空至前箱真空度达到10pa以下，设定隔板温度为0℃，升温60min后使隔板达到设定温度，保温升华，控制前箱真空度10-30pa之间，观察水印消失情况，待水印消失一半时，停止升华。
作为一个优选的实施方案，所述管制瓶容量为5ml，所述瓶塞为13-D2型丁基胶塞；在所述步骤1)中，每个管制瓶中注入1.5±0.03g注射用水。
本发明提供的方法，以“测试区域升华效率偏差”能够同时反映板层热分布均匀性和升华效率，思路新颖，效率高，解决了现有技术中一直没有适宜的方法测定冷冻干燥箱升华效率的问题。除了灌注注射用水的设备(如灌装用蠕动泵)和称重用的天平(例如千分之一精度的电子天平)外，本发明提供的方法没有采用其它任何外加设备或仪器，因此测试成本低廉、操作便捷，适于推广和应用。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明做进一步的说明。
图1示出的是实施例1中选择的板层测试区域，图中粗实线框即为所述测试区域。该板层的规格为15×15，共选择了11个测试区域，其中有数字标号的即是管制瓶在各测试区域的填充位置。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂和仪器购买/制备情况如下：
冷冻干燥机：LYOTK0.5型，楚天科技股份有限公司；
冷冻干燥机：GLZY-0.5B型，上海浦东冷冻干燥设备有限公司；
管制瓶(5ml)：低硼硅型，山东省药用玻璃股份有限公司；
13-D2型丁基胶塞：郑州翱翔医药科技股份有限公司；
电子天平：BSA2245电子天平，德国赛多利斯公司；
注射用水：自制。
实施例1一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法
本实施例验证的冷冻干燥机为LYOTK0.5型，本实施例所述方法，包括如下步骤：
1)取经清洗干燥的5ml管制瓶和13-D2型丁基胶塞各约1500个，使用蠕动泵灌入注射用水1.5g，偏差控制在±2.0％，半加胶塞；使用电子分析天平称定每一个管制瓶(包括其中灌注的水)和相应胶塞的质量，记录，备用。
2)按照图1所示，在每一板层中选择11个测试区域，(为记录方便起见，以板层中心处的测试区为“中中”，其它测试区根据其相较“中中”区的相对位置而分别命名为“前右”、“前中”、“前左”、“中右”、“中前”、“中左”、“后右”、“中后”、“后左”)；
3)按照图1所示，将步骤1)得到的管制瓶(带塞)填充在步骤2)所选择的测试区域内，并标号，记录；
4)用步骤1)得到的剩余的管制瓶(带塞)填充满每个板层；
5)按照以下程序进行冷冻干燥操作：
A、预冻：控制隔板温度≤-40℃，预冻降温约3h，保温1h以上；
B、升华：启动真空泵抽真空至前箱真空度达到10pa以下，设定隔板温度为0℃，升温60min后使隔板达到设定温度，保温升华，控制前箱真空度10-30pa之间，观察水印消失情况，待水印消失约一半时，停止升华；
C、放空气置常压，停机并打开冻干箱门，样品放置冻干箱内保持12小时以上，确保各样品瓶内水温均匀，并达到室温；
D、压塞、出箱：启动冻干机压塞程序将各层样品进行压塞并出箱。
6)取出各层的管制瓶，逐一称量并记录；计算每支管制瓶减失重量、各测试区域减失重量平均值和同一板层减失重量平均值，带入公式(1)中，计算各测试区域升华效率偏差：
7)重复上述操作三次,各层的原始数据见表1-6，升华效率偏差测定结果见表7。
表1 LYOTK0.5型冻干机第一次上层测定数据
表2 LYOTK0.5型冻干机第一次下层测定数据
表3 LYOTK0.5型冻干机第二次上层测定数据
表4 LYOTK0.5型冻干机第二次下层测定数据
表5 LYOTK0.5型冻干机第三次上层测定数据
表6 LYOTK0.5型冻干机第三次下层测定数据
表7测试区域升华效率偏差测定结果(LYOTK0.5型)
表7示出，三次测定，各区域升华效率偏差均能控制在1.0％以内，表明该冷冻干燥箱各板层温度分布均匀性良好，升华效率差异不显著，这种状态的冻干机一般不会存在明显的冻干制品质量差异。
实施例2一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法
本实施例验证的冷冻干燥机为GLZY-0.5B型，按照实施例1所述步骤完成对该冷冻干燥机的板层热分布均匀性和升华效率的验证。
结果：各层的原始数据(重复三次)见表8-13，升华效率偏差测定结果见表14。
表8 GLZY-0.5B型冻干机第一次上层测定数据
表9 GLZY-0.5B型冻干机第一次下层测定数据
表10 GLZY-0.5B型冻干机第二次上层测定数据
表11 GLZY-0.5B型冻干机第二次下层测定数据
表12 GLZY-0.5B型冻干机第三次上层测定数据
表13 GLZY-0.5B型冻干机第三次下层测定数据
表14测试区域升华效率偏差测定结果(GLZY-0.5B型)
表2示出，三次测定，各区域升华效率偏差均超过1.0％，表明该冷冻干燥箱各板层温度分布均匀性存在一定的差异，升华效率差异显著，这种状态的冻干机可能会存在明显的冻干制品质量差异。
总之，本发明提供了一种能够同时验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法。该方法思路新颖，效率高，解决了现有技术中一直没有适宜的方法测定冷冻干燥箱升华效率的问题。

Claims (8)

1.一种验证冷冻干燥机板层热分布均匀性和升华效率的方法，包括如下步骤：
1)准备管制瓶
将冷冻干燥用管制瓶和相应的瓶塞清洗干燥，每瓶均注入相同质量的注射用水，偏差控制在±2.0％，半加瓶塞，精密称定管制瓶和瓶塞的质量并记录，备用；
2)选择测试区域
每个板层对称地在四周和中间选择至少7个长方形或正方形的区域；
3)填充测试区域
将步骤1)得到的管制瓶填充在步骤2)所选择的测试区域的至少一边上，并标号，记录；
4)填充冻干箱
用步骤1)得到的剩余的管制瓶填充满每个板层；
5)冷冻干燥
启动冷冻干燥程序，控制前箱真空度在10-30pa之间，管制瓶内水印消失一半时，停止升华，放空气至常压，打开箱门，室温放置12±2小时，压塞出箱；
6)称重和计算
精密称定每个管制瓶的重量，计算每支管制瓶减失重量、各测试区域减失重量平均值和同一板层减失重量平均值，带入公式(1)中，计算各测试区域升华效率偏差：
7)重复步骤1)至6)的操作至少三次，记录各次的数据；
8)判断热分布均匀性和升华效率
比较各次得到的各测试区域升华效率偏差，判断热分布均匀性和升华效率。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤8)中，各次得到的各测试区域升华效率偏差在±1.0％以内，则说明受试的冷冻干燥机的热分布均匀性良好，各区域的升华效率相当。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，在每个板层的四周和中间选择7～11个测试区域。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在15×15规格的板层上，选择11个长方形的测试区域，包括板层中心测试区域，和以该中心测试区域为对称中心的分布在板层四边和内部的11个长方形区域，基本如图1所示。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述管制瓶填充在步骤2)所选择的测试区域的一条边上、两条相邻的边上或者填充满整个所述测试区域。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在15×15规格的板层上，所述管制瓶的填充方式基本如图1所示。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中，所述冷冻干燥程序包括：
A、预冻：控制隔板温度≤-40℃，预冻降温3±0.5h，保温1～3h；
B、升华：启动真空泵抽真空至前箱真空度达到10pa以下，设定隔板温度为0℃，升温60min后使隔板达到设定温度，保温升华，控制前箱真空度10-30pa之间，观察水印消失情况，待水印消失一半时，停止升华。
8.根据权利要求1至7所述的方法，其特征在于，所述管制瓶容量为5ml，所述瓶塞为13-D2型丁基胶塞；在所述步骤1)中，每个管制瓶中注入1.5±0.03g注射用水。
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