CN117957004A - 用于整形外科领域的包含透明质酸钠和氨基酸的组合物 - Google Patents
用于整形外科领域的包含透明质酸钠和氨基酸的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117957004A CN117957004A CN202280062464.8A CN202280062464A CN117957004A CN 117957004 A CN117957004 A CN 117957004A CN 202280062464 A CN202280062464 A CN 202280062464A CN 117957004 A CN117957004 A CN 117957004A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- concentration
- sodium hyaluronate
- composition
- molecular weight
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 title claims description 26
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 title claims description 26
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 47
- 206010057178 Osteoarthropathies Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 claims abstract description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 8
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 2
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 abstract description 28
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 abstract description 27
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 abstract description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 43
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 10
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 229940027940 glycine 9 mg/ml Drugs 0.000 description 4
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 2
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940067904 valine 2.5 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010023215 Joint effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000253999 Phasmatodea Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明涉及一种包含非交联的低和高分子量透明质酸(HA)的特定组合与氨基酸(AA)的特定组合物的组合的可注射组合物。该组合物在医学领域、特别是在整形外科中用于治疗骨关节病或由外伤引起的软骨损伤的用途也是本发明的目的。
Description
技术领域
本发明涉及包含非交联的低和高分子量透明质酸(HA)的特定组合与氨基酸(AA)的特定组合物的组合的可注射组合物，在医学领域中，特别是在用于治疗骨关节病和外伤引起的软骨损伤中的用途。
背景技术
骨关节病是影响西方世界的风湿性疾病中最常见的关节病。
它是一种可以是广泛的或局部的慢性退行性关节疾病，影响动关节或滑膜关节的软骨；在这些关节中，软骨细胞的正常代谢过程受到损害，导致软骨下骨软化、纤维性颤动、溃疡以及随之的硬化，并在末期导致形成新骨和软骨下囊肿。
临床表现最初以疼痛为主，通常是机械性疼痛，其随休息而消退。在长时间不活动后，例如早上或长时间坐着或不活动后，受影响的个体可能会经历疼痛性痉挛，但痉挛是短暂的，并随步行而消退。使用楼梯(尤其是下坡)、蹲(尤其是在髌股骨关节病的情况下)或长期使用车辆踏板都可能引发疼痛。初期，关节周围区域也可能有疼痛和少量积液。疼痛可能随后会影响整个关节，变成夜间疼痛，并伴有频繁的关节积液。功能损害仅在晚期出现。
骨关节炎(尤其是膝)的理想治疗需要药物治疗和其他治疗的结合，例如康复、使用辅助工具(手杖、矫形器或膝支架)和减肥，其基于根据局部风险因素(肥胖、机械因素、体力活动)、一般风险因素(年龄、并存病、多重疗法)、疼痛强度水平和残疾程度、炎症迹象(积液)、结构损伤的位置和程度的患者需求所设计。
主要疗法是以限制疼痛并允许关节运动为需求的止痛药的给药的镇痛。对乙酰氨基酚是控制疼痛的药物选择；在中度和重度疼痛的情况下，其可以交替或联合使用对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(NSAID)，其对于对对乙酰氨基酚没有反应的患者和有胃肠道风险的患者来说是可以考虑的。有时，关节病伴随的疼痛是非常严重的，需要阿片类药物。皮质类固醇的使用被限于关节病相关炎症的极少病例。
在特定关节(如髋、膝、手)水平的局部关节病情况中，可以使用透明质酸(HA)，其连同软骨保护药物通常被用于渗透性治疗：这些活性物质除了延缓了对软骨的损伤外，还能够保护关节，使其不会更脆弱。HA，正常关节的一种基本组成部分，在骨关节病以及在某些诱发骨关节病的条件下出现量的减少和质的改变，代表了一种重要的治疗辅助手段，特别是在某类患者的治疗中，已经在临床实践中被证实是安全且有效的。同样，进行这种治疗可以中和由外伤引起的软骨损伤的影响。事实上，透明质酸对软骨细胞和滑膜有直接作用，并进而对软骨结构产生有益影响。
在骨关节病病程中，HA的机械和生物学性能(止痛、抗炎和免疫抑制)均被降低；有大量的实验证据支持本文(Nicholls MA,Fierlinger A,Niazi F,et al.The disease-modifying effects of hyaluronan in the osteoarthritic disease state.Clin MedInsights Arthritis MusculoskeletDisord2017；10:1-10)(Itman RD,Manjoo A,Fierlinger A,et al.The mechanism of action for hyaluronic acid treatment inthe osteoarthritic knee:a systematic review.BMC MusculoskeletDisord2015；16:321)。
对于其止痛特性，对实验性关节炎动物的研究结果表明，关节内注射HA减少了与疼痛相关的初级传入的活动(基础性的和运动期间)。研究结果表明，与抗炎药物所发生的情况不同，给药HA所产生的疼痛减轻与软骨保养相关，并产生了抗炎作用。氧化应激在骨关节病中起着重要作用，并且可由关节上的异常循环负荷引起。活性氧(ROS)减少了蛋白聚糖的合成，并加速了软骨细胞的衰老，从而降低其组织修复能力。各种研究结果表明，HA降低了ROS水平，并保护软骨细胞免受暴露于这些分子的负面后果。最后，有证据表明HA在组织水平上具有保护作用。在骨关节病的进展过程中或外伤后，软骨的细胞外基质(ECM)在炎症反应中通过由软骨细胞表达的蛋白酶进行重塑。ECM的改变改变了软骨细胞的生物力学环境并导致疾病进展。各种研究结果表明，外源性HA可以增加ECM分子的合成。外源性HA还会刺激滑膜成纤维细胞产生新的HA。最后，给药HA能够增加承受机械应力的软骨中的蛋白聚糖的合成。
众所周知，当作为底物对待时，蛋白质的结构单元，氨基酸会刺激蛋白质的翻译。然而，为了获得所需的效果，有必要研究特定的氨基酸组合物，其只有正确识别和给药时，才能有利于特定的蛋白质子集的合成。迄今为止，已有一些组合物用于中和氧化应激和组织损伤；这些组合物被特别地制成通过注射给药。
具体地，一种包含单一分子量的透明质酸钠和氨基酸混合物的组合物，其包括甘氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸盐酸盐。
这一组合物的粘性补充效果相当有限且持续时间短，这意味着必须足够频繁的重复治疗以给予患者有效的功能益处或有效缓解。
因此，需要更加有效的组合物来治疗骨关节病和由外伤引起的软骨损伤。
发明内容
本发明的目的是一种包含非交联的低和高分子量透明质酸(HA)的特定组合与氨基酸(AA)的特定组合物组合的可注射组合物。
具体地，根据本发明的组合物包含：
-非交联的透明质酸钠，100-400kDa的分子量，浓度为7至20mg/ml
-非交联的透明质酸钠，2000kDa或更高的分子量，浓度为10至25mg/ml
-氨基酸混合物，包含：
甘氨酸6-12.5mg/ml
L-脯氨酸和/或L-羟脯氨酸5-8mg/ml
L-丙氨酸1-5mg/ml
L-缬氨酸1-5mg/ml
L-亮氨酸1-5mg/ml
L-赖氨酸HCl(盐酸盐)1-5mg/ml
L-精氨酸HCl(盐酸盐)1-5mg/ml。
与公知技术的组合物相比，根据本发明的组合物有丙氨酸、缬氨酸和精氨酸盐酸盐，这一混合物具有改良的效果并且在减轻患者的疼痛症状方面中尤其有效。
此外，得益于高浓度的两种不同分子量所实现的粘性补充效果使产品具有更长的持续时间，并且让患者有更长的持续结果。
在优选实施方式中，根据本发明的组合物包含：
甘氨酸9mg/ml
脯氨酸6.5mg/ml
丙氨酸2mg/ml
缬氨酸2.5mg/ml
亮氨酸1mg/ml
L-赖氨酸HCl(盐酸盐)2.5mg/ml
L-精氨酸HCl(盐酸盐)1.5mg/ml。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物包含以16mg/ml的浓度存在的具有100-400kDa分子量的透明质酸钠和以16mg/ml的浓度存在的具有2000kDa分子量的透明质酸钠。
在一个实施方式中，具有100-400kDa分子量的透明质酸钠以12mg/ml的浓度存在，并且具有2000kDa分子量的透明质酸钠以20mg/ml的浓度存在。
在优选实施方式中，根据本发明的组合物包含每ml的总透明质酸钠浓度大于25mg/ml，优选大于或等于32mg/ml。
在优选实施方式中，该组合物具有优选为6.8至7.5之间的pH，甚至更优选7至7.3之间。
在优选实施方式中，根据本发明的组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂、缓冲液(优选磷酸盐缓冲液)、麻醉剂(优选局部麻醉剂)。
本发明的目的是如上所述的可注射组合物在医学领域中的用途。
具体地，本发明的目的是如上所述的可注射组合物在整形外科，优选用于治疗骨关节病或由外伤引起的软骨损伤中的用途。
本发明还涉及一种试剂盒，包括包含在预填充注射器中的如上所述的可注射组合物，以及可选地包括使用说明书。
本发明的另一个目的是使用如上所述的组合物在医学领域，特别是用于治疗关节软骨的退化和/或衰老中的用途。
进一步的目的将从下面的详细描述中变得显而易见。
附图说明
图1-研究中纳入的患者的注射部位分布。
图2-结果图：治疗前后的VAS疼痛量表、ROM损伤、ADL和运动损伤。
图3-治疗前、第10天和第30天时的止痛药。
图4-治疗的副作用。
具体实施方式
因此，发明人开发了一种用于关节内注射的新型组合物，包含非交联的中分子量和高分子量透明质酸(HA)的特定组合与氨基酸(AA)的特定组合物的组合，对治疗骨关节病以及通常由于外伤(运动中受伤或一般事故)引起的软骨损伤而引起的关节问题有效。该组合物包含：
-具有100-400kDa分子量的透明质酸
-具有2000kDa或更高分子量的非交联的透明质酸
-25mg/ml总氨基酸由此存在
甘氨酸6-12.5mg/ml
L-脯氨酸和/或L-羟脯氨酸5-8mg/ml
L-丙氨酸1-5mg/ml
L-缬氨酸1-5mg/ml
L-亮氨酸1-5mg/ml
L-赖氨酸HCl(盐酸盐)1-5mg/ml
L-精氨酸HCl(盐酸盐)1-5mg/ml。
在优选实施方式中，该组合物包含：
甘氨酸9mg/ml
脯氨酸6.5mg/ml
L-丙氨酸2mg/ml
L-缬氨酸2.5mg/ml
L-亮氨酸1mg/ml
L-赖氨酸HCl 2.5mg/ml
L-精氨酸HCl 1.5mg/ml。
在优选实施方式中，该组合物如表1所示。
表1
在优选实施方式中，根据本发明的组合物包含每ml的总透明质酸钠浓度大于25mg/ml，优选大于或等于32mg/ml。
本发明的组合物进一步可以包含生理溶液、药学上可接受的赋形剂或佐剂。
根据本发明的组合物进一步可包含缓冲液，例如磷酸盐缓冲液，以调节pH。
组合物的pH优选为6.8至7.5，甚至更优选为7至7.3。
根据本发明的组合物可以进一步包含麻醉剂，特别是局部麻醉剂，优选利多卡因，以包含0.1％至0.4％，优选0.2％至0.3％的浓度。
为了验证该组合物的有效性，发明人设计了一项研究，纳入了74例因关节外伤、症状性骨关节炎或外伤激活性骨关节病而导致半急性和慢性关节疼痛的患者；在30天内，用3次根据本发明的组合物的关节内注射来治疗患者。
监测患者的感知疼痛(VAS量表)、活动范围(ROM)以及进行日常生活活动和运动能力的改善情况。30天后，这些参数中的每一个都有显著改善，特别是在减轻症状性疼痛方面有非常强的功效(及时减轻疼痛为30.7％，而第30天时为82.7％)。还监测了在治疗期间止痛药物的摄入以及可能的副作用的存在。在治疗开始前，92％的患者习惯性地使用止痛药，在治疗开始的30天后，仅5.3％的患者表示他们仍然感觉需要服用止痛药。
因此，本发明人开发了一种可注射组合物，其与公知技术中目前所描述的组合物相比，在减轻疼痛症状、运动困难以及由此在接受治疗的患者中使用止痛药物方面具有优异的功效。
根据本发明，“可注射”是旨在在正常状态下在常压下由注射器递送，并且是指在所需的目标部位处的关节内注射。
根据本发明的组合物可以配制为粘性液体的形式和可重构粉末的形式用于关节内给药，并且根据本领域技术人员熟知的常规方法制备，还包括添加药学上可接受的赋形剂。
因此，本发明的目的是一种可注射组合物，包含：
-7至20mg/ml的非交联的透明质酸钠，分子量100-400kDa
-10至25mg/ml的非交联的透明质酸钠，分子量2000kDa或更高
-氨基酸的混合物，包含：
甘氨酸6-12.5mg/ml
L-脯氨酸和/或L-羟脯氨酸5-8mg/ml
L-丙氨酸1-5mg/ml
L-缬氨酸1-5mg/ml
L-亮氨酸1-5mg/ml
L-赖氨酸HCl(盐酸盐)1-5mg/ml
L-精氨酸HCl(盐酸盐)1-5mg/ml。
在优选实施方式中，该组合物包含：
甘氨酸9mg/ml
L-脯氨酸6.5mg/ml
L-丙氨酸2mg/ml
L-缬氨酸2.5mg/ml
L-亮氨酸1mg/ml
L-赖氨酸HCl 2.5mg/ml
L-精氨酸HCl 1.5mg/ml。
在优选实施方式中，该组合物包含具有100-400kDa分子量的非交联的透明质酸钠16mg/ml和具有2000kDa或更高分子量的非交联的透明质酸钠16mg/ml。
在另一个优选实施方式中，根据本发明的组合物包含具有100-400kDa分子量的非交联的透明质酸钠12mg/ml和具有2000kDa分子量的非交联的透明质酸钠20mg/ml。
在一个优选实施方式中，该组合物包含每ml的总透明质酸钠浓度大于25mg/ml，优选大于或等于32mg/ml。
根据本发明的组合物可以进一步包含生理溶液、药学上可接受的赋形剂或佐剂中的至少一种。
根据本发明的组合物可以进一步包含缓冲液，例如磷酸盐缓冲液，以调节pH。所述pH优选为6.8至7.5，甚至更优选为7至7.3。
根据本发明的组合物可以进一步包含麻醉剂，特别是局部麻醉剂，优选利多卡因，以包含0.1％至0.4％，优选0.2％至0.3％的浓度。
因此，本发明的目的是如上所述的组合物在医学领域中的用途；使用所述组合物在治疗骨关节病和由于外伤引起的软骨损伤而引起的其他关节问题中的用途。
本发明的目的是组合物在特别用于治疗膝、踝、足、髋和肩的骨关节病中的用途。
本发明还涉及一种试剂盒，包含在预填充的关节间注射的注射器中的根据本发明的可注射组合物以及可选的使用说明书。
实施例
简介和研究设计：
连续74例患者用2.5ml透明质酸和氨基酸的组合以及局部麻醉剂治疗。
低分子量(16mg/ml)和高分子量(16mg/ml)的透明质酸钠32mg/ml
甘氨酸9mg/ml
脯氨酸6.5mg/ml
丙氨酸2mg/ml
缬氨酸2.5mg/ml
亮氨酸1mg/ml
赖氨酸HCl 2.5mg/ml
精氨酸HCl 1.5mg/ml。
连续的非随机患者包括由于关节外伤、症状性骨关节病或外伤激活性骨关节病而经历半急性和慢性关节疼痛最少两周的患者，并且若否这些患者将接受口服药物、关节内注射、物理治疗或手术。排除标准是近期外伤性关节损伤和开放性伤口、细菌感染和IV级关节病患者。患者的平均年龄为59.6岁，最年老患者为80岁，最年轻19岁。35例患者为男性，39例女性。治疗所有主要关节，包括32个膝、12个肩、11个踝、8个髋和4个脚趾/手指、3个脊柱关节和2个肘(如图1所示)。关节炎的平均程度为1.9。报告的疼痛持续时间为12.7个月，最短两周(急性疼痛)，最长超过48个月(慢性疼痛)。
在私人整形外科诊所中进行治疗，其中的医生对患者进行身体检查和询问；患者在每次注射前签署书面知情同意书。
在后续的3次治疗期间为患者编制一份由医生填写的调查问卷，治疗前记录的参数为疼痛持续时间、疼痛强度、受影响关节的活动的受损范围、日常生活受损活动、过去4周内体育活动的受损情况以及口服疼痛药物的当前摄入量。
第一次注射后约10天，询问患者量化疼痛强度、疼痛药物摄入量和早期副作用。
最后一次注射后约30天，再次要求患者描述疼痛强度、关节活动的当前范围、日常生活受损活动、体育活动受损情况、副作用/症状、治疗耐受性、对治疗的满意度以及他们是否会推荐其给朋友或家人。本次随访的目的是确定这种新治疗组合的潜在疼痛缓解、安全性、副作用和耐受性。
方法：
所有患者在大约30天的时间范围内接受了上述产品的一系列3次注射；每次注射被安排间隔约7-10天。对关节进行消毒，用冰喷雾冷却，并开始将少量局部麻醉剂注入皮下间隙，以消除皮肤小颗粒，然后将皮下注射针插入关节间隙，在那里注射残留的局部麻醉剂。在皮下注射针牢固就位的情况下，移除第一注射器，并随后通过定位为第二组件的针注射组合物。移除皮下注射针并用小敷料对关节进行处理。然后由医生来回移动经过处理的关节，以便将注入的组分分布至整个关节间隙。建议患者在治疗后7天内不要洗热水澡、桑拿或直接日光浴。
结果：
1.疼痛持续时间：疼痛的平均持续时间为12.7个月。
2.疼痛强度/VAS：治疗前报告的平均疼痛，如VAS疼痛量表所记录(VAS＝可视化模拟量表；疼痛水平0＝无疼痛，10＝可以想象到的最强烈的疼痛)为7.5，相当严重的疼痛。在同一问题上，在第一次注射后10天，VAS量表上的平均疼痛已降至5.2，轻微的疼痛，在治疗后约30天(末次注射后约30天)，VAS量表上的平均疼痛已降至1.3，非常轻微的疼痛。疼痛及时减轻为30.7％，而在第30天时疼痛其为82.7％。
3.活动的受损范围(ROM)：患者被问及他们的受影响关节的活动受损范围(ROM)，由四种可能的回答：不受影响(1)、轻度受损(2)、中度受损(3)和重度受损(4)。治疗前平均活动受损为3.2，治疗后30天为1.9，由中度到轻度受损改善了40.6％(图2)。
4.日常生活活动ADL：同样的患者被问及受损的日常生活活动(ADL)，治疗前平均ADL损伤为2.7，30天后为1.7，有37％的降低(图2)。
5.体育活动：患者被问及当前的体育活动，在治疗前访问时其为3.6的重度受损，第30天时改善至2.1，改善了41.6％(图2)。
图2显示了治疗前后VAS疼痛量表、ROM、ADL和运动受损的结果图。
6.止痛药：74例患者中的69例(92％)在治疗前服用过止痛药，5例未服用。10天后，53例患者(70.6％)的药物摄入时间延长，其中21例患者报告不再依赖止痛药。治疗后30天，4例患者(该组的5.3％)需要口服止痛药，71例患者在访问时不需要止痛药(图3)。
7.副作用：在第一次访问时报告了主要副作用，第一次治疗后约7-10天，49例患者报告存在压力，37例报告疼痛，6例报告肿胀，1例报告注射部位发红，14例报告注射无明显副作用。针对30天的剩余副作用，25例患者报告关节内残余压力，2例报告疼痛，1例报告肿胀，45例患者在访问时无明显的副作用或症状。本次调查期间未发现感染或症状恶化(图4)。
8.治疗耐受性：患者被问及对该系列注射的耐受性怎样，可能性的回答为非常好1、良好2、一般3、差4。67例患者回答其耐受性非常好(1)，7例患者回答其耐受性良好(2)。
9.主观满意度：当被问及他们对治疗系列结果的满意度时，60例患者回答非常好(1)，13例回答良好(2)，1例回答一般(3)。
10.推荐情况：所有74例患者均表示，他们会向朋友或家人推荐治疗，或者将来会再考虑接受类似治疗。
结论：
使用上述包含透明质酸和氨基酸的组合的组合物的一系列微创关节内注射是一种安全且耐受性良好的治疗。患者对采用透明质酸和氨基酸组合的一系列治疗的耐受性非常好，并给其带来非常满意的结果，疼痛令人满意地减轻了82.7％，以及在所有经治疗的病例中，止痛药用量均显著减少，并且受影响关节的活动范围改善了68％。治疗的副作用轻微对患者耐受性良好。访问时未观察到恶化或更坏的症状，也未观察到感染、过敏反应或永久性损伤。
Claims (10)
1.一种可注射组合物，包含：
-100至400kDa分子量的非交联的透明质酸钠，浓度为7至20mg/ml，
-至少2000kDa分子量的非交联的透明质酸钠，浓度为10至25mg/ml，
-氨基酸混合物，由浓度为6至12.5mg/ml的甘氨酸、浓度为5至8mg/ml的L-脯氨酸和/或L-羟脯氨酸、浓度为1至5mg/ml的L-丙氨酸、浓度为1至5mg/ml的L-缬氨酸、浓度为1至5mg/ml的L-亮氨酸、浓度为1至5mg/ml的L-赖氨酸盐酸盐、浓度为1至5mg/ml的L-精氨酸盐酸盐组成。
2.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述氨基酸混合物由9mg/ml的甘氨酸、6.5mg/ml的L-脯氨酸、2mg/ml的L-丙氨酸、2.5mg/ml的L-缬氨酸、1mg/ml的L-亮氨酸、2.5mg/ml的L-赖氨酸盐酸盐、1.5mg/ml的L-精氨酸盐酸盐组成。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中100至400kDa分子量的透明质酸钠以16mg/ml的浓度存在，以及至少2000kDa分子量的透明质酸钠以16mg/ml的浓度存在。
4.根据权利要求1或2中的任一项所述的组合物，其中100至400kDa分子量的透明质酸钠以12mg/ml的浓度存在，以及至少2000kDa分子量的透明质酸钠以20mg/ml的浓度存在。
5.根据权利要求1或2中的任一项所述的组合物，其中透明质酸钠以大于25mg/ml、优选大于或等于32mg/ml的总浓度存在。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的组合物，其中所述组合物具有优选为6.8至7.5，甚至更优选为7至7.3的pH。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的组合物，包含：生理溶液、药学上可接受的赋形剂或佐剂、缓冲剂、优选磷酸盐缓冲剂、麻醉剂中的至少一种，优选局部麻醉剂，优选利多卡因，浓度范围为0.1％至0.4％，优选0.2％至0.3％。
8.根据前述权利要求所述的可注射组合物在医学领域中的用途。
9.根据前述权利要求所述的可注射组合物在整形外科领域中，优选用于治疗骨关节病和/或在关节软骨衰老和/或由外伤引起的软骨损伤的治疗中的用途。
10.一种试剂盒，包括包含在预填充注射器中的根据权利要求1至7中任一项所述的可注射组合物，以及可选地包括使用说明书。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102021000023894 | 2021-09-16 | ||
| IT102021000023894A IT202100023894A1 (it) | 2021-09-16 | 2021-09-16 | Composizione per utilizzo in campo ortopedico |
| PCT/IB2022/058720 WO2023042120A1 (en) | 2021-09-16 | 2022-09-15 | Composition comprising sodium hyaluronate and am inoacids for use in the orthopedic filed |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117957004A true CN117957004A (zh) | 2024-04-30 |
Family
ID=78771031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280062464.8A Pending CN117957004A (zh) | 2021-09-16 | 2022-09-15 | 用于整形外科领域的包含透明质酸钠和氨基酸的组合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4401743A1 (zh) |
| KR (1) | KR20240063914A (zh) |
| CN (1) | CN117957004A (zh) |
| AU (1) | AU2022345524A1 (zh) |
| IT (1) | IT202100023894A1 (zh) |
| WO (1) | WO2023042120A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20052515A1 (it) * | 2005-12-29 | 2007-06-30 | Abiogen Pharma Spa | Formulazione farmaceutica per il trattamento della osteoartrite |
| EP2988755A4 (en) * | 2013-04-25 | 2016-11-30 | Aluron Biopharma Inc | RETICULATED HYALURONIC ACID COMPOSITIONS |
-
2021
- 2021-09-16 IT IT102021000023894A patent/IT202100023894A1/it unknown
-
2022
- 2022-09-15 WO PCT/IB2022/058720 patent/WO2023042120A1/en active Application Filing
- 2022-09-15 EP EP22789675.0A patent/EP4401743A1/en active Pending
- 2022-09-15 AU AU2022345524A patent/AU2022345524A1/en active Pending
- 2022-09-15 CN CN202280062464.8A patent/CN117957004A/zh active Pending
- 2022-09-15 KR KR1020247009798A patent/KR20240063914A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20240063914A (ko) | 2024-05-10 |
| AU2022345524A1 (en) | 2024-02-15 |
| WO2023042120A1 (en) | 2023-03-23 |
| IT202100023894A1 (it) | 2023-03-16 |
| EP4401743A1 (en) | 2024-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4741183B2 (ja) | 骨関節症を治療するための、ヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸との混合物の使用 | |
| JP6363952B2 (ja) | 成長ホルモン断片の使用 | |
| WO2014019268A1 (zh) | 一种促进神经损伤修复的药物组合物及其应用 | |
| JP7300768B2 (ja) | 関節痛を緩和する方法 | |
| JP2012530132A (ja) | 多発性硬化症の治療のための組成物および方法 | |
| AU2009304002B2 (en) | A medicinal product and treatment | |
| CN117957004A (zh) | 用于整形外科领域的包含透明质酸钠和氨基酸的组合物 | |
| KR20220152904A (ko) | Dna 분획물 및 콘드로이틴 설페이트를 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US9040575B2 (en) | Combination for the treatment of osteoarthritis | |
| Dohnert et al. | High frequency transcutaneous electrical stimulation in the immediate postoperative period of anterior cruciate ligament reconstruction: a randomized clinical trial | |
| Dohnert et al. | Received: Feb 04, 2021 Revised: Apr 21, 2021 Approved: Jun 05, 2021 | |
| Obidovich et al. | THE ROLE OF PHYSIOTHERAPY METHODS (INDIBA DEVICE) FOR POTENTIATING THE EFFECT OF BOTULOTOXIN IN THE POSTOPERATIVE PERIOD WITH BREAST AUGMENTATION | |
| WO2022157181A1 (en) | Use of link-tsg6 for the treatment of osteoarthritic pain | |
| Milani | The Collagen Medical Devices in the local treatment of the algic arthro-rheumopathies | |
| AU2015289619C1 (en) | Use of hyaluronidase for treatment of muscle stiffness | |
| Need | Joint Pain All Over Treatments in 2019 | |
| JPH10510294A (ja) | 脱蛋白血液透析物の使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |