ES2930451T3 - Composición para aplicación tópica que comprende dimetil isosorbida, un poliol, y un antioxidante fenólico o polifenólico - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una composición adecuada para aplicación tópica que comprende agua, dimetilisosorbide, un poliol y un antioxidante fenólico o polifenólico. Un método para producir una composición de acuerdo con la invención también es parte de la invención, como lo es un kit para preparar la composición. Opcionalmente, el antioxidante fenólico o polifenólico se proporciona en forma de liofilizado para el método y el kit. El uso de la composición según la invención para un tratamiento por aplicación tópica también está dentro del alcance de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para aplicación tópica que comprende dimetil isosorbida, un poliol, y un antioxidante fenólico o polifenólico
Sector de la técnica
La presente invención se inscribe en el campo del cuidado de la piel y del tratamiento médico de la piel. La invención refiere, en particular, a una composición apta para aplicación tópica que comprende agua, dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol.
Estado de la técnica
Los antioxidantes fenólicos y polifenólicos son una clase de moléculas de gran interés para el cuidado de la piel y el tratamiento de trastornos cutáneos. Muestran gran potencial para su uso en aplicaciones médicas y tratamientos cosméticos debido a sus características antioxidantes. Las propiedades antioxidantes de los fenoles y los polifenoles provienen de su capacidad de capturar radicales libres. Las moléculas fenólicas ofrecen muchos beneficios potenciales en las aplicaciones cosméticas y médicas. Dichos beneficios incluyen, por ejemplo, reducción de arrugas, aclaración y despigmentación de la piel, efectos antiinflamatorios y protección contra los rayos UV. También se piensa que ciertos compuestos fenólicos y polifenólicos son útiles para el tratamiento de trastornos cutáneos, incluidos, por ejemplo, el acné, el herpes simple, la rosácea, la queratosis actínica y la psoriasis.
Un polifenol de particular interés es el resveratrol (3,5,4’-trihidroxi-frans-estilbeno). El resveratrol se encuentra, por ejemplo, en las raíces de ballestera blanca y en el vino, particularmente el vino tinto. Se aisló por primera vez a principios de la década de 1940 y se identifica en la solicitud de patente estadounidense 2002/0173472 como un compuesto altamente efectivo para el tratamiento de afecciones cutáneas asociadas con la inflamación, el daño cutáneo asociado con la exposición al sol y el efecto del envejecimiento natural.
El ácido ferúlico es otro antioxidante fenólico que ha atraído interés por sus propiedades potencialmente beneficiosas para el cuidado de la piel. Se encuentra, por ejemplo, en ciertas semillas, tales como las del café, la manzana, la alcachofa, el cacahuete y la naranja, así como en las semillas y las paredes celulares de plantas comelínidas, tales como el arroz, el trigo, la avena, la castaña de agua china y la piña.
Muchos antioxidantes fenólicos tienen baja solubilidad en agua debido a las propiedades altamente hidrofóbicas del anillo aromático. Esto resulta problemático a la hora de usar los antioxidantes fenólicos o polifenólicos en aplicaciones tópicas, dado que se deben disolver para penetrar de manera eficiente la piel y cumplir su función. Una forma de resolver el problema es disolver los antioxidantes fenólicos o polifenólicos en composiciones con una concentración elevada de solvente. Sin embargo, esta solución tiene la desventaja de que tales composiciones tienden a ser altamente irritantes para la piel.
La solicitud de patente internacional WO 2009/129627 propone el uso de dimetil isosorbida o dietilenglicol monoetil éter para preparar emulsiones estables que comprenden resveratrol. Se prefiere la dimetil isosorbida porque mejora la tolerabilidad de la formulación en comparación con los solventes clásicos.
Sin embargo, incluso con dimetil isosorbida presente en la composición en niveles tolerables para la piel, la solubilidad de muchos antioxidantes fenólicos o polifenólicos sigue siendo baja. A la vista del estado del arte, existe la necesidad de hallar combinaciones de solventes con mejores propiedades solubilizantes para los antioxidantes fenólicos y polifenólicos que no irriten la piel para permitir el aprovechamiento de los múltiples beneficios potenciales de este tipo de compuestos para el cuidado de la piel y el tratamiento de trastornos cutáneos.
Resumen de la invención
La invención refiere a una composición apta para aplicación tópica que comprende agua, dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol.
La invención también refiere a un método para producir una composición de acuerdo con la invención, que comprende los pasos de:
a) proveer una solución acuosa que comprende dimetil isosorbida, pantenol o glicirricinato dipotásico y un poliol, donde el poliol es 1,5-pentanodiol;
b) proveer un antioxidante fenólico o polifenólico;
c) mezclar la solución acuosa y el antioxidante fenólico o polifenólico poco antes del uso.
La invención también refiere a un kit para hacer una composición de acuerdo con la invención, que comprende:
a) una solución acuosa que comprende dimetil isosorbida, pantenol o glicirricinato dipotásico y un poliol, donde el poliol es 1,5-pentanodiol;
b) un antioxidante fenólico o polifenólico.
En algunas realizaciones de la invención, el antioxidante fenólico o polifenólico se provee liofilizado.
La invención también refiere al uso no terapéutico de la composición anterior para su aplicación tópica.
También forma parte de la presente divulgación un método de tratamiento no terapéutico que comprende el paso de aplicar la composición de acuerdo con la invención sobre la piel de un sujeto.
Definiciones
Se proveen las siguientes definiciones de ciertos términos que se utilizan en la solicitud. “Dimetil isosorbida”, identificado también con las siglas DMI, es un solvente con la fórmula química 1,4:3,6-dianhidro-2,5-di-O-metil-D-glucitol. Se puede adquirir comercialmente, por ejemplo, de la empresa Croda, que lo vende con la marca comercial Arlasolve DMI. También se comercializa una versión purificada con la marca comercial Super Refined Arlasolve DMI. La dimetil isosorbida es un solubilizante, emulsionante y emoliente único con propiedades inusuales. Prácticamente no es tóxica, es soluble en agua y en aceite y tiene un punto de ebullición alto y un punto de congelación bajo. La dimetil isosorbida es miscible con muchos solventes orgánicos, estable ante variaciones del pH, no grasa, no propensa a secarse, no irritante, incolora, prácticamente inodora, inerte y no volátil. Se pueden consultar más detalles sobre las propiedades de la dimetil isosorbida, por ejemplo, en la guía de aplicaciones de la dimetil isosorbida de Grant Industries.
En este documento, el término “poliol” hace referencia a una molécula que contiene múltiples grupos hidroxilo. El “1,5-pentanodiol” es un poliol del subgrupo de los alcanodioles. También se conoce con los nombres pentano-1,5-diol, pentilenglicol, pentametilenglicol y 1,5-dihidroxipentano. En este documento, también se hace referencia a él, ocasionalmente, con la abreviatura 1,5-PD.
El “1,3-butanodiol” también es un poliol del subgrupo de los alcanodioles. Otros nombres de este compuesto son butano-1,3-diol, 1,3-butano glicol y 1,3-dihidroxipropano, entre otros. En este documento, también se hace referencia a él, ocasionalmente, con la abreviatura 1,3-BG.
El “pantenol” (también conocido como pantotenol, Bephanten y dexpantenol) es el análogo alcohol del ácido pantoténico (la vitamina B5) y, por ende, es una provitamina de la vitamina B5. Se ha descubierto que esta molécula tiene propiedades antiirritantes en la piel. La fórmula química del pantenol es 2,4-dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutanamida.
El “glicirricinato dipotásico” es un compuesto que se puede obtener, por ejemplo, extrayéndolo con agua de la raíz de regaliz. Se lo conoce, al menos, con los siguientes nombres: glicirricinato dipotásico, glicirrizato dipotásico, dipotasio glicirricinato y dipotasio (3beta,20beta)-20-carboxi-11-oxo-30-norlean-12-en-3-il-2-O-beta-D-glucopiranuronosil-alfa-D-glucopiranosiduronato.
En el contexto del presente documento, “mezcla solubilizante” o “complejo solubilizante” hace referencia a una mezcla de solventes que es particularmente apta para solubilizar antioxidantes fenólicos o polifenólicos no solubles en agua. Las mezclas solubilizantes de la invención comprenden la dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico como compuestos antiirritantes para la piel, donde el poliol es 1,5-pentanodiol. Preferentemente, el compuesto antiirritante para la piel tiene la propiedad adicional de mejorar la solubilidad del polifenol.
Un “antioxidante fenólico” es, como entenderá la persona versada en la técnica, una molécula con al menos una función fenólica. Un ejemplo de un compuesto fenólico es, por ejemplo, el ácido ferúlico.
Un “compuesto polifenólico” es, como entenderá la persona versada en la técnica, una molécula con más de una función fenólica. Los polifenoles pueden ser polifenoles flavonoides, tales como el galato de epigalocatequina, la epi o galocatequina, la baicalina, la taxifolina, la quercetina, la hesperetina o la genisteína. Alternativamente, los polifenoles pueden ser polifenoles no flavonoides. El resveratrol, por ejemplo, es un polifenol no flavonoide. Como nota, aunque el ácido ferúlico no es técnicamente un polifenol, la literatura científica lo clasifica frecuentemente como un polifenol y, por ende, también es un polifenol por convención (véase, por ejemplo, Manach et al., Am J Clin Nutr May 2004 vol. 79 no. 5 727-747). Por lo tanto, el ácido ferúlico también puede clasificarse como un polifenol no flavonoide.
En el presente, las expresiones “antioxidantes fenólicos o polifenólicos” y “compuestos fenólicos o polifenólicos” muchas veces se utilizan indistintamente, dado que la mayoría de los compuestos fenólicos o polifenólicos tienen propiedades antioxidantes.
En el contexto de la presente, un “antioxidante” es una sustancia que, cuando forma parte de una mezcla que contiene una molécula biológica oxidable sustrato, evita o retarda considerablemente la oxidación de la molécula biológica sustrato. Los antioxidantes pueden actuar al capturar radicales libres u otras especies reactivas de oxígeno (.O2-, H2O2, .OH, HOCI, ferrilo, peroxilo, peroxinitrito y alcoxilo), prevenir su formación o convertir catalíticamente los radicales libres u otras especies reactivas de oxígeno en especies menos reactivas.
Cuando se utiliza para describir una composición o formulación, la expresión “apta para aplicación tópica” significa que la composición o formulación, al aplicarse sobre la piel, causa daños mínimos o presenta riesgos mínimos para la salud. En particular, la expresión “apta para aplicación tópica” significa, en el contexto de la invención, que el contenido de solventes no acuosos de la composición se minimiza para no irritar la piel. Por lo general, una composición apta para aplicación tópica comprende menos del 35 % de solvente no acuoso. En el contexto de la invención, tales solventes no acuosos son dimetil isosorbida, polioles y agentes antiirritantes para la piel, tales como el pantenol.
El concepto de “principios activos lábiles” hace referencia a sustancias que se degradan considerablemente en condiciones de almacenamiento estándar durante un período de tiempo determinado. El período de tiempo determinado corresponde al tiempo de caducidad de un producto cosmético o de tratamiento y podría ser de varios años, pero también podría ser de apenas algunos meses, algunas semanas, algunos días o algunas horas, en función del producto. En cambio, los “principios activos estables” son aquellos que no se degradan considerablemente durante el mismo período de tiempo en condiciones similares.
Descripción detallada de la invención
La invención refiere a una composición apta para aplicación tópica que comprende agua, dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol. La invención también incluye un método para producir una composición de acuerdo con la invención, así como un kit para hacer dicha composición. Opcionalmente, el antioxidante fenólico o polifenólico se provee liofilizado, tanto para el método como para el kit. El uso no terapéutico de la composición de acuerdo con la invención para un tratamiento por aplicación tópica también está dentro del alcance de la invención.
Se piensa que los antioxidantes fenólicos o polifenólicos tienen muchos beneficios potenciales para la salud cuando se aplican sobre la piel. Por ejemplo, se piensa que el resveratrol tiene muchas aplicaciones, tales como la reducción de arrugas, la protección antioxidante, la aclaración y despigmentación de la piel, y que es una molécula antiinflamatoria. También se piensa que es útil para el tratamiento de trastornos cutáneos, tales como el acné, el herpes simple, la rosácea, la queratosis actínica y la psoriasis. También se espera que el ácido ferúlico, un antioxidante fenólico, sea efectivo para la reducción de las arrugas y ofrezca protección antioxidante y contra la irritación. Para que estos polifenoles ejerzan su acción al aplicarse en forma tópica, es necesario que la piel los absorba. Esto solo puede ocurrir si están disueltos, al menos parcialmente, en la composición en la que se han de aplicar sobre la piel. Sin embargo, debido a que tienen baja solubilidad en agua (en el orden de menos del 0,01 %p/p en el caso del resveratrol y el ácido ferúlico), puede ser difícil disolver una cantidad suficiente de los antioxidantes fenólicos o polifenólicos para que sean efectivos. Por lo general, los antioxidantes fenólicos o polifenólicos tienen buena solubilidad en ciertos tipos de solventes puros. Sin embargo, las concentraciones elevadas de solventes no acuosos no son adecuadas para la aplicación tópica. De hecho, tales formulaciones pueden provocar irritación de la piel. Incluso la dimetil isosorbida que, en forma pura, disuelve el resveratrol y el ácido ferúlico bastante bien (21,4 y 15,7 %p/p, respectivamente; véase el ejemplo 1) no se considera adecuada para aplicaciones farmacéuticas tópicas en concentraciones superiores al 15 %p/p, de acuerdo con la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. Por lo tanto, los inventores buscan encontrar una mezcla de solventes que permita una solubilidad relativamente buena de los antioxidantes fenólicos o polifenólicos, pero solo requiera la presencia de pequeñas cantidades de solventes no acuosos totales y pequeñas cantidades de solventes no acuosos individuales. Esto permitiría reducir los efectos negativos de un solvente en particular.
Inesperadamente, los inventores descubrieron que la solubilidad de los compuestos fenólicos y polifenólicos en una solución acuosa es relativamente alta cuando la solución comprende dimetil isosorbida y un poliol (véase el ejemplo 1). En efecto, la solubilidad de los compuestos fenólicos y polifenólicos es igual o mayor en una mezcla con dimetil isosorbida (10 %) y un poliol (10 %) que en la misma mezcla con un 20 % de dimetil isosorbida. Esto es inesperado porque, por su cuenta, los polioles suelen ser menos efectivos para disolver los compuestos fenólicos y polifenólicos que la DMI. Este efecto técnico es útil para hacer composiciones aplicables de manera tópica que comprendan antioxidantes fenólicos y polifenólicos con bajo contenido total de solventes no acuosos y bajo contenido de los solventes individuales.
Así, uno de los aspectos más importantes de la invención es una mezcla solubilizante con una concentración relativamente baja de solventes no acuosos que, sin embargo, ofrece una solubilidad relativamente alta de antioxidantes fenólicos y polifenólicos y es compatible con la aplicación tópica.
Por tanto, un efecto técnico obtenido con la mezcla solubilizante es una solubilización relativamente alta de
antioxidantes fenólicos y polifenólicos con poca irritación de la piel. La poca irritación de la piel se debe al hecho de que se requiere un porcentaje relativamente bajo de solventes no acuosos y solo hay una pequeña cantidad de cada solvente individual, lo que mitiga sus efectos individuales. Otra ventaja es que, dado que solo se requiere un porcentaje bajo de solventes no acuosos para lograr una disolución relativamente alta de antioxidantes fenólicos o polifenólicos, la composición puede incluir otros componentes, tales como otros principios activos, una fase oleosa, emulsionantes, polímeros, conservantes u otros componentes auxiliares que, de otro modo, serían ocupados por los solventes.
Un segundo efecto técnico de la mezcla solubilizante es que, cuando se aplica sobre la piel, permite un mayor efecto protector antioxidante de la formulación, mediado por los antioxidantes fenólicos o polifenólicos (véanse el ejemplo 5 y la figura 2). Lo más probable es que este efecto se pueda atribuir a la solubilidad relativamente alta del antioxidante en la mezcla solubilizante.
Un tercer efecto técnico de la mezcla solubilizante es que, cuando se aplica sobre la piel, permite mayor protección contra los daños causados por los rayos UV, mediada por los antioxidantes fenólicos o polifenólicos (véanse el ejemplo 6 y la figura 2). Lo más probable es que este efecto también se pueda atribuir a la alta solubilidad de los antioxidantes fenólicos o polifenólicos en la mezcla solubilizante.
La mezcla solubilizante de la invención también tiene la ventaja de que las cantidades y proporciones de los distintos componentes solubilizantes se pueden ajustar individualmente para optimizar la cinética de la penetración de la piel en función del tipo de piel.
Por consiguiente, la presente invención refiere, en una realización, a una composición apta para aplicación tópica que comprende agua, dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol.
En una realización, el contenido de dimetil isosorbida de la composición de acuerdo con la invención se encuentra entre el 0,1 y el 50 %p/p, preferentemente se encuentra entre el 0,5 y el 25 %p/p, más preferentemente se encuentra entre el 2 y el 20 %p/p, incluso más preferentemente se encuentra entre el 5 y el 15 %p/p, aún más preferentemente se encuentra entre el 6 y el 14 %p/p y, con máxima preferencia, es del 10 %p/p.
El poliol comprendido en la composición de la invención es 1,5-pentanodiol.
En una realización, el contenido de poliol de la composición de acuerdo con la invención se encuentra entre el 0,1 y el 50 %p/p, preferentemente se encuentra entre el 0,5 y el 25 %p/p, más preferentemente se encuentra entre el 2 y el 20 %p/p, incluso más preferentemente se encuentra entre el 5 y el 15 %p/p y, con máxima preferencia, es del 10 %p/p.
En una realización, el antioxidante fenólico o polifenólico comprendido en la composición de acuerdo con la invención es un antioxidante fenólico o polifenólico con baja solubilidad en agua. Aquí, se define como baja solubilidad en agua una solubilidad en agua menor al 10 %p/p, preferentemente menor al 1 %p/p, más preferentemente menor al 0,1 %p/p, incluso más preferentemente menor al 0,05 %p/p.
En una realización, el antioxidante fenólico o polifenólico es un antioxidante fenólico o polifenólico no flavonoide. Preferentemente, el antioxidante fenólico o polifenólico se selecciona de entre el grupo que consiste del resveratrol y el ácido ferúlico. En una realización preferente alternativa, el antioxidante fenólico o polifenólico es un polifenol. Más preferentemente, el polifenol es resveratrol.
En una realización alternativa, el antioxidante polifenólico comprendido en la composición de acuerdo con la invención es un polifenol flavonoide, donde, preferentemente, el polifenol flavonoide se selecciona de entre el grupo que consiste en el galato de epigalocatequina, la epi o galocatequina, la baicalina, la taxifolina, la quercetina, la hesperetina o la genisteína.
En una realización preferente, el contenido de antioxidante fenólico o polifenólico de la composición de acuerdo con la invención está entre el 0,001 y el 20 %p/p, preferentemente está entre el 0,01 y el 10 %p/p, más preferentemente está entre el 0,05 y el 5 %p/p, más preferentemente está entre el 0,1 y el 4 %p/p, más preferentemente está entre el 0,5 y el 3,5 %p/p, más preferentemente está entre el 1 y el 3 %p/p, más preferentemente está entre el 1,5 y el 2,5 %p/p, más preferentemente está entre el 2 y el 2,5 %p/p, incluso más preferentemente es del 2 %p/p y, con máxima preferencia, es del 2,4 %p/p.
En una realización, el contenido de dimetil isosorbida de la composición de acuerdo con la invención está entre el 0,1 y el 50 %p/p, el contenido de poliol está entre el 0,1 y el 50 %p/p y el contenido de antioxidante fenólico o polifenólico está entre el 0,001 y el 20 %p/p.
En una realización, una composición apta para aplicación tópica es una composición en la que el contenido de dimetil isosorbida es menor o igual al 15 %p/p y el contenido de poliol es menor o igual al 15 %p/p. Preferentemente, el
contenido de dimetil isosorbida es menor o igual al 10 %p/p y el contenido de poliol es menor o igual al 10 %p/p. En una realización alternativa, una composición apta para aplicación tópica es una composición en la que el contenido de agua es mayor o igual al 50 %p/p, preferentemente mayor o igual al 60 %p/p, más preferentemente mayor o igual al 70 %p/p. En otra realización, una composición apta para aplicación tópica es una composición en la que el contenido combinado de agua y de fase oleosa es mayor o igual a 50 %p/p, preferentemente mayor o igual al 60 %p/p, más preferentemente mayor o igual al 70 %p/p. En tal realización, el contenido de fase oleosa de la composición debe estar entre el 1 y el 40 %p/p, preferentemente debe estar entre el 2 y el 20 %p/p, más preferentemente debe estar entre el 3 y el 15 %p/p, incluso más preferentemente debe estar entre el 4 y el 10 %p/p y, con máxima preferencia, debe ser del 5 %p/p de la composición.
En una realización, una composición apta para aplicación tópica es una composición en la que el contenido de solvente no acuoso es menor o igual al 30 %p/p, preferentemente menor o igual al 25 %p/p, más preferentemente menor o igual al 21 %p/p, incluso más preferentemente menor o igual al 20 %p/p y con máxima preferencia menor o igual al 15 %p/p. En una realización preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende —además de agua, dimetil isosorbida, un poliol y un antioxidante fenólico o polifenólico— un compuesto antiirritante para la piel. Preferentemente, el compuesto antiirritante para la piel tiene la propiedad de mejorar la solubilidad del polifenol en la composición de acuerdo con la invención.
El compuesto antiirritante para la piel se selecciona de entre el grupo que comprende el pantenol o el glicirricinato dipotásico.
Los inventores descubrieron que, sorprendentemente, los compuestos antiirritantes para la piel pantenol y glicirricinato dipotásico permiten un aumento sinérgico de la solubilidad de los antioxidantes fenólicos y polifenólicos cuando cualquiera de estos compuestos está presente en una mezcla solubilizante que comprende agua, dimetil isosorbida y un poliol (véase el ejemplo 1). Este efecto resulta inesperado, dado que no podría haberse predicho que cantidades relativamente pequeñas de pantenol o glicirricinato dipotásico permitirían un aumento importante de la solubilidad de antioxidantes fenólicos o polifenólicos en presencia de dimetil isosorbida y un poliol. Una ventaja clara de este hallazgo es que la concentración total de solventes no acuosos puede ser baja y aun así permitir una solubilidad relativamente alta de antioxidantes fenólicos o polifenólicos. Además, gracias a su mayor solubilidad, se requiere menos cantidad del antioxidante fenólico o polifenólico —que puede causar, en sí mismo, irritación de la piel— presente en la solución para lograr el mismo efecto terapéutico o cosmético.
En una realización, el compuesto antiirritante para la piel más preferente para la composición de acuerdo con la invención es el pantenol. En una realización alternativa, el compuesto antiirritante para la piel más preferente para la composición de acuerdo con la invención es el glicirricinato dipotásico.
En una realización, el contenido de al menos uno de los compuestos antiirritantes para la piel de la composición de acuerdo con la invención se encuentra entre el 0,01 y el 20 %p/p, preferentemente se encuentra entre el 0,1 y el 10 %p/p, más preferentemente se encuentra entre el 0,2 y el 5 %p/p, incluso más preferentemente se encuentra entre el 0,5 y el 2 %p/p y, con máxima preferencia, es del 1 %p/p.
En una realización preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende dimetil isosorbida, 1,5-pentanodiol, pantenol y resveratrol. En una realización más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende un 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de pantenol y un 2 %p/p de resveratrol. En una realización incluso más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende un 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de pantenol y un 2,4 %p/p de resveratrol.
En una realización preferente alternativa, la composición de acuerdo con la invención comprende dimetil isosorbida, 1.5- pentanodiol, glicirricinato dipotásico y resveratrol. En una realización más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende un 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de glicirricinato dipotásico y un 2 %p/p de resveratrol. En una realización incluso más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende un 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de glicirricinato dipotásico y un 2,4 %p/p de resveratrol.
En una realización preferente alternativa, la composición de acuerdo con la invención comprende dimetil isosorbida, 1.5- pentanodiol, pantenol y ácido ferúlico. En una realización más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende un 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de pantenol y un 2 %p/p de ácido ferúlico. En una realización incluso más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende un 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de pantenol y un 2,4 %p/p de ácido ferúlico.
En una realización preferente alternativa, la composición de acuerdo con la invención comprende dimetil isosorbida, 1.5- pentanodiol, glicirricinato dipotásico y ácido ferúlico. En una realización más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende un 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de glicirricinato dipotásico y un 2 %p/p de ácido ferúlico. En una realización incluso más preferente, la composición de acuerdo con la invención comprende 10 %p/p de dimetil isosorbida, un 10 %p/p de 1,5-pentanodiol, un 1 %p/p de
glicirricinato dipotásico y un 2,4 %p/p de ácido ferúlico.
En una realización, las cantidades de agua, dimetil isosorbida, poliol y/o un compuesto antiirritante para la piel se ajustan de acuerdo con el tipo de piel sobre el que se pretende aplicar la composición. Las realizaciones preferentes de los cuatro párrafos anteriores son particularmente adecuadas para la aplicación tópica sobre la piel normal. Sin embargo, para la aplicación tópica sobre la piel sensible, los porcentajes de solventes no acuosos, así como los de los compuestos fenólicos y/o polifenólicos se deben reducir hasta en un 50 %, preferentemente hasta en un 60 %, más preferentemente hasta en un 70 %.
En una realización, la composición de acuerdo con la invención comprende —además de dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol— al menos un compuesto más seleccionado de entre el grupo que comprende un principio activo estable adicional, una fase oleosa, un emulsionante, un polímero y un sistema conservante.
En una realización, la composición de la invención también comprende una fase oleosa.
En una realización preferente, la fase oleosa comprendida en la composición de la invención comprende al menos un compuesto emoliente. Los compuestos emolientes preferentes son los triglicéridos, los ésteres de ácidos grasos, los alcoholes grasos, los ésteres de ácidos grasos de origen natural y las mantecas. En una realización más preferente, el/los compuesto(s) emoliente(s) se selecciona(n) de entre el grupo que comprende: los triglicéridos de origen vegetal; los ésteres de ácidos grasos esteratos, isoesteratos, hidroxiesteratos, palmitatos, miristatos, adipatos, oleatos, cocoatos, succinatos y etilhexanoatos; los alcoholes grasos cetílico, cetearílico, estearílico, oleílico, isoestearílico y octílico; los ésteres de ácidos grasos de origen natural del aceite de semillas de Simmondsia chinensis (jojoba); y las mantecas de Butyrospermum parkii (karité) y de semillas de Theobroma cacao (cacao). En una realización preferente, la fase oleosa comprende una fase oleosa que comprende triglicérido caprílico/cáprico y manteca de karité.
En una realización, la fase oleosa de la composición de acuerdo con la invención representa entre el 0,5 y el 30 %p/p, preferentemente representa entre el 1 y el 20 %p/p, más preferentemente representa entre el 2 y el 10 %p/p, incluso más preferentemente representa entre el 3 y el 8 %p/p, aún más preferentemente representa entre el 4 y el 6 %p/p y, con máxima preferencia, representa el 5 %p/p de la composición.
En una realización alternativa, la fase oleosa de la composición de acuerdo con la invención representa entre el 0,5 y el 30 %p/p, preferentemente representa entre el 1 y el 25 %p/p, más preferentemente representa entre el 2 y el 23 %p/p, incluso más preferentemente representa entre el 5 y el 20 %p/p, aún más preferentemente representa entre el 10 y el 15 %p/p y, con máxima preferencia, representa el 13 %p/p de la composición.
Preferentemente, la composición de la invención es una emulsión.
En una realización, la composición de acuerdo con la invención comprende, adicionalmente, al menos un emulsionante.
En una realización preferente, el/los emulsionante(s) comprendido(s) en la composición de acuerdo con la invención se selecciona(n) de entre el grupo que comprende emulsionantes no iónicos, catiónicos o aniónicos, emulsionantes monoméricos sintéticos, semisintéticos o de origen natural, emulsionantes poliméricos o polímeros emulsionantes. Más preferentemente, el/los emulsionante(s) es/son un emulsionante sin PEG/PPG, un emulsionante de peso molecular bajo a alto o un polímero emulsionante. La persona versada en la técnica comprenderá que la cantidad de emulsionante necesaria en una emulsión depende del tipo de emulsionante. En una realización, el contenido de emulsionante de la composición de acuerdo con la invención se encuentra entre el 0,2 y el 15 %p/p, más preferentemente se encuentra entre el 0,5 y el 8 %p/p, incluso más preferentemente se encuentra entre el 1 y el 5 %p/p y, con máxima preferencia, es del 1,5 %p/p.
Como sabrá la persona versada en la técnica, las propiedades viscoelásticas de una composición se pueden modificar mediante la incorporación de un polímero. Por lo tanto, puede ser beneficioso incorporar tal polímero a una composición para obtener las propiedades viscoelásticas deseadas.
Así, en una realización, la composición de acuerdo con la invención comprende, adicionalmente, al menos un polímero. Preferentemente, tal(es) polímero(s) se selecciona(n) de entre el grupo que comprende los polímeros hidrófilos, anfifílicos o hidrófobos. Como sabrá la persona versada en la técnica, el ácido hialurónico tiene el beneficio adicional de que mantiene la humedad de la piel luego de la aplicación tópica, lo que permite la penetración durante un período más prolongado. Por lo tanto, el polímero adicional es, preferentemente, ácido hialurónico.
Asimismo, la persona versada en la técnica sabrá que la incorporación de tal polímero también permite reducir el tiempo de reconstitución de un compuesto liofilizado al mejorar la mojabilidad. Esto es relevante en las realizaciones de la invención en las que al menos un antioxidante fenólico o polifenólico se provee liofilizado.
En una realización preferente, el/los polímero(s) adicional(es) está(n) presente(s) en la composición en una cantidad
entre el 0,01 y el 5 %p/p, preferentemente entre el 0,05 y el 2 %p/p, más preferentemente entre el 0,1 y el 1 %p/p y, con máxima preferencia, el 0,3 %p/p.
En una realización, la composición de acuerdo con la invención comprende, adicionalmente, al menos un conservante o sistema conservante.
En una realización, el/los conservante(s) o sistema(s) conservante(s) comprendido(s) en la composición de acuerdo con la invención se selecciona(n) de entre el grupo que comprende los conservantes y sistemas conservantes cosméticos tradicionales. Preferentemente, el conservante o sistema conservante es uno que no contiene parabeno y/o no libera formaldehído, tal como el fenoxietanol, el ácido benzoico y sus derivados, el ácido dehidroacético y sus derivados, el ácido sórbico y sus derivados, el ácido salicílico y sus derivados, los agentes acondicionadores para la piel con función antimicrobiana tales como el ácido levulínico y sus derivados o el fermento de Lactobacillus (filtrado), los agentes enmascaradores tales como el ácido p-anísico y sus derivados, los humectantes con acción antimicrobiana tales como el caprilil glicol, el 1,2-hexanodiol, el propilenglicol, los agentes quelantes con acción microbiana tales como el ácido caprilhidroxámico o los extractos de biofermento antimicrobianos tales como el fermento de Leuconostoc/rábano filtrado. En una realización, el conservante o sistema conservante comprendido en la composición de acuerdo con la invención es un ácido caprilhidroxámico solo o combinado con humectantes con acción antimicrobiana, ácido levulínico solo o combinado con humectantes con acción antimicrobiana o extractos antimicrobianos tales como el fermento de Lactobacilus (filtrado) o el fermento de Leuconostoc/rábano filtrado.
En otra realización preferente, el conservante o sistema conservante está presente en la composición de acuerdo con la invención en una cantidad entre el 0,1 y el 10 %p/p, preferentemente entre el 0,5 y el 5 %p/p, más preferentemente entre el 1 y el 3 %p/p y con máxima preferencia el 2 %p/p.
En una realización preferente alternativa, el conservante o sistema conservante está presente en la composición de acuerdo con la invención en una cantidad entre el 0,1 y el 10 %p/p, preferentemente entre el 0,2 y el 5 %p/p, más preferentemente entre el 0,3 y el 2 %p/p y, con máxima preferencia, el 0,5 %p/p.
En una realización, la composición de acuerdo con la invención comprende, adicionalmente, al menos un componente auxiliar.
En una realización preferente, el/los compuesto(s) auxiliar(es) comprendido en la composición de acuerdo con la invención se selecciona de entre el grupo de las fragancias, los buffers, los modificadores del pH, los componentes colorantes, tales como las tinturas o los pigmentos, los espesantes, los aditivos sensoriales que modifican las propiedades hápticas de la composición, los factores de protección solar y los modificadores sensoriales. Más preferentemente, el compuesto auxiliar comprendido en la composición es un espesante de origen natural, semisintético o sintético seleccionado de entre el grupo que comprende la goma xantana, los polisacáridos y los carbómeros. Como sabrá la persona versada en la técnica, la dimetil isosorbida tiene un olor relativamente fuerte, que puede ser poco agradable cuando se aplica sobre la piel. Este olor fuerte se puede ocultar mediante la incorporación de una o más fragancias a la composición. Por lo tanto, en otra realización más preferente, el componente auxiliar comprendido en la composición es una fragancia.
En otra realización preferente, el componente auxiliar está presente en la composición en una cantidad entre el 0,01 y el 2 %p/p, preferentemente entre el 0,05 y el 1 %p/p, más preferentemente entre el 0,1 y el 0,5 %p/p y, con máxima preferencia, el 0,2 %p/p. Y, con máxima preferencia, el compuesto auxiliar es un perfume.
En una realización preferente alternativa, el componente auxiliar está presente en la composición en una cantidad entre el 0,05 y el 2 %p/p, preferentemente entre el 0,1 y el 1 %p/p, más preferentemente entre el 0,2 y el 0,5 %p/p y, con máxima preferencia, el 0,3 %p/p.
En una realización, la composición de acuerdo con la invención comprende al menos un principio activo adicional. El principio activo adicional comprendido en la composición de acuerdo con la invención puede ser un principio activo estable o un principio activo lábil.
En una realización, el principio activo estable comprendido en la composición de acuerdo con la invención se selecciona de entre el grupo que comprende los péptidos naturales, semisintéticos o sintéticos, los derivados no sustituidos, acetilados o ácidos grasos de aminoácidos, los di, tri u oligopéptidos, los extractos de plantas acuosos o glicólicos y los compuestos humectantes seleccionados de entre el grupo que comprende los factores humectantes naturales, los ácidos a-hidroxi y los agentes queratolíticos.
En una realización, el principio activo estable adicional está presente en la composición en una cantidad entre el 0,05 y el 5 %p/p, preferentemente entre el 0,1 y el 1 %p/p, más preferentemente entre el 0,2 y el 0,5 %p/p y, con máxima preferencia, el 0,3 %p/p. Como quedará claro para la persona versada en la técnica, la cantidad del principio activo estable adicional depende del principio activo seleccionado. Así, si el principio activo estable adicional es un derivado no sustituido, acetilado o ácido graso de un aminoácido, la cantidad de este principio activo estable adicional presente en la composición debe ser menor o igual al 1 %p/p. En cambio, si el principio activo estable adicional es un factor
humectante natural, un ácido a-hidroxi o un agente queratolítico, la cantidad de principio activo estable adicional presente en la composición debe ser menor o igual al 5 %p/p. Se prefieren como principios activos estables adicionales los derivados no sustituidos, acetilados o ácidos grasos de un aminoácido, los factores humectantes naturales, los ácidos a-hidroxi y los agentes queratolíticos.
Los péptidos naturales se pueden obtener, por ejemplo, mediante la hidrólisis de proteínas de distintos orígenes naturales, tales como el arroz, el algodón, el trigo, la soja, la seda o cualquier otra fuente adecuada de proteínas hidrolizables.
En una realización, el/los principio(s) activo(s) lábil(es) adicional(es) comprendido(s) en la composición de acuerdo con la invención se selecciona(n) de entre el grupo que comprende —o, preferentemente, consistente de— un antioxidante fenólico o polifenólico adicional, el ácido ascórbico y sus derivados, el tocoferol y sus derivados, el retinol o los derivados del ácido retinoico y enzimas tales como la superóxido dismutasa. Preferentemente, el principio activo lábil adicional es ácido ascórbico.
En una realización, el componente auxiliar está presente en la composición en una cantidad entre el 0,05 y el 20 %p/p, preferentemente entre el 0,1 y el 10 %p/p, más preferentemente entre el 0,2 y el 5 %p/p y con máxima, preferencia, el 3 %p/p. Como quedará claro para la persona versada en la técnica, la cantidad del compuesto auxiliar presente en la composición dependerá del compuesto auxiliar seleccionado. Si se selecciona un polifenol tal como la baicalina, la cantidad presente en la composición debe ser 2 %p/p o menos; si se selecciona el ácido ascórbico o uno de sus derivados, la cantidad presente en la composición debe ser de un 20 %p/p o menos; si se selecciona el tocoferol o uno de sus derivados, la cantidad presente en la composición debe ser de un 5 %p/p o menos; si se selecciona el retinol o un derivado del ácido retinoico, la cantidad presente en la composición debe ser 5 %p/p o menos; si se selecciona una enzima, la cantidad presente en la composición debe ser de un 1 %p/p o menos.
La persona versada en la técnica sabrá que ciertos antioxidantes fenólicos o polifenólicos son inestables en condiciones estándar de almacenamiento y, por lo tanto, podrían degradarse antes de su uso, lo cual puede reducir el tiempo de caducidad de una composición que comprenda un antioxidante fenólico o polifenólico. Esta degradación se puede ver si el antioxidante fenólico o polifenólico se almacena en una solución. Para resolver este problema, se puede almacenar el antioxidante fenólico o polifenólico separado de la mezcla solubilizante (es decir, la mezcla que comprende dimetil isosorbida y un poliol). Por lo tanto, la invención también comprende la composición de acuerdo con la invención, en donde el agua, la dimetil isosorbida y el poliol se proveen separados del antioxidante fenólico o polifenólico como dos componentes distintos de la composición y los dos componentes se mezclan entre sí poco antes del uso. La invención también refiere a un método para producir una composición de acuerdo con la invención, así como un kit que comprende los componentes separados que, al mezclarse, dan lugar a una composición de acuerdo con la invención.
En una realización preferente, si la composición de acuerdo con la invención se provee como dos componentes separados y comprende al menos un compuesto adicional seleccionado de entre el grupo que comprende un compuesto antiirritante para la piel como el pantenol o el glicirricinato dipotásico, un principio activo estable, un conservante o sistema conservante, este compuesto adicional se provee en el componente de la composición que también comprende la dimetil isosorbida y el poliol.
Una realización de la invención es un método para producir una composición de acuerdo con la invención, que comprende los pasos de:
a) proveer una solución acuosa que comprende dimetil isosorbida, pantenol o glicirricinato dipotásico y un poliol, donde el poliol es 1,5-pentanodiol;
b) proveer un antioxidante fenólico o polifenólico;
c) mezclar la solución acuosa y el antioxidante fenólico o polifenólico poco antes del uso.
El concepto “poco antes del uso” debe interpretarse como días, horas o minutos antes del uso, más preferentemente horas o minutos antes del uso y más preferentemente minutos antes del uso. El uso debe interpretarse como la aplicación tópica de la composición.
Una realización de la invención es un kit para producir una composición de acuerdo con la invención, que comprende:
a) una solución acuosa que comprende dimetil isosorbida, pantenol o glicirricinato dipotásico y un poliol, donde el poliol es 1,5-pentanodiol;
b) un antioxidante fenólico o polifenólico.
En ciertas circunstancias, puede ser beneficioso proveer el antioxidante fenólico o polifenólico liofilizado para mezclarlo con la mezcla solubilizante (es decir, la solución que comprende dimetil isosorbida y un poliol) poco antes del uso. Por tanto, en una realización del método de acuerdo con la invención, el antioxidante fenólico o polifenólico se provee liofilizado. Análogamente, en una realización del kit, el antioxidante fenólico o polifenólico del kit es un
antioxidante fenólico o polifenólico liofilizado.
La liofilización o criodesecación es una técnica conocida para la persona versada en la técnica. Por lo tanto, la persona versada en la técnica es capaz de determinar las condiciones de liofilización adecuadas para una sustancia que comprende un antioxidante fenólico o polifenólico.
En una realización, el método y el kit de acuerdo con la invención proveen o comprenden, respectivamente, — además de dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol— al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende un principio activo lábil adicional, una fase oleosa, un emulsionante y un polímero. Preferentemente, si el antioxidante fenólico o polifenólico se debe proveer o estar presente en el método o kit de la invención en estado liofilizado, este compuesto adicional está comprendido en el producto liofilizado junto con el antioxidante fenólico o polifenólico.
Por lo tanto, otra ventaja de proveer el antioxidante fenólico o polifenólico liofilizado es que se pueden liofilizar junto con el antioxidante fenólico o polifenólico uno o más principios activos lábiles adicionales, los que también gozarán de una estabilidad prolongada gracias a la liofilización.
Así, en una realización de la invención, el producto liofilizado comprende, además de un antioxidante fenólico o polifenólico, al menos un principio activo lábil. En una realización preferente, el principio activo lábil adicional es ácido ascórbico o uno de sus derivados, tocoferol o uno de sus derivados, retinol o un derivado del ácido retinoico o una enzima, preferentemente superóxido dismutasa. En una realización más preferente, el principio activo lábil adicional es ácido ascórbico.
En una realización, el producto liofilizado que comprende el polifenol comprende, además, al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende otro polifenol, una fase oleosa, un emulsionante y un polímero. En una realización preferente, si se incluye otro polifenol, una fase oleosa, un emulsionante o un polímero en el método y/o el kit de la invención, este compuesto se provee en el producto liofilizado que también comprende el antioxidante fenólico o polifenólico.
El kit no se limita de ninguna manera a los componentes enumerados anteriormente. En una realización, el kit comprende, además de una solución acuosa y un poliol, al menos un elemento seleccionado de entre el grupo que comprende instrucciones para el uso del kit, un contenedor para mezclar los dos o más elementos del kit, una composición de limpieza para quitar la composición de la piel luego de su aplicación, una composición calmante para tratar la piel irritada, una máscara para la cara y elementos de protección, tales como parches para los ojos.
Todas las realizaciones que refieren a la composición de acuerdo con la presente invención también se aplican al método de la presente divulgación y el kit de acuerdo con la invención. A modo de ejemplo, un método para preparar una composición de acuerdo con la invención que comprenda dimetil isosorbida, 1,5-pentanodiol, pantenol y resveratrol proveería todos estos compuestos necesarios para hacer la composición. Los diferentes compuestos se pueden proveer separados de la fase acuosa y del antioxidante fenólico o polifenólico, o bien premezclados con uno de ellos. Análogamente, el kit de acuerdo con la invención puede comprender todos los compuestos necesarios para hacer una composición dada de acuerdo con la invención.
Otra realización de la invención es el uso de una composición que comprende agua, dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol, para su aplicación tópica.
Todas las realizaciones preferentes de la composición, el método y el kit de la invención también se aplican al uso de la composición. Concretamente, eso significa que la invención abarca el uso de todas las composiciones de la invención.
En una realización, el uso no terapéutico de la composición de la invención es para la reducción de las arrugas, para ofrecer un efecto antioxidante (protección contra radicales) o para aclaración o despigmentación de la piel.
Otra realización de la invención es un método no terapéutico de tratamiento que comprende el paso de aplicar la composición de acuerdo con la invención sobre la piel de un sujeto. En una realización preferente, el sujeto es un mamífero, preferentemente un ser humano.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes son representativos de la aplicabilidad de la invención y no pretenden limitar su alcance.
Ejemplo 1
Experimentos de solubilidad de antioxidantes fenólicos y polifenólicos
En su esfuerzo por encontrar soluciones adecuadas para solubilizar los antioxidantes fenólicos y polifenólicos con bajas cantidades de cada solvente individual, los inventores midieron la solubilidad del resveratrol y el ácido ferúlico en solventes puros y en diferentes mezclas de agua y solventes (en adelante, mezclas o complejos solubilizantes).
Concretamente, se agitaron 10 ml de un solvente puro o una mezcla solubilizante en un vaso de precipitado a temperatura ambiente. Se dispersaron 2 mg de antioxidante fenólico o polifenólico en la mezcla y esta se agitó. Si la mezcla se tornaba transparente, se repetía la adición del antioxidante fenólico o polifenólico hasta que la mezcla siguiera turbia incluso tras agitar durante 10 min. La solubilidad máxima se calculó como un porcentaje por masa (%p/p) con base en este experimento.
Los resultados de solubilidad del resveratrol y el ácido ferúlico en solvente duro (75 %p/p en el caso del pantenol) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1:
Como puede observarse en estos experimentos, el resveratrol y el ácido ferúlico tienen una solubilidad extremadamente baja en agua.
También se midió la solubilidad del resveratrol y el ácido ferúlico en una solución de solvente al 10 %p/p (7,5 %p/p en el caso del pantenol). Los resultados se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2:
A partir de esta tabla, es evidente que la solubilidad del resveratrol y del ácido ferúlico también es muy baja en una solución con bajo contenido de solvente.
Sin embargo, los inventores descubrieron, sorprendentemente, que una combinación de bajas cantidades de dimetil isosorbida y un poliol permite obtener una solubilidad relativamente alta de los antioxidantes fenólicos y polifenólicos.
Esto puede observarse en la Tabla 3 para el caso del resveratrol y en la Tabla 4 en el caso del ácido ferúlico. Este efecto es ventajoso porque solo se requieren pequeñas cantidades de cada solvente individual en la solución para obtener un nivel aceptable de solubilidad del polifenol. Cuando tal composición se utiliza para aplicación tópica, esto permite reducir los efectos no deseables de los solventes individuales.
Los inventores también descubrieron que, sorprendentemente, la incorporación de una cantidad relativamente baja de pantenol o, alternativamente, glicirricinato dipotásico a una mezcla de agua/dimetil isosorbida/poliol permite un aumento considerable de la solubilidad de los antioxidantes fenólicos o polifenólicos. Por ejemplo, la incorporación de apenas el 1 %p/p de pantenol aumenta la solubilidad del resveratrol en una solución con el 10 %p/p de dimetil isosorbida y el 10 %p/ de 1,5-pentanodiol del 0,24 %p/p al 0,38 %p/p.
Tabla 3:
Tabla 4:
Ejemplo 2
Preparación de emulsiones que contienen un antioxidante fenólico o polifenólico con o sin una mezcla solubilizante
Para evaluar si la mayor solubilidad del polifenol en una mezcla solubilizante se traduce en mayor actividad del antioxidante fenólico o polifenólico, se prepararon emulsiones que comprendían un antioxidante fenólico o polifenólico (en este caso, ácido ferúlico o resveratrol) con y sin una mezcla solubilizante. Las concentraciones finales de los solventes en estas emulsiones son 10 %p/p de dimetil isosorbida, 10 %p/p de 1,5-pentanodiol y 1 %p/p de pantenol.
Emulsión con ácido ferúlico o resveratrol, sin la mezcla solubilizante:
- Se disolvieron 900 mg de ácido hialurónico de alto peso molecular (GfN/Contipro 3010, 1,5 MDa) en 247 g de agua destilada, se calentaron a 80 °C y se agitaron mediante un dispositivo mezclador al vacío de 1 l a 1400 rpm y a presión atmosférica durante 15 minutos.
- Se agregaron 4,5 g de Sepinov EMT-10 (nombre s/ la Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos (INCI): acrilato de hidroxietilo (y) copolímero de acriloildimetiltaurato de sodio) y la mezcla se agitó a 1400 rpm/200 mbar durante otros 15 minutos a 80 °C.
- Se agregaron 7,2 g de resveratrol (extracto de Polygonum, 98 %, DKSH) (alternativamente 7,2 g de ácido ferúlico, 98 %, Merck) y la mezcla se agitó a 1400 rpm/200 mbar durante otros 15 minutos a 80 °C.
- Se disolvieron 9,0 g de manteca de karité (HallStar) en 30 g de triglicéridos de cadena media (TCM) a 80 °C y la mezcla se agregó y homogeneizó a 2100 rpm/200 mbar durante 5 minutos.
- La mezcla se enfrió hasta una temperatura inferior a 40 °C, se agregaron 1,5 g de Spectrastat OL (nombre s/ la INCI: ácido caprilhidroxámico, caprilil glicol, propanodiol, Inolex® Incorporated) como compuesto conservante y se mezcló durante 5 min a 1400 rpm/200 mbar.
- La mezcla se almacenó hasta el día siguiente y, luego, la viscosidad se midió con un reómetro Malvern Kinexus (placa/placa, 40 mm, 25 °C, separación de 0,2 mm, 0,01 a 1000 1/s). Las emulsiones resultantes mostraron viscosidades de 43,23 Pa*s (con resveratrol) y 38,91 Pa*s (con ácido ferúlico) a 11/s.
Emulsión con resveratrol y con la mezcla solubilizante:
- Se disolvieron 1,8 g de ácido hialurónico de alto peso molecular (GfN/Contipro 3010, 1,5 MDa) en 367,8 g de agua destilada, se calentaron a 80 °C y se agitaron mediante un dispositivo mezclador al vacío de 1 l a 1400 rpm y a presión atmosférica durante 15 minutos.
- Se dispersaron 14,4 g de resveratrol (extracto de Polygonum, 98 %, DKSH) en una mezcla de 60 g de 1,5-pentanodiol (98 %, Merck), 60 g de dimetil isosorbida (Gransolve DMI, Grant Industries) y 6 g de pantenol (75 %, BASF) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se combinó con la mezcla acuosa de ácido hialurónico y se agitó a 1400 rpm/200 mbar durante 15 minutos a 80 °C.
- Se agregaron 9 g de Sepinov EMT-10 (nombre s/ la Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos (INCI): acrilato de hidroxietilo (y) copolímero de acriloildimetiltaurato de sodio) y la mezcla se agitó a 1400 rpm/200 mbar durante otros 15 minutos a 80 °C.
- Se disolvieron 18 g de manteca de karité (HallStar) en 60 g de triglicéridos de cadena media (TCM) a 80 °C y la mezcla se agregó y homogeneizó a 2100 rpm/200 mbar durante 5 minutos.
- La mezcla se enfrió hasta una temperatura inferior a 40 °C, se agregaron 3 g de Spectrastat OL (nombre s/ la INCI: ácido caprilhidroxámico, caprilil glicol, propanodiol, Inolex® Incorporated) como compuesto conservante y se mezcló durante 5 min 1400 rpm/200 mbar.
- La mezcla se almacenó hasta el día siguiente y, luego, la viscosidad se midió con un reómetro Malvern Kinexus (placa/placa, 40 mm, 25 °C, separación de 0,2 mm, 0,01 a 1000 1/s). La emulsión resultante mostró una viscosidad de 11,1 Pa*s a 11/s.
A modo de ejemplo, una emulsión que comprende compuestos lábiles adicionales (en este caso, vitamina C, retinol, tocoferol y baicalina) pero no una mezcla solubilizante se puede hacer de la siguiente manera:
- Se disolvieron 900 mg de ácido hialurónico de alto peso molecular (GfN/Contipro 3010, 1,5 MDa) en 236,7 g de agua destilada, se calentaron a 80 °C y se agitaron mediante un dispositivo mezclador al vacío de 1 l a 1400 rpm y a presión atmosférica durante 15 minutos.
- Se agregaron 4,5 g de Sepinov EMT-10 (nombre s/ la Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos (INCI): acrilato de hidroxietilo (y) copolímero de acriloildimetiltaurato de sodio) y la mezcla se agitó a 1400 rpm/200 mbar durante otros 15 minutos a 80 °C.
- Se disolvieron 9,0 g de manteca de karité (HallStar), 3 g de tocoferol (97 %, Alpha Aesar) y 6 g de retinol (98 %,
Sigma Aldrich) en 30 g de triglicéridos de cadena media (TCM) a 80 °C y la mezcla se agregó y homogeneizó a 2100 rpm/200 mbar durante 5 minutos.
- La mezcla se enfrió hasta una temperatura inferior a 40 °C, se agregaron 3,0 g de Spectrastat OL (nombre s/ la INCI: ácido caprilhidroxámico, caprilil glicol, propanodiol, Inolex® Incorporated) como compuesto conservante y se mezcló durante 5 min 1400 rpm/200 mbar.
- Se agregaron 7,2 g de ácido ascórbico (99 %, DSM), 7,2 g de resveratrol (extracto de Polygonum, 98 %, DKSH) y 1,5 g de baicalina (98 %, Provital) y la mezcla se agitó a 1400 rpm/200 mbar durante otros 15 minutos. - La mezcla se almacenó hasta el día siguiente y, luego, la viscosidad se midió con un reómetro Malvern Kinexus (placa/placa, 40 mm, 25 °C, separación de 0,2 mm, 0,01 a 1000 1/s). La emulsión resultante mostró una viscosidad de 15,4 Pa*s a 11/s.
Tal emulsión se puede liofilizar como en el Ejemplo 4.
Ejemplo 3
Ensayo de estabilidad de las emulsiones
La estabilidad de las emulsiones se ensaya térmicamente con una cámara climática programable (Binder KBF 240) con cambios de 24 horas desde -5 °C/0 % HR hasta 40 °C/75 % HR.
Las muestras se transfirieron a viales de vidrio de 10 ml. Las emulsiones se ensayaron durante 30 días y se inspeccionaron visualmente. Todas las emulsiones descritas en los Ejemplos 1 y 2 mantuvieron su estabilidad durante los 30 días del ensayo.
Ejemplo 4
Liofilización y reconstitución de emulsiones que contienen resveratrol
Los inventores probaron si era posible liofilizar y reconstituir una emulsión que contiene resveratrol.
Para la liofilización, se vertieron 7,5 ml de la emulsión que contenía resveratrol sin mezcla solubilizante del Ejemplo 2 en viales de vidrio de 10 ml. Las muestras se congelaron a -20 °C de un día para otro, se colocaron en un dispositivo Christ Epsilon 2-10D LSC plus HT y se procesaron durante aproximadamente 20 horas a una temperatura máxima de 120 °C.
Para los ensayos posteriores, los productos liofilizados así obtenidos se reconstituyeron con 7,5 ml de un líquido de reconstitución que contenía una mezcla solubilizante.
La mezcla solubilizante se preparó de la siguiente manera:
- Se dispersaron 2,5 g de Spectrastat E (Inolex: ácido caprilhidroxámico (y) etilhexilglicerina (y) metilpropanodiol) como compuesto conservante modelo en 379 g de agua destilada a temperatura ambiente. - Se agregaron 12,5 g de pantenol (75 %, BASF), 50 g de dimetil isosorbida (Gransolve DMI, Grant Industries) y 50 g de 1,5-pentanodiol (98 %, Merck). (Posteriormente se pueden agregar otros ingredientes que sean soluciones acuosas).
La emulsión se transfirió a un matraz aforado. Se agregó metanol/agua al 50 %v/v como eluyente y las muestras se colocaron en un baño ultrasónico durante 15 min a 25 °C. Las muestras se transfirieron a un vial para HPLC y se midieron con el dispositivo de HPLC (Shimadzu). El análisis por HPLC mostró que no había habido una disminución de la concentración de resveratrol ni había ocurrido una isomerización parcial de trans-resveratrol bioactivo a cisresveratrol. Además, la estabilidad de la emulsión reconstituida se ensayó durante 30 días de acuerdo con el Ejemplo 3. Las emulsiones mantuvieron su estabilidad durante todo el período de ensayo.
Además, se midió el poder antioxidante de las emulsiones con o sin una mezcla solubilizante (las emulsiones del Ejemplo 2), incluida una emulsión liofilizada reconstituida tras la liofilización. El producto liofilizado se reconstituyó y el poder antioxidante se midió 30 minutos después de la reconstitución.
El llamado método del poder antioxidante (AP) se basa en el uso de espectroscopia ESR y permite determinar el poder antioxidante de principios activos in vitro (Jung K, Richter J, Kabrodt K, Lucke IM, Schellenberg I, Herrling T. The antioxidative power AP--A new quantitative time dependent (2D) parameter for the determination of the antioxidant capacity and reactivity of different plants. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 63(2006):846-50; Jung K, Sacher M, Blume G, Janeen F, Herrling T. How Active are Biocosmetic Ingredients? SOFW-Journal 133 1/2 - 2007).
Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 1. Estos resultados muestran que la liofilización y posterior reconstitución de la emulsión no disminuyen el poder antioxidante de la emulsión.
Los experimentos que se muestran en este ejemplo demuestran que la liofilización del antioxidante fenólico o polifenólico y la posterior reconstitución de la emulsión con la mezcla solubilizante de acuerdo con la invención no provocan una degradación del antioxidante fenólico o polifenólico. Así, sorprendentemente, el compuesto fenólico o polifenólico de la emulsión retiene todas sus propiedades antioxidantes tras la liofilización y posterior reconstitución. Por lo tanto, la liofilización ofrece la posibilidad de conservar los componentes lábiles en forma liofilizada y reconstituir la emulsión poco antes del uso.
Ejemplo 5
La mezcla solubilizante de la invención lleva a una protección antioxidante superior de la piel
Los inventores ensayaron si la mayor solubilidad de los antioxidantes fenólicos o polifenólicos en una mezcla solubilizante de acuerdo con la invención (Ejemplo 1) se traduce en una mayor protección antioxidante de la piel.
La piel tiene protección antioxidante intrínseca gracias a los múltiples sistemas antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos presentes en la epidermis. Se puede medir un potencial antioxidante cutáneo (SAP) por espectroscopia ESR mediante el uso de un radical de prueba activo que los sistemas antioxidantes dentro de la epidermis y la dermis reducen. El valor de SAP es una determinación cuantitativa ex vivo de la actividad antioxidante dentro de las capas epidérmica y dérmica de la piel.
Un valor de SAP superior al 100 % indica que los principios activos aplicados tópicamente han sido capaces de penetrar la piel y son efectivos contra las lesiones de la piel causadas por los radicales libres. En cambio, si el valor de SAP es inferior al 100 %, el tratamiento tópico ha disminuido la efectividad del sistema de defensa antioxidante de la piel. Algunos tratamientos tópicos con tales efectos negativos sobre el sistema antioxidante de la piel son, por ejemplo, la aplicación de un producto químico (tal como un detergente) o el estrés físico (tal como la exposición al sol).
El método involucra aplicar la composición que comprende el principio activo (en este caso, resveratrol) sobre biopsias de piel de cerdo y medir el poder antioxidante del principio activo. El efecto antioxidante depende de si la piel absorbe el principio activo.
Las mediciones se realizaron de la siguiente manera. Se obtuvieron biopsias de piel de un matadero local (piel de cerdo, animales de 6 meses de edad, lóbulo exterior de las orejas). Las muestras se lavaron, se quitó la grasa subdérmica y la piel se cortó en trozos de 2x2 cm.
Se aplicaron sobre la capa epidérmica de las biopsias emulsiones preparadas como en el Ejemplo 2, con o sin resveratrol y con o sin una mezcla solubilizante (dimetil isosorbida, 1,5-pentanodiol y pantenol). Los trozos de piel se colocaron sobre un papel de filtro saturado con el radical de prueba (TEMPO, 2,2,6,6-tetrametil piperidin-N-oxil, Sigma-Aldrich, Múnich, Alemania). Se tomaron biopsias de piel de 4 cm, se las colocó en una celda especial para tejido y se registró el espectro ESR del radical de prueba en un experimento de evolución temporal.
Se graficaron las amplitudes de los espectros ESR en función del tiempo y se ajustó a las cinéticas obtenidas un algoritmo de decaimiento monoexponencial de primer orden. El parámetro cinético k de la muestra de piel tratada con una emulsión que no contiene resveratrol (tratada con placebo) se tomó como el 100 %.
Las mediciones se realizaron tras tiempos de penetración entre diez minutos y cuatro horas. Todos los valores se normalizaron tomando como referencia la piel tratada con placebo. Los resultados del experimento se presentan en la Tabla 5 y se representan gráficamente, en el caso de las emulsiones con resveratrol, con o sin mezcla solubilizante, en la Figura 2.
Tabla 5:
El patrón interno (1 % de tocoferol en una solución de EtOH/octanododecanilo/agua) mostró que los valores esperados de SAP aumentan a partir de los 10 minutos desde la aplicación.
La emulsión 1, con un 2 % de resveratrol y la mezcla solubilizante, mostró un aumento inmediato del poder antioxidante luego de un tiempo de penetración de 10 minutos y los valores de SAP siguieron siendo considerablemente superiores a lo largo de todo el período observado (240 minutos).
La emulsión 2, con un 2 % de resveratrol, pero sin mezcla solubilizante, mejoró los valores de SAP considerablemente tras 10 minutos y 30 minutos. Sin embargo, para tiempos de penetración más prolongados, la emulsión sin la mezcla solubilizante no mostró ninguna influencia sobre los valores de SAP.
Estos resultados muestran claramente que la presencia de resveratrol junto con una mezcla solubilizante de acuerdo con la invención tiene un efecto considerable sobre la cinética de penetración del polifenol. Lo más probable es que este efecto se pueda atribuir a la mayor solubilidad del resveratrol en la emulsión debido a la presencia de la mezcla solubilizante, a pesar de que cada solvente individual está presente en pequeñas cantidades.
Ejemplo 6
La mezcla solubilizante de la invención lleva a una protección superior contra los radicales libres inducidos por los rayos UV en la piel
La protección que ofrece una formulación de aplicación tópica contra los radicales libres inducidos por los rayos UV dentro de la piel se puede expresar con el valor de SAR. El valor de SAR se expresa como un porcentaje y se obtiene a partir de las mediciones del SAP descritas en el Ejemplo 5. La diferencia entre ambos métodos es que, en el método de SAR, la piel se expone, además, a radiación UV, que induce la formación de radicales libres dentro de las capas epidérmica y dérmica. Los sistemas antioxidantes de la piel neutralizan estos radicales libres. En nuestro ensayo, el valor de SAP restante en las biopsias de piel tratadas con placebo luego de la exposición a la radiación UV fue de apenas el 59 % en comparación con las biopsias de piel no irradiadas. Esto indica que la radiación UV efectivamente indujo la formación de radicales libres y agotó el sistema antioxidante intrínseco de la piel.
Los valores de SAR del experimento se midieron de la siguiente manera. Las mismas emulsiones del Ejemplo 5 (excepto el control de tocoferol al 1 %) se aplicaron nuevamente sobre las biopsias de piel de cerdo, se dejaron penetrar durante 30 minutos y, luego, se irradiaron con radiación UV (simulador de radiación solar UV de 300 W, Oriel (Newport), E (UVB=280-320 nm) = 23,5 W/m2 y E (UVA = 320-400 nm) = 180 W/m2). Se determinaron los valores de SAP antes y después de la irradiación UV y los valores de SAR se calcularon de acuerdo con la siguiente fórmula:
SAP (emulsión con UV) - SAP (placebo con UV)
SAR [%] =
SAP (placebo sin UV) - SAP (placebo con UV)
Los resultados de este ensayo se muestran en la Figura 3.
Un valor de SAR del 0 % significa que las emulsiones aplicadas sobre la piel no tienen ningún efecto protector. En consonancia, las formulaciones placebo no mostraron ningún efecto sobre el valor de SAR y no variaron, lo que indica que la formulación básica no afectó la barrera de la piel contra la radiación UV. En cambio, el valor de SAR de la emulsión 1 es del 66 %. Esta emulsión contiene un 2 % de resveratrol y una mezcla solubilizante de acuerdo con la invención. A partir del elevado valor de SAR, resulta evidente que esta emulsión tiene un elevado efecto protector de la piel contra los radicales libres inducidos por la radiación UV.
La emulsión 2, que contiene un 2 % de resveratrol, pero no contiene la mezcla solubilizante, también aumentó los valores de SAP de la piel irradiada con radiación UV. Sin embargo, con un valor de SAR del 40 %, el efecto protector de esta emulsión es marcadamente inferior que el de la emulsión 1.
Estos resultados indican que la mezcla solubilizante mejora considerablemente la penetración del antioxidante resveratrol, lo que lleva a un efecto antioxidante superior, incluso tras el estrés causado por la radiación UV. Es probable que esto también pueda atribuirse a la mayor solubilidad del polifenol en la composición.
Leyendas de las figuras
Figura 1
Medición del poder antioxidante de distintas emulsiones por medio de espectroscopia de resonancia de espín electrónico (RES). En esta figura, se muestra el poder antioxidante de emulsiones que contienen resveratrol, sea con o sin una mezcla solubilizante. Una de las emulsiones es una emulsión sin una mezcla solubilizante que se liofilizó y, posteriormente, se reconstituyó con una mezcla solubilizante.
Figura 2
Medición del potencial antioxidante de la piel (SAP) por medio de espectroscopia de resonancia de espín electrónico (RES). En la figura, se muestran las mediciones de evolución temporal de dos emulsiones de acuerdo con la invención. La diferencia entre las dos emulsiones es que una de ellas (la emulsión 1 de la Tabla 5) comprende una mezcla solubilizante (10 %p/p de dimetil isosorbida, 10 %p/p de 1,5-pentanodiol y 1 %p/p de pantenol) y la otra (la emulsión 2 de la Tabla 5) no.
Figura 3
Experimentos de retención de la capacidad antioxidante de la piel. En esta figura, se muestran los valores de SAR de biopsias de piel de cerdo tratadas con diferentes emulsiones con o sin resveratrol y con o sin la mezcla solubilizante.
Claims (14)
1. Una composición apta para aplicación tópica que comprende agua, dimetil isosorbida, un poliol, pantenol o glicirricinato dipotásico y un antioxidante fenólico o polifenólico, donde el poliol es 1,5-pentanodiol.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde el contenido de dimetil isosorbida está entre el 0,1 y el 50 %p/p, el contenido de poliol está entre el 0,1 y el 50 %p/p y el contenido de antioxidante fenólico o polifenólico está entre el 0,001 y el 20 %p/p.
3. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende, adicionalmente, un compuesto antiirritante para la piel auxiliar que se selecciona de entre el grupo que comprende la alantoína, la ectoína, el bisabolol y/o un extracto vegetal seleccionado de entre el grupo que comprende el extracto de hoja de Aloe barbadensis y extracto de salvado de Oriza sativa.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende, adicionalmente, una fase oleosa.
5. La composición de la reivindicación 4, en donde la composición es una emulsión.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el poliol es un alcanodiol, glicerol, poliglicerol, un azúcar o un derivado de un azúcar.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antioxidante fenólico o polifenólico es un antioxidante fenólico o polifenólico no flavonoide que, preferentemente, se selecciona de entre el grupo que consiste del resveratrol y el ácido ferúlico.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende, además, al menos un principio activo lábil adicional que se selecciona de entre el grupo que comprende otro antioxidante fenólico o polifenólico, el ácido ascórbico y sus derivados, el tocoferol y sus derivados, el retinol o los derivados del ácido retinoico y las enzimas tales como la superóxido dismutasa.
9. Un método para producir una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende como pasos:
a) proveer una solución acuosa que comprende dimetil isosorbida, pantenol o glicirricinato dipotásico y un poliol, donde el poliol es 1,5-pentanodiol;
b) proveer un antioxidante fenólico o polifenólico;
c) mezclar la solución acuosa y el antioxidante fenólico o polifenólico poco antes del uso.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el antioxidante fenólico o polifenólico se provee liofilizado.
11. Un kit para hacer una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende:
a) una solución acuosa que comprende dimetil isosorbida, pantenol o glicirricinato dipotásico y un poliol, donde el poliol es 1,5-pentanodiol;
b) un antioxidante fenólico o polifenólico.
12. El kit de la reivindicación 11, en donde el antioxidante fenólico o polifenólico se provee liofilizado.
13. El kit de la reivindicación 12, en donde el producto liofilizado comprende, además, al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo que comprende otro principio activo lábil, una fase oleosa, un emulsionante y un polímero.
14. El uso no terapéutico de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para aplicación tópica.
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