CN108135816B - 用于局部施用的包含二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于局部施用的组合物，其包含水、二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂。用于生产本发明的组合物的方法也是本发明的一部分，就像制备该组合物的试剂盒一样。可选地，对于所述方法和试剂盒，所述酚类或多酚类抗氧化剂以冻干物的形式提供。根据本发明的组合物通过局部施用用于治疗的用途也在本发明的范围内。

Description

用于局部施用的包含二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚 类抗氧化剂的组合物
技术领域
本发明属于皮肤护理和皮肤医学治疗领域。本发明特别涉及适用于局部施用的包含二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂的组合物。
背景技术
酚类或多酚类抗氧化剂是一类在皮肤护理和皮肤病治疗中高度关注的分子。由于其抗氧化特性，它们在用于医疗应用和美容治疗中显示出巨大的潜力。酚和多酚的抗氧化性质来自其清除自由基的能力。化妆品和医学应用中的许多潜在益处与酚类分子有关。其例如是减少皱纹、皮肤增白/去色素、抗炎效果和防UV照射。某些酚类或多酚类化合物也被认为可用于治疗包括例如痤疮、单纯疱疹、红斑痤疮、光线性角化病和银屑病的皮肤病。
一种值得特别关注的多酚是白藜芦醇(3,5,4'-三羟基-反式-均二苯代乙烯)。例如，白藜芦醇可以在白色黎芦根和葡萄酒中(特别是在红葡萄酒中)找到。它在20世纪40年代初首次被分离出来，并且在美国专利申请2002/0173472中报道，在治疗与炎症相关的皮肤病症、与暴露于阳光相关的皮肤损伤以及自然老化的影响方面非常有效。
阿魏酸是另一种酚类抗氧化剂，因其在皮肤护理中潜在的有益特性而引起了人们的兴趣。它可以在例如咖啡、苹果、洋蓟、花生和橙子的种子中以及在诸如大米、小麦、燕麦、荸荠和菠萝等鸭跖草类植物的种子和细胞壁中找到。
由于芳香环的高度疏水性，许多酚类抗氧化剂难溶于水。这对于在局部施用中使用酚类或多酚类抗氧化剂是有问题的，因为它们需要被溶解以便有效地渗透皮肤并发挥其功能。该问题可以通过将酚类或多酚类抗氧化剂溶解在具有高浓度溶剂的组合物中来克服。这种解决方案的缺点是这种组合物倾向于对皮肤高度刺激。
国际专利申请WO 2009/129627提出使用二甲基异山梨醇或二甘醇单乙基醚来制备包含白藜芦醇的稳定乳液。二甲基异山梨醇是优选的，因为它与常规溶剂相比增加了制剂的耐受性。
然而，即使组合物中的二甲基异山梨醇在皮肤可耐受的水平下，许多酚类或多酚类抗氧化剂的溶解度仍然低。鉴于现有技术，因此需要找到对酚类或多酚类抗氧化剂具有更好增溶能力的溶剂组合，其不会引起皮肤刺激，从而充分释放这类组分在皮肤护理和皮肤病治疗中的许多潜在益处。
发明内容
本发明涉及适用于局部施用的组合物，其包含水、二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂。
本发明还涉及生产本发明的组合物的方法，其包括以下步骤：
a)提供包含二甲基异山梨醇和多元醇的水溶液
b)提供酚类或多酚类抗氧化剂
c)在即将使用前混合所述水溶液和所述酚类或多酚类抗氧化剂。
本发明进一步涉及用于制备本发明的组合物的试剂盒，其包含：
a)包含二甲基异山梨醇和多元醇的水溶液
b)酚类或多酚类抗氧化剂。
在本发明的某些实施方式中，酚类或多酚类抗氧化剂以冻干物的形式提供。
本发明还涉及包含水、二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂的组合物用于局部施用的用途。
另外，本发明的一部分是一种治疗方法，其包括将本发明的组合物施用于受试者皮肤的步骤。
定义
以下定义是针对在本申请中使用的特定术语提供的。
“二甲基异山梨醇”，也被缩写为DMI，是化学式为1,4:3,6-双酐-2,5-二-O-甲基-D-葡萄糖醇的溶剂。它可以例如以商标Arlasolve DMI从Croda商购获得。以商标SuperRefined Arlasolve DMI商业化的纯化版本也是可用的。二甲基异山梨醇是独特的增溶剂、乳化剂和润肤剂，具有不同寻常的特性。它几乎无毒、水溶性、油溶性、沸点高、凝固点低。二甲基异山梨醇可与许多有机溶剂混溶，pH稳定、不油腻、不干燥、无刺激性、无色、几乎无臭、惰性及非挥发性。关于二甲基异山梨醇性质的更多细节可以例如在Grant Industries的二甲基异山梨醇应用指南中找到。
这里使用的“多元醇”是指含有多个羟基的分子。
“1,5-戊二醇”是烷烃二醇亚类的多元醇。还已知为以下名称：戊烷-1,5-二醇、戊二醇、五亚甲基二醇和1,5-二羟基戊烷。本文件中也可以用缩写1,5-PD来指代。
1,3-丁二醇也是烷烃二醇亚类的多元醇。其他名称包括丁烷-1,3-二醇、1,3-丁烷二醇、1,3-二羟基丙烷。本文件中它有时也用缩写1,3-BG指代。
“泛醇”(也称为泛醇、bepanthen和右泛醇)是泛酸(维生素B5)的醇类似物，因此是B5的维生素原。已发现该分子具有抗皮肤刺激性质。泛醇的化学式是2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基丁酰胺。
“甘草酸二钾”是例如可以通过用水从甘草根提取得到的化合物的甘草酸二钾盐。其至少被称为以下名称：甘草酸二钾(dipotassium glycyrrhizinate)、二钾甘草酸盐(dipotassium glycyrrhizate)、甘草酸二钾盐(glycyrrhizinate dipotassium)和(3β,20β)-20-羧基-11-氧代-30-降冰片-12-烯-3-基-2-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-α-D-吡喃葡糖苷糖二钾。
本文中使用的“增溶剂混合物”或“增溶剂复合物”是指特别适于增溶不溶于水的酚类或多酚类抗氧化剂的溶剂混合物。根据本发明的增溶剂混合物包含二甲基异山梨醇、多元醇，及可选地，抗皮肤刺激化合物。该抗皮肤刺激化合物优选具有增加多酚溶解度的附加性质。
“酚类抗氧化剂”作为具有至少一个酚官能团的分子是本领域技术人员已知的。这种酚化合物的实例例如是阿魏酸。
“多酚化合物”作为具有多于一个酚官能团的分子是本领域技术人员已知的。多酚可以是类黄酮多酚，例如表没食子儿茶素(epigallochatechin)、没食子酸盐/酯(gallate)、表没食子儿茶素或没食子儿茶素(epi-or gallochatechin)、黄芩苷、紫杉叶素、槲皮素、橙皮素或染料木素。作为另一种选择，多酚可以是非类黄酮多酚。例如白藜芦醇是一种非类黄酮多酚。值得注意的是，尽管技术上来讲阿魏酸不是多酚，但通常在科学文献中将其归类为多酚，因此其也是常规的多酚(参见例如Manach等，Am J Clin Nutr 2004年5月第79卷5727-747号)。因此阿魏酸通常也可以归类为非类黄酮多酚。
短语“酚类或多酚类抗氧化剂”和“酚类或多酚类化合物”在本文中经常互换使用，因为大多数酚类或多酚类化合物具有抗氧化特性。
如本文使用的，“抗氧化剂”是当存在于含有可氧化底物生物分子的混合物中时显著延迟或防止底物生物分子氧化的物质。抗氧化剂可以通过清除生物学上重要的活性自由基或其他活性氧物质(.O2-、H2O2、.OH，HOCl、高铁基(ferryl)、过氧基、过氧亚硝酸盐和烷氧基)，或通过阻止其形成，或通过将自由基或其他活性氧物质催化转化成活性较低的物质而起作用。
当用于描述组合物或制剂时，“适用于局部施用”是指该组合物或制剂在施用于皮肤时引起最小的损伤并引起最小的健康风险。特别是，在本发明背景中适用于局部施用意味着组合物的非水溶剂含量被最小化以不引起皮肤刺激。适用于局部施用的组合物通常将包含小于35％的非水溶剂。本发明背景中的这种非水溶剂是二甲基异山梨醇、多元醇和诸如泛醇等抗皮肤刺激剂。
“不稳定活性物质”的概念是指在确定的时期内在标准储存条件下基本上降解的物质。确定的时间段对应于化妆品或治疗产品的典型保存期限，并应视为长达数年，但取决于产品，可能短至数月、数周、数天或数小时。相比之下，“稳定的活性物质”是在相同的确定时期和类似条件下不会显著降解的物质。
具体实施方式
本发明涉及适用于局部施用的组合物，其包含水、二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂。用于生产本发明的组合物的方法也是本发明的一部分，用于制备该组合物的试剂盒也是本发明的一部分。可选地，对于所述方法和试剂盒，所述酚类或多酚类抗氧化剂以冻干物的形式提供。根据本发明的组合物通过局部施用用于治疗也在本发明的范围内。
酚类或多酚类抗氧化剂被认为在应用于皮肤时具有许多潜在的健康益处。例如，认为白藜芦醇提供了许多应用，例如减少皱纹、抗氧化保护、皮肤增白/去色素化，并且其是抗炎分子。也认为在治疗皮肤疾病是有用的，如痤疮、单纯疱疹、红斑痤疮、光线性角化病和银屑病。预期作为酚类抗氧化剂的阿魏酸可有效减少皱纹，并提供抗刺激和抗氧化保护。
为了使这些多酚在局部施用时发挥其功能，它们必须被皮肤吸收。这只有在它们至少部分溶解于待施用于皮肤的组合物中时才会发生。然而，由于它们在水中的溶解度通常较低，对于白藜芦醇和阿魏酸小于0.01重量％，所以难以足够溶解酚类或多酚类抗氧化剂以使其有效。酚类或多酚类抗氧化剂的溶解度在某些类型的纯溶剂中通常较高，但非水溶剂浓度较高的溶液不适合局部施用。这样的制剂确实会导致皮肤刺激性。即使是美国食品和药物管理局(FDA)也认为其纯净形式溶解白藜芦醇和阿魏酸的效果相当好的二甲基异山梨醇(分别为21.4重量％和15.7重量％，参见实施例1)，也不适合浓度高于15重量％的药物局部施用。因此，本发明的发明人的目的在于找到一种溶剂混合物，其允许酚类或多酚类抗氧化剂具有相对高的溶解度，但是这需要仅存在少量的总非水溶剂和少量的单独的非水溶剂。这可以使任何一种溶剂的负面影响最小化。
本发明的发明人意外地发现，当溶液包含二甲基异山梨醇和多元醇时(参见实施例1)，酚类或多酚类化合物在水溶液中的溶解度相对较高。实际上，酚类或多酚类化合物在二甲基异山梨醇(10％)和多元醇(10％)的混合物中的溶解度，与具有20％二甲基异山梨醇的相同混合物相比，一样高或甚至更高。这是意想不到的，与DMI相比，多元醇在单独使用时，通常在溶解酚类或多酚类化合物方面效果不佳。该技术效果对于制备具有低含量的总非水溶剂和低含量的单独溶剂的包含酚或多酚抗氧化剂的局部施用组合物是有用的。
因此，本发明最重要的方面之一是在具有相对较低的非水溶剂浓度的增溶剂混合物中发现，该增溶剂混合物仍然允许酚类或多酚类抗氧化剂具有相对较高的溶解度并且与局部施用相容。
因此用增溶剂混合物获得的一个技术效果是，尽管皮肤刺激性低，但酚类或多酚类抗氧化剂增溶作用相对较高。这种低皮肤刺激源于这样的事实，即需要相对低百分比的非水溶剂，并且仅存在少量的每种单独溶剂，由此减轻它们的个体效应。另一个优点是由于相对高的酚类或多酚类抗氧化剂溶解度仅需要非常低百分比的非水溶剂，所以该组合物可容纳其他组分，如另外的活性物质、油相、乳化剂、聚合物、防腐剂或否则将被溶剂吸收的其他助剂组分。
增溶剂混合物的第二个技术效果是，当施用于皮肤时，其允许增加制剂的酚类或多酚类抗氧化剂介导的抗氧化保护作用(参见实施例5和图2)。这种效果最可能归因于抗氧化剂在增溶剂混合物中的相对高的溶解度。
增溶剂混合物的第三个技术效果是，当施用于皮肤时，其允许增加酚类或多酚抗氧化剂介导的防UV照射引起的损伤(参见实施例6和图2)。这种效果最可能也归因于酚类或多酚类抗氧化剂在增溶剂混合物中的高溶解度。
根据本发明的增溶剂混合物还具有以下优点：不同增溶组分的量和比例可以单独调节，以根据皮肤类型优化皮肤渗透动力学。
因此，本发明一个实施方式中涉及适用于局部施用的的组合物，其包含水、二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂。
在一个实施方式中，本发明的组合物的二甲基异山梨醇含量为0.1重量％～50重量％，优选为0.5重量％～25重量％，更优选为2重量％～20重量％，更优选为5重量％～15重量％，更优选为6重量％～14重量％并且最优选为10重量％。
在一个实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种多元醇为烷烃二醇、丙三醇、聚丙三醇、糖或糖衍生物。在优选实施方式中，包含在本发明的组合物中的多元醇是烷烃二醇。在更优选的实施方式中，烷烃二醇选自包含1,5-戊二醇、1,2-丙二醇(1,2-丙烷二醇)、1,3-丙二醇(1,3-丙烷二醇)、1,2-丁二醇(1,2-丁烷二醇)、1,3-丁二醇(1,3-丁烷二醇)的组。在更优选的实施方式中，所述多元醇选自包含1,3-丁二醇和1,5-戊二醇的组。所述多元醇最优选为1,5-戊二醇。
在另一个优选的实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种多元醇是糖或糖衍生物，所述糖衍生物优选选自包含山梨糖醇、葡萄糖、核糖、木糖醇、蔗糖、乳糖和木糖的组。
在一个实施方式中，本发明的组合物的多元醇含量为0.1重量％～50重量％，优选为0.5重量％～25重量％，更优选为2重量％～20重量％，更优选为5重量％～15重量％并且最优选为10重量％。
在一个实施方式中，包含在本发明的组合物中的酚类或多酚类抗氧化剂是在水中具有低溶解度的酚类或多酚类抗氧化剂。本文将在水中的低溶解度定义为小于10重量％，优选小于1重量％，更优选小于0.1重量％，更优选小于0.05重量％。
在一个实施方式中，酚类或多酚类抗氧化剂是非类黄酮酚类或多酚类抗氧化剂。非类黄酮酚类或多酚类抗氧化剂优选选自由白藜芦醇和阿魏酸组成的组。在另一个优选的实施方式中，酚类或多酚类抗氧化剂是多酚。多酚最优选为白藜芦醇。
在另一个实施方式中，包含在本发明的组合物中的多酚类抗氧化剂是类黄酮多酚，类黄酮多酚优选选自由表没食子儿茶素、没食子酸盐/酯、表没食子儿茶素或没食子儿茶素、黄芩苷、紫杉叶素、槲皮素、橙皮素或染料木素组成的组。
在优选实施方式中，本发明的组合物的酚类或多酚类抗氧化剂含量为0.001重量％～20重量％，优选为0.01重量％～10重量％，更优选为0.05重量％～5重量％，更优选为0.1重量％～4重量％，更优选为0.5重量％～3.5重量％，更优选为1重量％～3重量％，更优选为1.5重量％～2.5重量％，更优选为2重量％～2.5重量％，更优选为2重量％并且最优选为2.4重量％。
在一个实施方式中，本发明的组合物的二甲基异山梨醇含量为0.1重量％～50重量％，多元醇含量为0.1重量％～50重量％，并且酚类或多酚类抗氧化剂含量为0.001重量％～20重量％。
在一个实施方式中，适用于局部施用的组合物其中二甲基异山梨醇含量为至多15重量％，并且多元醇含量为至多15重量％的组合物。优选的是，二甲基异山梨醇含量为至多10重量％，并且多元醇含量为至多10重量％。在另一个实施方式中，适用于局部施用的组合物是其中水含量为至少50重量％，优选为至少60重量％或更优选为至少70重量％的组合物。在另一个实施方式中，适用于局部施用的组合物是其中结合水含量和油相含量为至少50重量％，优选为至少60重量％，更优选为至少70重量％的组合物。在这样的实施方式中，组合物的油相含量应当为1重量％～40重量％，优选为2重量％～20重量％，更优选为3重量％～15重量％，更优选为4重量％～10重量％，最优选为5重量％的组合物。
在一个实施方式中，适用于局部施用的组合物是其中非水溶剂含量为30重量％以下，优选为25重量％以下，更优选为21重量％以下，更优选为20重量％以下，并且最优选为15％以下的组合物。在优选实施方式中，除了水、二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂，本发明的组合物包含抗皮肤刺激化合物。优选地，抗皮肤刺激化合物具有增加多酚在本发明组合物中的溶解度的性质。
在另一个优选的实施方式中，所述抗皮肤刺激化合物选自包含泛醇、甘草酸盐、尿囊素、依克多因、红没药醇、和/或植物提取物的组，所述植物提取物选自包含芦荟叶提取物和水稻麸皮提取物的组。优选地，所述抗皮肤刺激化合物选自由泛醇、甘草酸盐、尿囊素、依克多因、红没药醇、和/或植物提取物组成的组，所述植物提取物选自芦荟叶提取物和OrizaSativa麸皮提取物的植物提取物的组。
本发明的发明人出乎意料地发现，当抗皮肤刺激化合物泛醇和甘草酸二钾的任一种存在于包含水、二甲基异山梨醇和多元醇的增溶混合物中时，抗皮肤刺激化合物泛醇和甘草酸二钾允许协同增加酚类或多酚类抗氧化剂的溶解度(参见实施例1)。这种效果是出乎意料的，因为不可能预测到在二甲基异山梨醇和多元醇存在下，相对少量的泛醇或甘草酸二钾将允许酚类或多酚类抗氧化剂的溶解度显著增加。这一发现的明显优势在于，总非水溶剂的浓度可以较低，并且允许酚类或多酚类抗氧化剂的溶解度相对高。此外，由于其较高的溶解度，为了达到相同的治疗或美容作用，在溶液中需要存在的可引起皮肤刺激的酚类或多酚类抗氧化剂较少。
因此，用于本发明组合物的优选抗皮肤刺激化合物是泛醇和甘草酸二钾。在一个实施方式中，用于本发明组合物的最优选的抗皮肤刺激化合物是泛醇。在另一个实施方式中，用于本发明组合物的最优选的抗皮肤刺激化合物是甘草酸二钾。
在一个实施方式中，本发明的组合物中的至少一种抗皮肤刺激化合物的含量为0.01重量％～20重量％，优选为0.1重量％～10重量％，更优选为0.2重量％～5重量％，更优选为0.5重量％～2重量％并且最优选为1重量％。
在优选实施方式中，本发明的组合物包含二甲基异山梨醇、1,5-戊二醇、泛醇和白藜芦醇。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的泛醇和2重量％的白藜芦醇。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的泛醇和2.4重量％的白藜芦醇。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含二甲基异山梨醇、1,5-戊二醇、甘草酸二钾和白藜芦醇。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的甘草酸二钾和2重量％的白藜芦醇。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的甘草酸二钾和2.4重量％的白藜芦醇。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含二甲基异山梨醇、1,5-戊二醇、泛醇和阿魏酸。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的泛醇和2重量％的阿魏酸。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的泛醇和2.4重量％的阿魏酸。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含二甲基异山梨醇、1,5-戊二醇、甘草酸二钾和阿魏酸。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的甘草酸二钾和2重量％的阿魏酸。在更优选的实施方式中，本发明的组合物包含10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇，1重量％的甘草酸二钾和2.4重量％的阿魏酸。
在一个实施方式中，水、二甲基异山梨醇、多元醇和/或抗皮肤刺激化合物的量根据其预期施用的皮肤类型调整。前四段的优选实施方式特别适用于正常皮肤上的局部施用。然而，对于敏感皮肤上的局部施用，非水溶剂以及酚类和/或多酚化合物的百分比应该降低至多50％，优选降低至多60％，并且更优选降低至多70％。
在一个实施方式中，除了水、二甲基异山梨醇、多元醇及酚类或多酚类抗氧化剂之外，本发明的组合物包含至少一种其他化合物，其选自包含稳定的活性物质、油相、乳化剂、聚合物和防腐剂体系的组。
在一个实施方式中，本发明的组合物还包含油相。
在优选实施方式中，包含在本发明的组合物中的油相包含至少一种润肤剂化合物。优选的润肤剂化合物是甘油三酯、脂肪酸酯、脂肪醇、天然存在的脂肪酸酯和黄油。在更优选的实施方式中，所述至少一种润肤剂化合物选自包含下述的组：植物来源的甘油三酯、硬脂酸脂肪酸酯、异硬脂酸酯、羟基硬脂酸酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、己二酸酯、油酸酯、椰油酸酯、琥珀酸酯、乙基己酸酯、脂肪醇鲸蜡酯、鲸蜡硬脂醇酯、硬脂醇酯、油烯基酯、异硬脂醇酯、辛基酯、天然存在的脂肪酸酯Simmondsia Chinensis(荷荷巴油)种子油，以及黄油Butyrospermum Parkii(乳木果)黄油和Theobroma Cacao(可可)种子黄油。在优选实施方式中，油相包含含有辛酸/癸酸甘油三酯和乳木果油的油相。
在一个实施方式中，本发明组合物的油相表示所述组合物的0.5重量％～30重量％，优选为1重量％～20重量％，更优选为2重量％～10重量％，更优选为3重量％～8重量％，更优选为4重量％～6重量％，最优选为5重量％。
在另一个实施方式中，本发明组合物的油相表示所述组合物的0.5重量％～30重量％，优选为1重量％～25重量％，更优选为2重量％～23重量％，更优选为5重量％～20重量％，更优选为10重量％～15重量％，最优选为13重量％。
本发明的组合物优选为乳液。
在一个实施方式中，本发明的组合物另外包含至少一种乳化剂。
在优选实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种乳化剂选自包含非离子型、阳离子型或阴离子型乳化剂，合成、半合成或基于天然的单体乳化剂、聚合乳化剂或乳化聚合物的组。更优选地，所述至少一种乳化剂是不含PEG/PPG的乳化剂，低分子量至高分子量的乳化剂或乳化聚合物。本领域技术人员将会知晓乳液中所需的乳化剂的量取决于乳化剂的类型。在一个实施方式中，本发明组合物的乳化剂含量为0.2重量％～15重量％，更优选为0.5重量％～8重量％，更优选为1重量％～5重量％，并且最优选的乳化剂含量为1.5重量％。
如本领域技术人员将会知晓的，组合物的粘弹性性质可以通过添加聚合物来影响。因此将这种聚合物添加到组合物中以获得所需的粘弹性特性可以是有利的。
因此，在一个实施方式中，本发明的组合物另外包含至少一种聚合物。优选地，所述至少一种聚合物选自包含亲水性、两亲性或疏水性聚合物的组。如本领域技术人员将知晓的，透明质酸具有在局部施用后保持皮肤水分以实现长时间渗透的附加益处。因此，至少一种另外的聚合物优选是透明质酸。
本领域技术人员也会知晓，添加这种聚合物通过实现更好的润湿性而能够缩短冻干物的重构时间。这与其中至少一种酚类或多酚类抗氧化剂以冻干物形式提供的本发明的实施方式相关。
在优选实施方式中，本发明的组合物中存在的至少一种另外的聚合物的量为0.01重量％～5重量％，优选为0.05重量％～2重量％，更优选为0.1重量％～1重量％，并且最优选为0.3重量％。
在一个实施方式中，本发明的组合物另外包含至少一种防腐剂或防腐剂体系。
在优选实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种防腐剂或防腐剂体系选自包含经典美容防腐剂和防腐剂体系的组。优选地，防腐剂或防腐剂体系不含对羟基苯甲酸酯和/或无甲醛释放，如苯氧乙醇、苯甲酸及其衍生物、脱氢乙酸及其衍生物、山梨酸及其衍生物、水杨酸及其衍生物，具有抗菌功能的皮肤调理剂，如乙酰丙酸及其衍生物或乳酸菌发酵物(滤液)，掩蔽剂，如对茴香酸及其衍生物，具有抗微生物作用的保湿剂，如辛二醇、1,2-己二醇、丙二醇，具有微生物作用的螯合剂，如辛酰氧肟酸，或抗菌生物发酵提取物，如明串珠菌/萝卜根发酵滤液。在更优选的实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种防腐剂或防腐剂体系为单独的辛酰氧肟酸或其与具有抗微生物作用的保湿剂的组合，单独的乙酰丙酸或其与具有抗微生物作用的保湿剂或抗微生物提取物的组合，如乳酸菌发酵(滤液)或明串珠菌/萝卜根发酵滤液。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物中防腐剂或防腐剂体系的存在量为0.1重量％～10重量％，优选为0.5重量％～5重量％，更优选为1重量％～3重量％，并且最优选为2重量％。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物中防腐剂或防腐剂体系的存在量为0.1重量％～10重量％，优选为0.2重量％～5重量％，更优选为0.3重量％～2重量％，并且最优选为0.5重量％。
在一个实施方式中，本发明的组合物另外包含至少一种辅助组分。
在优选实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种辅助组分选自下组：香料、缓冲液、pH调节剂、诸如染料或颜料等着色组分、增稠剂、调节组合物触觉的感觉添加剂、防晒因子和感觉调节剂。更优选，包含在组合物中的至少一种辅助组分是选自包含黄原胶、多糖和卡波姆的天然、半合成或合成来源的增稠剂。如本领域技术人员所知，二甲基异山梨醇具有相对强烈的气味，当施用于皮肤时可能令人不愉快。这种强烈的气味可以通过向组合物中加入一种或几种香料来掩盖。因此，在另一个更优选的实施方式中，组合物中包含的至少一种辅助组分是香料。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物中至少一种辅助化合物的存在量为0.01重量％～2重量％，优选为0.05重量％～1重量％，更优选为0.1重量％～0.5重量％，最优选为0.2重量％。并且最优选的是，所述辅助化合物是香料。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物中至少一种辅助化合物的存在量为0.05重量％～2重量％，优选为0.1重量％～1重量％，更优选为0.2重量％～0.5重量％，最优选为0.3重量％。
在一个实施方式中，本发明的组合物包含至少一种其他活性物质。包含在本发明的组合物中的其他活性物质可以是稳定的活性物质或不稳定的活性物质。
在一个实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种其他稳定的活性物质选自天然、半合成或合成肽，氨基酸的未经取代的、乙酰化或脂肪酸衍生物，二肽、三肽或寡肽，水性或乙醇酸植物提取物，以及选自包含天然保湿因子、α-羟基酸和角质层分离剂的保湿组分的组。
在一个实施方式中，本发明的组合物中至少一种其他稳定的活性物质的存在量为0.05重量％～5重量％，优选为0.1重量％～1重量％，更优选为0.2重量％～0.5重量％，最优选为0.3重量％。如本领域技术人员所清楚的，至少一种其他稳定的活性物质的量取决于所选择的活性物质。因此，如果至少一种其他稳定的活性物质是氨基酸的未经取代的、乙酰化或脂肪酸衍生物，则该组合物中所述其他稳定活性物质的量应该为1重量％以下。与此相反，如果至少一种其他稳定的活性物质是天然保湿因子、α-羟基酸或角质层分离剂，则组合物中的其他稳定的活性物质的存在量应当为5重量％以下。氨基酸的未经取代的、乙酰化或脂肪酸衍生物，天然保湿因子、α-羟基酸和角质层分离剂是优选的其他稳定的活性物质。
天然肽可以例如通过水解来自各种天然来源的蛋白质而获得，如大米、棉花、小麦、大豆、丝绸或任何其他水解蛋白质的适当来源。
在一个实施方式中，包含在本发明的组合物中的至少一种其他不稳定的活性物质选自包含或由以下组成的组：其他酚类或多酚类抗氧化剂、抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、视黄醇或视黄酸衍生物、和如超氧化物歧化酶等酶。优选地，所述另外的不稳定活性物质是抗坏血酸。
在一个实施方式中，本发明的组合物中至少一种辅助化合物的存在量为0.05重量％～20重量％，优选为0.1重量％～10重量％，更优选为0.2重量％～5重量％，最优选为3重量％。如本领域技术人员所清楚的，存在于组合物中的至少一种辅助化合物的量将取决于所选择的辅助化合物。如果选择诸如黄芩苷等多酚，则在组合物中的量应为2重量％以下，如果选择抗坏血酸或其衍生物之一，则其量应为20重量％以下，如果选择生育酚或其衍生物之一，则其量应为5重量％以下，如果选择视黄醇或视黄酸衍生物，则其量应当为5重量％以下，如果选择酶，则其量应当为1重量％以下。
本领域技术人员将知晓，某些酚类或多酚类抗氧化剂在标准储存条件下不稳定，因此可能在使用它们之前被降解，从而降低包含酚类或多类酚抗氧化剂的组合物的保存期限。如果将酚类或多酚类抗氧化剂储存在溶液中，可以加速这种降解。为了克服该问题，可以将酚类或多酚类抗氧化剂与增溶混合物(即包含二甲基异山梨醇和多元醇的溶液)分开储存。因此，本发明还包括根据本发明的组合物，其中水、二甲基异山梨醇和多元醇，与酚类或多酚类抗氧化剂，作为组合物的两种不同组分分开提供，并且在即将使用前将两种组分混合在一起。本发明还涉及生产根据本发明的组合物的方法，以及包含单独组分的试剂盒，其在混合时将产生根据本发明的组合物。
在优选实施方式中，如果本发明的组合物作为两种不同的组分提供并且包含选自包含诸如泛醇或甘草酸二钾等抗皮肤刺激化合物、稳定的活性物质、防腐剂或防腐剂体系的组的至少一种另外的化合物，将所述至少一种另外的化合物提供在还包含二甲基异山梨醇和多元醇的组分中。
本发明的一个实施方式是生产根据本发明的组合物的方法，其包括以下步骤：a)提供包含二甲基异山梨醇和多元醇的水溶液，b)提供酚类或多酚类抗氧化剂，和c)在即将使用前将所述水溶液和多酚混合。
“即将使用前”的概念应理解为使用前的数日、数小时或数分钟，更优选为使用前数小时或数分钟，并且最优选为使用前的数分钟。该用途被理解为所述组合物的局部施用。
本发明的一个实施方式是用于制备根据本发明的组合物的试剂盒，其包含a)包含二甲基异山梨醇和多元醇的水溶液和b)酚类或多酚类抗氧化剂。
在某些情况下，使冻干物形式的酚类或多酚类抗氧化剂以在即将使用前与增溶剂混合物(即包含二甲基异山梨醇和多元醇的溶液)混合可以是有利的。因此，在根据本发明的方法的一个实施方式中，酚类或多酚类抗氧化剂以冻干物的形式提供。类似地，在试剂盒的一个实施方式中，试剂盒的酚类或多酚类抗氧化剂是冻干物形式的酚类或多酚类抗氧化剂。
冻干或冷冻干燥是本领域技术人员已知的技术。因此，本领域技术人员能够确定包含酚类或多酚类抗氧化剂的物质的合适的冻干条件。
在一个实施方式中，根据本发明的方法和试剂盒分别提供或包含除二甲基异山梨醇、多元醇和酚类或多酚类抗氧化剂之外的至少一种化合物，所述化合物选自包含另外的不稳定活性物质、油相、乳化剂和聚合物的组。优选地，如果酚类或多酚类抗氧化剂将以冻干物的形式提供/存在于本发明的方法/试剂盒中，则该至少一种另外的化合物与酚类或多酚类抗氧化剂一起包含在冻干物中。
因此，提供冻干形式的酚类或多酚类抗氧化剂的另一个优点是可以将一种或几种其他不稳定的活性物质与酚类或多酚类抗氧化剂一起冻干，从而由于冻干也获得延长的稳定性。
因此，在本发明的一个实施方式中，除了酚类或多酚类抗氧化剂，所述冻干物包含至少一种其他不稳定的活性物质。在优选实施方式中，至少一种其他不稳定的物质是抗坏血酸或其衍生物之一，生育酚或其衍生物之一，视黄醇或视黄酸衍生物，酶(优选为超氧化物歧化酶)。在更优选的实施方式中，至少一种其他不稳定的物质是抗坏血酸。
在一个实施方式中，包含多酚的冻干物另外包含至少一种化合物，所述化合物选自包含其他多酚、油相、乳化剂和聚合物的组。在优选实施方式中，如果在本发明的方法和/或试剂盒中提供其他多酚、油相、乳化剂或聚合物，则该化合物提供在也包含酚类或多酚类抗氧化剂的冻干物中。
本申请的试剂盒不限于上面列举的组分。在一个实施方式中，所述试剂盒除水溶液和多元醇之外还包含至少一种选自以下组的要素：用于使用所述试剂盒的说明书，用于混合所述试剂盒的至少两种要素的容器，用于在其施用后将组合物从皮肤上除去的清洁组合物，用于治疗受刺激的皮肤的舒缓组合物，面膜和如眼罩等保护用具。
涉及根据本发明的组合物的所有实施方式也适用于根据本发明的方法和试剂盒。作为实例，制备包含二甲基异山梨醇、1,5-戊二醇、泛醇和白藜芦醇的本发明的组合物的方法将提供制备所述组合物所需的所有这些化合物。不同的化合物可以与水相和与酚类或多酚类抗氧化剂分开提供，或者与其中一种预混合。类似地，根据本发明的试剂盒可以包含制备根据本发明的给定组合物所必需的所有化合物。
本发明的另一实施方式是包含水、二甲基异山梨醇、多元醇和酚类或多酚类抗氧化剂的组合物用于局部施用的用途。
本发明的组合物、方法和试剂盒的所有优选实施方式也适用于组合物的用途。具体而言，这意味着本发明包括本发明的所有组合物的用途。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物的用途是用于减少皱纹，用于提供抗氧化作用(放射防护)，用于皮肤增白/去色素化，用于提供抗炎作用或用于UV保护。在另一个实施方式中，所述组合物的用途是用于治疗选自包含痤疮、单纯疱疹、红斑痤疮，光线性角化病和银屑病的组的皮肤病。
应用的另一实施方式是治疗方法，其包括将本发明的组合物施用于受试者皮肤的步骤。在优选实施方式中，受试者是哺乳动物，优选人。在进一步优选的实施方式中，所述治疗方法用于治疗选自包含痤疮、单纯疱疹、红斑痤疮，光线性角化病和银屑病的组的皮肤病。
实施例
以下实施例说明了本发明的适用性，并不意在限制其范围。
实施例1
酚类或多酚类抗氧化剂的溶解度实验
在试图找到使用合适的溶液来用少量的各种单独溶剂溶解酚类和多酚类抗氧化剂时，本发明的发明人测试了白藜芦醇和阿魏酸在纯溶剂和不同水和溶剂混合物(以下称为增溶剂混合物、混合体或复合物)中的溶解度。
具体而言，在环境温度下，在烧杯中搅拌10ml纯溶剂或增溶剂混合物。将2mg量的酚类或多酚类抗氧化剂分散在混合物中并搅拌。如果混合物变得澄清，则重复添加酚类或多酚类抗氧化剂，直至即使在搅拌10分钟后，混合物仍然混浊。基于该实验，以质量百分比(重量％)计算最大溶解度。
表1中示出了白藜芦醇和阿魏酸在纯溶剂中的溶解度(对于泛醇为75重量％)的结果。
表1：
Figure BDA0001613601680000151
从这些实验中可以看出，白藜芦醇和阿魏酸在水中的溶解度极其低。
还在10重量％溶剂溶液(对于泛醇为7.5重量％)中测试了白藜芦醇和阿魏酸的溶解度，结果列于表2中。
表2：
Figure BDA0001613601680000161
从该表可以明显看出，在溶剂含量低的溶液中，白藜芦醇和阿魏酸的溶解度也非常低。
然而，令人惊奇地是，本发明的发明人发现，少量的二甲基异山梨醇和多元醇的组合允许获得酚类和多酚类抗氧化剂的相对高的溶解度。对于白藜芦醇可以在表3中看出，对于阿魏酸可以在表4中看出。这种效果是有利的，因为在溶液中只需要存在少量的每种单独的溶剂以提供可接受的多酚溶解度。当这种组合物用于局部施用时，这可以减少各溶剂的不期望影响。
本发明的发明人还出乎意料地发现，向水/二甲基异山梨醇/多元醇混合物中加入相对低量的泛醇或甘草酸二钾，允许酚类或多酚类抗氧化剂溶解度的大幅增加。例如，添加仅1重量％的泛醇，将白藜芦醇在10重量％二甲基异山梨醇和10重量％1,5-戊二醇中的溶解度，从0.24重量％增加至0.38重量％。
表3：
Figure BDA0001613601680000171
表4：
Figure BDA0001613601680000181
实施例2
制备含有酚类或多酚类抗氧化剂并且具有或不具有增溶剂混合物的乳液
为了评估增溶剂混合物中多酚的溶解度增加是否转化为酚类或多酚类抗氧化剂的较高活性，制备含有酚类或多酚类抗氧化剂(在这种情况下为阿魏酸或白藜芦醇)、并且具有或不具有增溶剂混合物的乳液。这些乳液中溶剂的最终浓度为10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊二醇和1重量％的泛醇。
含有阿魏酸或白藜芦醇并且不具有增溶剂混合物的乳液：
-将900mg高分子量的透明质酸(GfN/Contipro 3010，1.5MDa)溶解于247g蒸馏水中，加热至80℃，并借助1L真空混合装置在1400rpm和环境压力下搅拌15分钟。
-加入4.5g Sepinov EMT-10(INCI名称：丙烯酸羟乙酯(和)丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物)并将混合物在80℃在1400rpm/200mbar下再搅拌15分钟。
-加入7.2g白藜芦醇(蓼属植物提取物98％，DKSH)(或者7.2g阿魏酸，98％，Merck)，并将混合物在80℃下以1400rpm/200mbar再搅拌15分钟。
-在80℃下将9.0g乳木果油(HallStar)溶解在30g中链甘油三酯(MCT)中，加入所述混合物并以2100rpm/200mbar均质化5分钟。
-将该混合物冷却至低于40℃，并添加1.5g Spectrastat OL(INCI名称：辛酰氧肟酸、辛乙二醇、丙二醇、
Figure BDA0001613601680000191
Incorporated)作为防腐剂化合物并在1400rpm/200mbar下混合5分钟。
-将乳液储存过夜后，用Malvern Kinexus流变仪(板/板，40mm，25℃，0.2mm间隙，0.01/s至1000 1/s)测量粘度。所得乳液在1 1/s时具有43.23Pa*s(含有白藜芦醇)和38.91Pa*s(含有阿魏酸)的粘度。
含有白藜芦醇并且具有增溶剂混合物的乳液：
-将1.8g高分子量的透明质酸(GfN/Contipro 3010，1.5MDa)溶解于367.8g蒸馏水中，加热至80℃，并借助1L真空混合装置在1400rpm和环境压力下搅拌15分钟。
-在室温下将14.4g白藜芦醇((蓼属植物提取物98％，DKSH)分散在60g 1,5-戊二醇(98％，Merck)、60g二甲基异山梨醇(Gransolve DMI，Grant Industries)和6g泛醇(75％，BASF)中30分钟。将混合物与透明质酸水溶液混合并在80℃下以1400rpm/200mbar搅拌15分钟。
-加入9g Sepinov EMT-10(INCI名称：丙烯酸羟乙酯(和)丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物)并将混合物在80℃下在1400rpm/200mbar下再搅拌15分钟。
-在80℃下将18.0g乳木果油(HallStar)溶解在60g中链甘油三酯(MCT)中，加入所述混合物并以2100rpm/200mbar均质化5分钟。
-将该混合物冷却至低于40℃，并添加3g Spectrastat OL(INCI名称：辛酰氧肟酸、辛乙二醇、丙二醇、
Figure BDA0001613601680000192
Incorporated)作为防腐剂化合物并在1400rpm/200mbar下混合5分钟。
-将乳液储存过夜后，用Malvern Kinexus流变仪(板/板，40mm，25℃，0.2mm间隙，0.01/s至1000 1/s)测量粘度。所得乳液在1 1/s时具有11.1Pa*s的粘度。
举例来说，可以如下制备包含其他不稳定化合物(在这种情况下为维生素C、视黄醇、生育酚和黄芩苷)但不含增溶剂混合物的乳液：
-将900mg高分子量的透明质酸(GfN/Contipro 3010，1.5MDa)溶解于236.7g蒸馏水中，加热至80℃，并借助1L真空混合装置在1400rpm和环境压力下搅拌15分钟。
-加入4.5g Sepinov EMT-10(INCI名称：丙烯酸羟乙酯(和)丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物)并将混合物在80℃下在1400rpm/200mbar下再搅拌15分钟。
-在80℃下将9.0g乳木果油(HallStar)、3g生育酚(97％，Alpha Aesar)和6g视黄醇(98％，Sigma Aldrich)溶解在30g中链甘油三酯(MCT)中，加入所述混合物并以2100rpm/200mbar均质5分钟。
-将该混合物冷却至低于40℃，并添加3.0g Spectrastat OL(INCI名称：辛酰氧肟酸、辛乙二醇、丙二醇、
Figure BDA0001613601680000201
Incorporated)作为防腐剂化合物并在1400rpm/200mbar下混合5分钟。
-加入7.2g抗坏血酸(99％，DSM)、7.2g白藜芦醇(蓼属植物提取物98％，DKSH)和1.5g黄芩苷(98％，Provital)，并将所述混合物以1400rpm/200mbar再搅拌15分钟。
-将乳液储存过夜后，用Malvern Kinexus流变仪(板/板，40mm，25℃，0.2mm间隙，0.01/s至1000 1/s)测量粘度。所得乳液在1 1/s时具有15.4Pa*s的粘度。
这种乳液可以如实施例4那样冻干。
实施例3
乳液稳定性测试
使用可编程气候室(Binder KBF 240)对乳液的稳定性进行热测试，进行从-5℃/0％相对湿度到40℃/75％相对湿度的24小时气候变化。
将样品转移到10ml玻璃瓶中。测试乳液30天并每天目视检查。实施例1和2中描述的所有乳液体系在试验的30天内保持视觉稳定。
实施例4
含白藜芦醇乳液的冻干和重构
本发明的发明人测试了是否可以冻干并重构含白藜芦醇乳液。
对于冷冻干燥，将7.5ml来自实施例2的不具有增溶剂混合物的、含白藜芦醇乳液分配到10ml玻璃小瓶中。将样品在-20℃冷冻过夜并置于Christ Epsilon 2-10D LSC plusHT装置中，并在最高120℃处理约20小时。
为了进一步测试，如此获得的冻干物用含有增溶剂混合物的7.5ml重构液重构。
如下制备增溶剂混合物：
-将作为模型防腐剂化合物的2.5g Spectrastat E(Inolex：辛酰氧肟酸(和)乙基己基甘油(和)甲基丙二醇)在室温下分散在379g蒸馏水中。
-加入12.5g泛醇(75％，BASF)、50g二甲基异山梨醇(Gransolve DMI，GrantIndustries)和50g 1,5-戊二醇(98％，Merck)。(可以随后添加其他基于水溶液的成分溶液。)
将乳液转移到容量瓶中。加入甲醇/水50％v/v作为洗脱液，并将样品置于25℃的超声波浴中15分钟。将样品转移到HPLC小瓶中并用HPLC装置(Shimadzu)测量。HPLC分析表明，白藜芦醇浓度的损失和从生物活性的反式-白藜芦醇至顺式-白藜芦醇的部分异构化都没有发生。此外，根据实施例3测试重构乳液的稳定性30天。在整个试验期间乳液保持稳定。
另外，测量具有或不具有增溶剂混合物的乳液(实施例2的乳液)(包括冻干后重构的冻干乳液)的抗氧化能力。将冻干物重构并在重构后30分钟测量抗氧化能力。
所谓的抗氧化能力(AP)方法基于ESR光谱学，并且允许测量活性物质的体外抗氧化能力(Jung K,Richter J,Kabrodt K,Lucke IM,Schellenberg I,Herrling T.Theantioxidative power AP--A new quantitative time dependent(2D)parameter forthe determination of the antioxidant capacity and reactivity of differentplants.Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc.63(2006):846-50；Jung K,Sacher M,Blume G,Janβen F,Herrling T.How Active are Biocosmetic Ingredients？
Figure BDA0001613601680000211
133 1/2–2007)。
此实验的结果显示在图1中。它们表明乳液的冻干和随后的重构不降低乳液的抗氧化能力。
该实施例中显示的实验证明酚类或多酚类抗氧化剂的冻干以及随后具有根据本发明的增溶剂混合物的乳液的重构不会导致酚类或多酚类抗氧化剂的降解。因此，令人惊讶的是，即使在冻干和重构之后，乳液的酚类或多酚类化合物仍然保持其全部的抗氧化性质。因此，冻干提供了在即将使用前在重构乳液之前保存冻干形式的不稳定组分的可能性。
实施例5
根据本发明的增溶剂混合物导致对皮肤的更好抗氧化保护。
本发明的发明人测试了酚类或多酚类抗氧化剂在本发明的增溶剂混合物(实施例1)中的较高溶解度是否转化为对皮肤的更高抗氧化保护。
由于表皮中存在许多酶促和非酶促抗氧化系统，皮肤具有内在的抗氧化保护作用。皮肤抗氧化潜能(SAP)可以使用由表皮和真皮内的抗氧化剂系统降低的活性测试自由基通过ESR光谱学测量。SAP值是皮肤表皮和真皮层内抗氧化活性的定量离体测定。
SAP值高于100％表明局部施用的活性物质能够渗入皮肤并且有效抵抗皮肤中的自由基损伤。与此相反，如果SAP值低于100％，局部治疗已经减少了皮肤的抗氧化防御系统。对皮肤抗氧化系统具有这种负面影响的局部处理是例如应用化学品(如去垢剂)或物理应激(如日光暴露)。
该方法需要将包含活性物质(在这种情况下为白藜芦醇)的组合物应用于猪皮肤活组织检查并测试活性物质的抗氧化能力。抗氧化作用取决于活性物质是否被吸收到皮肤中。
测量仅进行如下。清洗获自当地屠宰场(猪皮，6个月大的动物，耳朵的耳垂(external lobe))的皮肤活检，去除皮下脂肪，并将皮肤切成2×2cm的片。
将如实施例2制备的，具有或不具有白藜芦醇，具有或不具有增溶剂混合物(二甲基异山梨醇，1,5-戊二醇和泛醇)的乳液施用于活组织检查的表皮层上。将皮肤片放置在用测试自由基(TEMPO，2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基，Sigma-Aldrich，Munich，Germany)饱和的滤纸上。采集4cm的皮肤活检，放置在特殊的ESR组织细胞中，并在时间过程实验中记录测试自由基的ESR谱。
将ESR谱的幅度相对于时间作图，并且使用单指数一阶衰减算法拟合获得的动力学。将用不含白藜芦醇的乳液(安慰剂处理)处理的皮肤样品的动力学参数k设定为100％。
测量是在10分钟和4小时之间的渗透时间后进行的。所有值均相对于安慰剂处理的皮肤标准化。实验结果在表5中公开，并在图2中以图形方式表示具有白藜芦醇并且具有或不具有增溶剂混合物的乳液。
表5：
Figure BDA0001613601680000231
内标(溶于EtOH/辛基十二烷(octandodecanyl)/水中的1％生育酚)显示施用10分钟后SAP的预期值增加。
具有2％白藜芦醇和增溶剂混合物的乳液1在10分钟渗透时间后显示出抗氧化能力的立即增加，并且SAP值在观察期(240分钟)内保持显著增强。
具有2％白藜芦醇但不含增溶剂混合物的乳液2在10分钟和30分钟后显著增加SAP值。然而，在较长的渗透时间下，不具有增溶剂混合物的乳液对SAP值没有任何影响。
这些结果清楚地表明，白藜芦醇与本发明的增溶剂混合物的存在对多酚的渗透动力学有显著的影响。这种效应最可能归因于白藜芦醇在乳液中更高的溶解度，这是由于尽管仅存在少量的每种单独溶剂，但存在增溶剂混合物。
实施例6
本发明的增溶剂混合物导致更好地保护免受皮肤中UV诱导的自由基影响。
由局部施用的制剂提供的对皮肤内UV诱导的自由基的保护可以表示为SAR值。SAR值以百分比表示，并且基于实施例5中描述的SAP测量获得。两种方法之间的差异在于，在SAR方法中，皮肤另外暴露于UV照射，其诱导表皮和真皮层内的自由基。这些自由基被皮肤的抗氧化系统中和。在我们的测定中，与未经照射的皮肤活组织检查相比，在暴露于UV照射后安慰剂处理的皮肤活组织检查的剩余SAP值仅为59％。这表明UV照射确实诱导了自由基的形成并消耗了皮肤的固有抗氧化系统。
实验的SAR值如下测量。将与实施例5相同的乳液(除了1％生育酚对照)再次施用于猪皮肤活检，并使其渗透30分钟，然后用UV辐照进行照射(UV太阳模拟器300W Oriel(Newport)。E(UVB＝280nm～320nm)＝23.5W/m2和E(UVA＝320nm～400nm)＝180W/m2)。在UV照射之前和之后确定SAP值，并且根据下式计算SAR值：
Figure BDA0001613601680000241
该测定的结果显示在图3中。
SAR值为0％意味着施用于皮肤的乳液没有保护作用。因此，安慰剂制剂显示对SAR值没有影响并且没有变化，表明基本制剂不改变皮肤对UV照射的屏蔽功能。与此相反，乳液1的SAR值为66％。该乳液含有2％的白藜芦醇和本发明的增溶剂混合物，并且从高SAR值中可以明显看出，其具有对UV照射引起的自由基的高度皮肤保护作用。
含有2％白藜芦醇但不含增溶剂混合物的乳液2也增加了UV照射的皮肤的SAP值。但是，SAR值为40％，该乳液的保护作用明显低于乳液1的保护作用。
这些结果表明，增溶剂混合物显著改善了抗氧化剂白藜芦醇的渗透，这导致即使在UV应激后，抗氧化效果也增加。这也可能归因于多酚在组合物中的较高溶解度。
附图说明
图1
电子自旋共振波谱法(ESR)测量不同乳剂的抗氧化能力。该图显示了具有或不具有增溶剂混合物的含白藜芦醇乳液的抗氧化能力。其中一种乳液是不具有增溶剂混合物的乳液，将其冻干并随后用增溶剂混合物重构。
图2
通过电子自旋共振波谱法(ESR)测量皮肤抗氧化能力。图中显示了本发明的两种乳液的时程测量结果。两种乳液之间的差异在于它们中的一种(表5中的乳液1)包含增溶剂混合物(10重量％的二甲基异山梨醇，10重量％的1,5-戊烯二醇和1重量％的泛醇)，另一种(表5中的乳液2)不包含增溶剂混合物。
图3
皮肤抗氧化保留实验。在该图中显示了用具有或不具有白藜芦醇并且具有或不具有增溶剂混合物的乳液处理的猪皮肤活检的SAR值。

Claims (13)

1.一种适用于局部施用的组合物，其包含水、二甲基异山梨醇、多元醇及多酚类抗氧化剂，其中，所述多元醇选自1,3-丁二醇和1,5-戊二醇的组，并且其中，所述组合物包含泛醇，所述多酚类抗氧化剂选自由白藜芦醇和阿魏酸组成的组。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述二甲基异山梨醇含量为0.1重量%～50重量%，所述多元醇含量为0.1重量%～50重量%，并且所述多酚类抗氧化剂的含量为0.001重量%～20重量%。
3.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物另外包含支持抗皮肤刺激的化合物，所述化合物选自包含甘草酸盐、尿囊素、依克多因、红没药醇和/或植物提取物的组，所述植物提取物选自包含巴巴多斯芦荟(Aloe Barbadensis)叶提取物和水稻(OrizaSativa)麸皮提取物的组。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物另外包含油相。
5.如权利要求4所述的组合物，其中，所述组合物是乳液。
6.如权利要求1或2或5所述的组合物，其中，所述组合物另外包含至少一种其他不稳定的活性物质，所述不稳定的活性物质选自包含其他酚类抗氧化剂、抗坏血酸及其衍生物、视黄醇衍生物、视黄酸衍生物和酶的组。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述酶是超氧化物歧化酶。
8.一种用于生产前述权利要求中任一项所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
a)提供包含二甲基异山梨醇、泛醇和多元醇的水溶液；
b)提供多酚类抗氧化剂；和
c)在即将使用前混合所述水溶液和所述多酚类抗氧化剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述多酚类抗氧化剂以冻干物的形式提供。
10.用于制备权利要求1～7中任一项所述的组合物的试剂盒，其包含：
a)包含二甲基异山梨醇、泛醇和多元醇的水溶液；和
b)多酚类抗氧化剂。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其中，所述多酚类抗氧化剂以冻干物的形式提供。
12.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述冻干物另外包含至少一种化合物，所述化合物选自包含另外的不稳定的活性物质、油相、乳化剂和聚合物的组。
13.权利要求1～7中任一项所述的组合物在制造用于局部施用的药物中的用途。
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