CN108135874B - 用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的组合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的氨基酸组合物。

Description

用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗经历了选择性关节置换术的，优选在康复期间的患者的疼痛的组合物。
背景技术
选择性髋关节置换术(EHA)是一种用于退变性骨关节炎或损伤后髋关节受损患者的手术技术。每年全世界进行150万例EHA。在意大利，每年大约有100,000例EHA手术，耗资约13亿欧元，其中应增加5亿欧元用于随后的康复治疗。EHA加上康复的总经济负担是全国卫生保健系统年度预算的1.6％。
EHA和EHA后康复治疗可使患者恢复体力并提高其生活质量。然而，许多因素可能会阻碍康复的持续时间和结果，包括术前功能状态、术后疼痛和感染。具体而言，持续的疼痛会延长功能恢复时间，减少临床结果并增加额外康复的需求。
限制这些手术后的变化可以加速并改善手术后髋关节功能障碍的恢复。
因此需要新的组合物，其可以改善经历了选择性关节置换术的患者的恢复。
发明目的和内容
本发明的目的是提供新的组合物，其可以通过减轻和/或消除疼痛，优选在康复期间，改善经历了选择性关节置换术的患者的恢复。
根据本发明，通过在随后的权利要求中描述的方法实现上述目的，随后的权利要求被理解为形成本说明书的组成部分。
在一个实施方案中，本公开公开了用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的氨基酸组合物，其包含至少第一活性剂，其中第一活性剂包含氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸、胱氨酸。
在另一个实施方案中，本公开公开了用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的氨基酸组合物，其包含至少第一活性剂和第二活性剂，其中第一活性剂包含氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和胱氨酸，第二活性剂包含氨基酸谷氨酰胺、甘氨酸和丝氨酸。
本说明书中公开的数据表明，施用本文公开的氨基酸组合物能够治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛，从而增加其恢复。
附图说明
现在将参考附图仅以举例的方式描述本发明，其中：
-图1显示安慰剂组和EAA治疗组的Harris髋关节评分值；
-图2显示有助于确定Harris髋关节评分的域(domain)的相对评分。
具体实施方式
现在将参考经历了选择性髋关节置换术的患者，通过非限制性实例的方式详细描述本发明。
显然，本说明书的范围决不仅限于选择性髋关节置换术；经历了其他选择性关节置换术例如膝关节或肩关节的患者，可以就从施用本发明公开的氨基酸组合物治疗疼痛方面获得有益效果。
在以下描述中，给出了许多具体细节以提供对实施方案的透彻理解。可以在没有一个或多个特定细节的情况下或者利用其他方法、组分、材料等来实施这些实施方案。在其他情况下，未详细示出或描述公知的结构、材料或操作，以避免模糊实施方案。
在整个说明书中对“一个实施方案”或“实施方案”的引用意味着关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式在一个或多个实施方案中组合。
本文提供的标题仅仅是为了方便，并不解释实施方案的范围或含义。
根据本说明书的一个实施方案，用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的氨基酸组合物包含至少第一活性剂，其中第一活性剂包含氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸、胱氨酸。
根据本说明书的另一个实施方案，用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的氨基酸组合物包含至少第一活性剂和第二活性剂，其中第一活性剂包含氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和胱氨酸，第二活性剂包含氨基酸谷氨酰胺、甘氨酸和丝氨酸。
根据本说明书的优选实施方案，本文公开的氨基酸组合物用于治疗经历了选择性髋关节置换术的患者的疼痛。
关于用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的组合物提供的各种氨基酸的量和比例的进一步说明包含在所附权利要求中，其形成了本文提供的关于本发明技术教导的组成部分。
根据另一个实施方案，氨基酸组合物可以包含药学上可接受的赋形剂，例如蛋白质、维生素、碳水化合物、天然和人造甜味剂和/或调味物质。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的赋形剂可选自乳清蛋白、麦芽糖糊精、果糖、酪蛋白酸钙、鱼油、柠檬酸或其盐、三氯蔗糖、蔗糖酯、维生素D3、B族维生素。
本研究显示，在选择性髋关节置换术的康复阶段，患者可能伴有疼痛，这种疼痛可能持续到康复结束。如结果部分所见，本申请中公开的氨基酸组合物的施用出人预料地减轻了疼痛并增强了髋关节功能的功能恢复。
EHA后患者实际上表现出肌肉酸痛、疼痛和虚弱，特别是在每次物理治疗后。肌肉酸痛的减少解释了在研究中观察到的相对于疼痛的域的减少，并且发现在治疗组中比在安慰剂组中更显著。
不希望受限于任何具体理论，可合理地认为，补充本文公开的氨基酸组合物可以影响有助于减少HHS测试中的疼痛域的中枢神经系统，该氨基酸组合物是主要由神经系统细胞消耗的氨基酸并且是神经递质的几种前体，因此实现了更好的髋关节功能障碍恢复。
根据本公开的一些实施方案，氨基酸异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸以包含在相对于第一活性剂的总摩尔数的50-70摩尔％、优选52-67摩尔％范围内的摩尔百分比表示的量存在。
在另一个实施方案中，氨基酸苏氨酸和赖氨酸以包含在相对于第一活性剂的总摩尔数的20-30摩尔％、优选22-27摩尔％范围内的摩尔百分比表示的量存在。
在另一个实施方案中，氨基酸组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和色氨酸以包含在相对于第一活性剂的总摩尔数的5-15摩尔％范围内的摩尔百分比表示的量存在。
在另一个实施方案中，氨基酸酪氨酸和胱氨酸以包含在相对于第一活性剂的总摩尔数的2-8摩尔％范围内的摩尔百分比表示的量存在。
在又一个实施方案中，第一活性剂包含至多70摩尔％的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸，至多50摩尔％的苏氨酸和赖氨酸，至多23摩尔％的胱氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，色氨酸和酪氨酸，其中，苏氨酸和赖氨酸一起以高于除异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸以外的其他必需氨基酸的摩尔量存在。
在另一个实施方案中，第一活性剂由氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和胱氨酸组成。
在一个实施方案中，本文公开的组合物可以进一步包含含有谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸的第二活性剂。
在另一个实施方案中，以相对于第一活性剂的总摩尔数的摩尔百分比表示的第二活性剂的量为35-45摩尔％，优选37-42摩尔％，更优选约40摩尔％。
根据一个实施方案，当氨基酸组合物包含第一活性剂和第二活性剂时，酪氨酸以高于蛋氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。在一个优选的实施方案中，酪氨酸以相对于蛋氨酸等于或高于0.43的摩尔比存在，和/或酪氨酸以相对于苯丙氨酸等于或高于0.85的摩尔比存在，和/或酪氨酸以相对于胱氨酸等于或高于0.49的摩尔比存在。
根据一个实施方案，当氨基酸组合物包含第一活性剂和第二活性剂时，组氨酸以高于苏氨酸的摩尔量的摩尔量存在。在一个优选的实施方案中，组氨酸以相对于苏氨酸等于或高于0.95的摩尔比存在。
根据一个实施方案，当氨基酸组合物包含第一活性剂和第二活性剂时，谷氨酰胺以高于异亮氨酸和缬氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。在一个优选的实施方案中，谷氨酰胺以相对于异亮氨酸等于或高于0.67的摩尔比存在，和/或谷氨酰胺以相对于缬氨酸等于或高于0.92的摩尔比存在。
根据一个实施方案，当氨基酸组合物包含第一活性剂和第二活性剂时，甘氨酸以高于异亮氨酸和缬氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。在优选的实施方案中，甘氨酸以相对于异亮氨酸等于或高于0.57的摩尔比存在，和/或谷氨酰胺以相对于缬氨酸等于或高于0.78的摩尔比存在。
根据一个实施方案，当氨基酸组合物包含第一活性剂和第二活性剂时，非必需氨基酸酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以低于组合物中包含的必需氨基酸的摩尔量的摩尔量存在；优选地，酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以包含在相对于组合物总摩尔数的25-45摩尔％的范围内，优选30-40摩尔％，更优选约34摩尔％的摩尔百分比表示的量存在。
在另一个实施方案中，第二活性剂由氨基酸谷氨酰胺、甘氨酸和丝氨酸组成。
第二活性剂中谷氨酰胺的存在增强了由第一活性剂中所含的必需氨基酸促进的合成代谢作用，即抵消了肌肉蛋白水解。
此外，特别是在制备根据本公开的组合物特别是活性剂时，优选避免氨基酸脯氨酸、丙氨酸、并且最重要的是精氨酸，因为它们可能适得其反，甚至有害。事实上，脯氨酸和丙氨酸可能有利于高血压；精氨酸可能与用于治疗疼痛的药物发生负相互作用。
包含在所公开和要求保护的组合物中的氨基酸可以被各自的药学上可接受的衍生物即盐代替。
在一个优选的实施方案中，本说明书的目标组合物具有如下表1所公开的组成(表示为5mg氨基酸的单剂量小袋)。
表1
Figure BDA0001608388080000061
根据表1的数据，可以计算各个氨基酸相对于总体组成或相对于各个氨基酸的摩尔比。
在另一优选的实施方案中，本说明书的目标组合物具有如下表2中公开的组成(表示为6651.00mg氨基酸的单剂量小袋)。
表2
Figure BDA0001608388080000062
Figure BDA0001608388080000071
根据表2的数据，可以计算各个氨基酸相对于总体组成或相对于各个氨基酸的摩尔比。
对于经历了选择性关节置换术的患者在运动后恢复期和白天补充本文公开的和要求保护的氨基酸组合物，由于疼痛和肌肉酸痛的预料不到的降低，允许患者继续康复，相反则会中止康复。
材料和方法
患者
在选择性髋关节置换术(EHA)后17±1.12天，招募68名受试者进入康复中心。根据患者的手术入路类型(外侧入路)选择患者，以便在恢复时间方面获得更高的一致性。EHA的原因为：通过术前X线诊断的3级和4级股骨头无菌性坏死(5％)、类风湿性关节炎(1.6％)、先天性髋关节发育不良(1.6％)、骨关节炎(91.8％)。排除了8位依赖胰岛素和/或口服降糖药的糖尿病(n＝5)、甲状腺机能亢进症(n＝1)、慢性肾病(n＝2)受试者。因此共研究了60名患者。
入院后第二天，患者接受以下程序：
a)人体测量：体重(BW；kg)和身高(m)。体重指数(BMI)以kg/m2计算。
b)生物体液变量：
-常规变量，包括血清总蛋白(g/dL)和蛋白质电泳。
c)临床功能状态：使用Harris髋关节评分(HHS)[1]测量。这是一个由关于以下的几个域组成的测试：疼痛、跛行、支撑、行走距离、坐、进入公共交通、爬楼梯、穿戴鞋和袜子、没有畸形和运动范围；图2显示了每个域的得分范围。该测试给出了结果分类，为差(<70分)，足够(70-79分)，良(80-89分)或优(90-100分)[2]。
在进行这些程序之后，将患者随机分配补充本文公开的氨基酸组合物(EAA)或安慰剂(麦芽糖糊精)14天。
康复中心的政策允许患者最多停留20天，因此治疗时间为14天。
康复方案
该方案旨在恢复改变后的身体静力学的完全功能恢复和恢复正常行走模式。康复计划包括每天2次治疗期，每次治疗45分钟(上午和下午)，患者由同一位物理治疗师辅助。整个康复周期包括24次治疗期。康复计划由以下组成：
1)在三重屈曲(髋关节、膝关节和踝关节)运动时髋关节被动活动。
2)伸展手术肢的内收肌和屈肌。
3)使用臀肌的等张收缩来延伸臀部。
4)股四头肌肌肉对抗1千克的阻力等容收缩。
5)使用手杖辅助步行训练和楼梯训练。
6)维持心肺功能。
对受试者的功能状态进行评估的患者和医师对该方案不知情。患者出院前2天内重复所有程序。
受试者在知情同意后，当地的伦理科学委员会批准了该方案(MaugeriFoundation Scientific Annals 2011，#432第432页)。
氨基酸组合物(EAA#1)
实验组(EAA组)接受本文公开于表4(简称为EAA#1)中的组合物，其提供10g必需氨基酸/天(上午5g+下午5g，稀释在约半杯水中直到病人出院)。
表4
Figure BDA0001608388080000091
*来自Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.的第8版的“Amino Acid,Nucleic Acids&Related Compounds-Specification/General Tests”的分子量。
统计分析
对所有记录的变量进行描述性统计，报告定性变量的平均值和标准偏差以及定性变量的分布频率。卡方检验用于分类变量。使用重复测量的方差分析来评估EAA或安慰剂患者之间随时间的任何趋势差异。患者与健康对照之间以及EAA与安慰剂组之间的血浆氨基酸差异通过不成对的学生t检验进行分析。通过配对t检验测试入院和康复出院时整个患者群中变量的差异。统计学显著性设定为p<0.05。
结果
入院康复时患者群的基线特征
入院时，35％的患者(n＝21)接受抗生素治疗感染(主要是尿路)。70％的患者(n＝42)在急性期接受了输血。
从功能上看，HHS测试显示患者髋关节功能严重下降(40.78±2.70分)。在测试中，相对于疼痛的域表明患者有中度疼痛(19.5±1.7分)。
随机分组后
a)入院时
随机分组后，EAA组和安慰剂组的营养状况、饮食摄入量、感染并发症分布情况相似(安慰剂组40％，EAA组30％；n.s.)。与安慰剂组相比，EAA受试者的血清转铁蛋白(p＝0.04)和循环总蛋白(p＝0.04)较低。两组患者的髋关节功能障碍相似(安慰剂组为39.78±4.89分，EAA组为41.80±1.15分；n.s.)。在测试中，包括与疼痛相关的域的所有域在安慰剂和EAA受试者之间是相似的。
b)14天治疗后
在康复期间，血液Hb和血清转铁蛋白增加：安慰剂组为+0.84±0.3mg/dL，EAA组为+0.87±0.19mg/dL，Hb相互作用p＝0.8；在安慰剂组中为+1.34±2.5mg/dL，在EAA组中为+11.45±3.1mg/dL，转铁蛋白的相互作用p＝0.005。测量的所有其他生物体液变量显示组内和组间无显著变化。
所有患者均改善了髋关节功能障碍(从基线48.78±2.70分至73.18±7.1分；p<0.001)，但EAA受试者相对于安慰剂组改善了更多(从基线41.8±1.15分至76.37±6.6分vs39.78±4.89分至70.0±7.10分)(相互作用p＝0.02)；(图1)。
在HHS测试中，EAA组的疼痛(从20±0分至39.2±5.59分)比安慰剂组患者(从18.7±3.4分至32.4±6.2分)(相互作用p＝0.01)显著减少。
表5显示了EAA和安慰剂组的HHS和疼痛评分。
表5
Figure BDA0001608388080000111
参考文献
1.Harris WH.Traumatic arthritis of the hip after dislocation andacetabular fractures:treatment by mold arthroplasty.An end-result study usinga new method of result evaluation.J Bone Joint Surg Ann 1969；51:737-55.
2.Marchetti P,Binazzi R,Vaccari V,Girolami M,Morici F,Impallomeni C,et al.Long-term results with cementless Fitek(or Fitmore)cups.J Arthroplasty2005；20:730-7.

Claims (35)

1.组合物在制备用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的药物中的用途，其中所述组合物包含至少第一活性剂和至少一种赋形剂，其中所述第一活性剂包含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的用途，其中异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸以相对于所述第一活性剂的总摩尔量的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在相对于所述第一活性剂的总摩尔数的50-70％的范围内。
3.根据权利要求2所述的用途，其中异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸以相对于所述第一活性剂的总摩尔量的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在相对于所述第一活性剂的总摩尔数的52-67％的范围内。
4.根据权利要求1所述的用途，其中苏氨酸和赖氨酸以相对于所述第一活性剂的总摩尔量的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在相对于所述第一活性剂的总摩尔数的20-30％的范围内。
5.根据权利要求4所述的用途，其中苏氨酸和赖氨酸以相对于所述第一活性剂的总摩尔量的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在相对于所述第一活性剂的总摩尔数的22-27％的范围内。
6.根据权利要求1所述的用途，其中组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和色氨酸以相对于所述第一活性剂的总摩尔量的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在相对于所述第一活性剂的总摩尔数的5-15％的范围内。
7.根据权利要求1所述的用途，其中酪氨酸和胱氨酸以相对于所述第一活性剂的总摩尔量的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在相对于所述第一活性剂的总摩尔数的2-8％的范围内。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，所述组合物还包含至少第二活性剂，其中所述第二活性剂包含谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述第二活性剂的量以相对于所述第一活性剂的总摩尔数的摩尔百分比表示，所述摩尔百分比包含在35-45％。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述第二活性剂的量以相对于所述第一活性剂的总摩尔数的摩尔百分比表示，所述摩尔百分比包含在37-42％。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述第二活性剂的量以相对于所述第一活性剂的总摩尔数的摩尔百分比表示，所述摩尔百分比包含在约40％。
12.根据权利要求8所述的用途，其中酪氨酸以高于蛋氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。
13.根据权利要求8所述的用途，其中组氨酸以高于苏氨酸的摩尔量的摩尔量存在。
14.根据权利要求8所述的用途，其中谷氨酰胺以高于异亮氨酸和缬氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。
15.根据权利要求8所述的用途，其中甘氨酸以高于异亮氨酸和缬氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。
16.根据权利要求8所述的用途，其中酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以相对于所述组合物的总摩尔数的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在25-45％的范围内。
17.根据权利要求16所述的用途，其中酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以相对于所述组合物的总摩尔数的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在30-40％的范围内。
18.根据权利要求17所述的用途，其中酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以相对于所述组合物的总摩尔数的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在约34％。
19.根据权利要求1-7,9-18中任一项所述的用途，其中所述活性剂不含精氨酸。
20.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种赋形剂选自：蛋白质、维生素、碳水化合物、调味物质。
21.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种赋形剂选自天然和/或人造甜味剂。
22.用于治疗经历了选择性关节置换术的患者的疼痛的组合物，其中所述组合物包含至少第一活性剂、第二活性剂和至少一种赋形剂，其中所述第一活性剂包含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和胱氨酸，其中所述第二活性剂包含谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述第二活性剂的量以相对于所述第一活性剂的总摩尔数的摩尔百分比表示，所述摩尔百分比包含在35-45％。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述第二活性剂的量以相对于所述第一活性剂的总摩尔数的摩尔百分比表示，所述摩尔百分比包含在37-42％。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述第二活性剂的量以相对于所述第一活性剂的总摩尔数的摩尔百分比表示，所述摩尔百分比包含在约40％。
26.根据权利要求22所述的组合物，其中酪氨酸以高于蛋氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。
27.根据权利要求22所述的组合物，其中组氨酸以高于苏氨酸的摩尔量的摩尔量存在。
28.根据权利要求22所述的组合物，其中谷氨酰胺以高于异亮氨酸和缬氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。
29.根据权利要求22所述的组合物，其中甘氨酸以高于异亮氨酸和缬氨酸中的至少一种的摩尔量的摩尔量存在。
30.根据权利要求22所述的组合物，其中酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以相对于所述组合物的总摩尔数的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在25-45％的范围内。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以相对于所述组合物的总摩尔数的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在30-40％的范围内。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中酪氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸以相对于所述组合物的总摩尔数的摩尔百分比表示的量存在，所述摩尔百分比包含在约34％。
33.根据权利要求22-32中任一项所述的组合物，其中所述活性剂不含精氨酸。
34.根据权利要求22所述的组合物，其中所述至少一种赋形剂选自：蛋白质、维生素、碳水化合物、调味物质。
35.根据权利要求22所述的组合物，其中所述至少一种赋形剂选自天然和/或人造甜味剂。
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