CN108078918B - 一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：S1：在硫酸特布他林注射液配制之前，先采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为49℃～52℃，钝化处理时间0.5‑2h，然后再用注射用水冲洗至pH为5.0‑7.0；S2：在氮气保护下，将利用钝化后的不锈钢配制罐配制的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入内表面修饰有活性基团的玻璃瓶中，灭菌即可；其中，所述活性基团为氨基、巯基、羧基、酸酐中的一种或多种。本发明通过钝化处理和硅烷化处理，大大提高了硫酸特布他林注射液的稳定性，使硫酸特布他林的含量在灌装前后以及长期放置过程中保持稳定。

Description

一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法及采用该处理方法得到的硫酸特布他林注射液。
背景技术
硫酸特布他林是一种肾上腺素能激动剂。可选择性激动β2-受体，而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，也可舒张子宫平滑肌。主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。
硫酸特布他林的化学名称为(±)α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，结构式为
Figure BDA0001529955570000011
硫酸特布他林含有间苯二酚基团，而间苯二酚暴露于光、空气中或与铁离子接触变为粉红色，故含有间苯二酚基团的硫酸特布他林性质不稳定，极易受到金属离子、氧气和光照的影响，使得产品的颜色和含量不稳定。硫酸特布他林结构中的间苯二酚基团，易与金属离子发生配位反应，形成酚金属盐配合物，从而降低硫酸特布他林的含量。其中氧气和光照的影响较容易得到规避，而对于金属离子的影响，目前多是通过在注射液中加入金属离子络合剂来规避，比如中国专利CN103520096A公开了一种硫酸特布他林注射液的生产工艺，在硫酸特布林注射液中加入了辅料乙二胺四乙酸二钠，可以络合注射液中的金属离子。但是乙二胺四乙酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用乙二胺四乙酸二钠会导致血钙下降，可能引发严重的随意肌及平滑肌痉挛，导致惊厥，癫痫发作，严重哮喘，症状严重时可引起喉肌痉挛致窒息，心功能不全，心脏骤停。因此注射剂对产品的辅料用量控制极为严格，通常的含量一般控制在万分之几，如此低浓度的金属离子络合剂对金属离子的络合能力十分有限，不能有效的去除产品中的金属离子。因此急需研制一种更为有效且更为安全的提高硫酸特布他林注射液稳定性的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种更为安全有效的消除金属离子对硫酸特布他林注射液影响的处理方法及采用该处理方法得到的硫酸特布他林注射液。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明另一方面提供了一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，所述处理方法包括如下步骤：
S1：在硫酸特布他林注射液配制之前，采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为49-52℃，钝化处理时间0.5-2h，例如钝化处理时间可以为0.5h、1h、1.5h、2h，然后再用注射用水冲洗至pH 为5.0-7.0；
S2：在氮气保护下，将利用钝化处理后的不锈钢配制罐配制的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入内表面修饰有活性基团的玻璃瓶中，灭菌即可；
其中，所述活性基团为氨基、巯基、羧基、酸酐中的一种或多种。
硫酸特布他林药物对金属离子非常敏感，硫酸特布他林化学结构式中的间苯二酚基团易与金属离子发生配位作用，形成酚金属盐配合物，从而影响硫酸特布他林注射液的稳定性，使产品含量降低。在硫酸特布他林注射液的生产过程中，由于不锈钢配制罐和管道以及包装材料中含有金属离子，这些金属离子混入药液后大大影响硫酸特布他林注射液的稳定性，降低了硫酸特布他林的含量。本发明通过在配制前对配制罐和管道进行钝化处理，配制后灌装前对包装材料进行硅烷化处理，可以将配制罐和管道、包装材料中含有的金属离子去除，提高了硫酸特布他林注射液的稳定性，使注射液中硫酸特布他林的含量保持稳定。本发明配制前的钝化处理采用硝酸为钝化剂，将硝酸在不锈钢配制罐和管道中密闭循环，使得不锈钢配制罐和管道表面形成氧化膜，阻碍设备表面的金属离子与药液接触。为了进一步去除包装材料或药液中的金属离子，本发明灌装前，采用带有活性基团的硅烷化试剂对玻璃瓶内表面进行硅烷化处理，使玻璃瓶内表面带上可与金属离子配位的活性基团，由于活性基团与金属离子配位能力高，更容易形成配合物，注射液中的金属离子可吸附到玻璃内表面，由此可以减少硫酸特布他林注射液中的金属离子含量，保证产品的质量稳定。
本发明的活性基团可为氨基、巯基、羧基或酸酐，优选酸酐，因为酸酐容易在水溶液中发生水解形成二羧酸，与带有一个羧酸的活性基团相比，配位能力更强。而且，羧基与氨基和巯基相比，可与更多类型的金属离子配位。
由于每种活性基团与金属离子的配位能力不同，比如巯基和重金属离子的配位能力大于氨基和羧基，因此本发明的玻璃瓶可用多种活性基团修饰，由此可更加彻底的去除注射液中的金属离子。
进一步的，所述硫酸特布他林注射液的配制方法包括如下步骤:
S10：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；
S20：在步骤S10所得溶液中加入用注射用水润湿后的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭，其中搅拌、回流的时间为20min, 搅拌速度为500rmp；
S30：在氮气保护下，在步骤S20所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流，其中搅拌、回流的时间为30min,搅拌速度为 500rmp，药液经微孔滤芯过滤、冷却，即得硫酸特布他林注射液；
其中，所述注射用水的温度为80-90°；
所述药用盐酸是指符合2015年版《中国药典》四部要求的盐酸，编号为7647-01-0，所述药用盐酸的浓度为1mol/L；
所用药用活性炭是指符合2015年版《中国药典》四部要求的活性炭(供注射用)，编号为7440-44-0，所述药用活性炭的用量为注射液配制体积的 0.015％；
步骤S20中，所述脱炭的具体过程为：先经5μm钛合金滤棒、再经1μm 聚醚砜微孔滤芯过滤活性炭。
进一步的，步骤S30所得的硫酸特布他林注射液中还包括处方量的抗氧剂，所述抗氧剂与硫酸特布他林同时加入步骤S20所得溶液中；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠和/或盐酸半胱氨酸。
所述抗氧剂与硫酸特布他林一起加入步骤S20所得溶液中，通过加入抗氧剂，使得硫酸特布他林注射液的抗氧化能力提高，进一步提高硫酸特布他林注射液的稳定性。
进一步的，所述内表面修饰有活性基团的玻璃瓶为硅烷化的玻璃瓶，所述硅烷化的玻璃瓶是通过将玻璃瓶浸渍于带有活性基团的硅烷化试剂中，进行硅烷化反应而得。
具体的，本发明采用带有氨基、巯基、羧基或酸酐的硅烷化试剂与玻璃瓶内表面发生硅烷化反应，从而把上述活性基团修饰到玻璃瓶内表面。具体是将玻璃瓶浸渍于硅烷化试剂的丙酮溶液中或在玻璃瓶内加入硅烷化试剂的丙酮溶液，硅烷化试剂的体积分数为2-10％。与金属离子配位的活性基团是通过化学键连接到玻璃瓶上的，结合力更强，不容易脱落到药液中，而且本发明避免了在药液中直接加入金属络合剂。也就是说，不用在药液中加入辅料即可完成金属离子的去除，因此可以避免辅料对药液的稳定性的影响。
在本发明中，硅烷化试剂具体可列举出：3-三乙氧基-丙基琥珀酸酐硅烷(CAS：93624-68-3)，3-氨丙基三乙氧基硅烷(CAS：919-30-2)、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷(CAS:4420-74-0)、3-巯丙基三乙氧基硅烷(CAS:14814-09-6)。
进一步的，所述硅烷化反应的温度为10-40℃，时间为0.5-4h。
采用上述温度和时间有利于硅烷化反应的进行，提高硅烷化反应的效果，使玻璃瓶内表面的硅烷化反应更完全。
进一步的，在玻璃瓶进行硅烷化反应之前，还包括对玻璃瓶内表面进行预处理使之羟基化的过程。
通过预处理过程将玻璃瓶内表面吸附的有机分子去除，使玻璃瓶内表面暴露出羟基，以利于下一步的硅烷化反应。
进一步的，所述预处理的过程为：将玻璃瓶浸渍于Piranha溶液中，室温处理30min，然后水洗、干燥。
Piranha溶液中H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30，室温处理30min，再用大量水淋洗，然后烘干即可得到内表面羟基化的玻璃瓶。
进一步的，在玻璃瓶进行硅烷化反应之后，还包括将硅烷化的玻璃瓶依次用丙酮和去离子水清洗并干燥的过程。
硅烷化反应后，先用丙酮将表面残留的硅烷化试剂清洗掉，再用去离子水清洗，然后烘干，得到硅烷化的玻璃瓶。
进一步的，所述注射用水为充氮处理后的注射用水。
本发明所用的注射用水为充氮处理后的注射用水，使得注射用水中的氧气含量减少，避免配制的硫酸特布他林注射液被氧化而变质。
进一步的，步骤S30中，所述过滤具体为：将配制好的盐酸右美托咪定注射液先经0.45μm微孔滤芯，再经0.22μm微孔滤芯过滤。
进一步的，所述微孔滤芯为聚醚砜微孔滤芯。
通过微孔滤芯的除菌过滤，提高药液的无菌保证水平。
进一步的，在步骤S1之前，还包括依次采用1wt％的氢氧化钠溶液和注射用水对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理的步骤，循环处理温度为 70-90℃，例如70℃、75℃、80℃、85℃、90℃；循环处理时间为30-50min，例如30min、35min、40min、45min、50min。
在钝化前，采用碱液清洗不锈钢配制罐和管道，可以去除设备表面的油脂，有利于钝化反应的进行，提高钝化的质量。
进一步的，在步骤S1之后，S2之前，还包括依次采用1wt％的依地酸二钠溶液和注射用水对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理的过程，循环处理温度为70-90℃，例如70℃、75℃、80℃、85℃、90℃；循环处理时间为 1-2h。
在钝化之后，不锈钢配制罐和管道表面生成一层氧化物隔离膜，阻隔金属离子进入药液中，但表面可能会残留一些金属离子，采用依地酸二钠与金属离子络合，可以更彻底的去除设备表面的金属离子。
本发明另一方面提供了一种如上所述的处理方法得到的硫酸特布他林注射液。
本发明在配制前采用硝酸对配制罐和管道进行钝化处理，大大减少了配制设备含有的金属离子含量；在灌装前对玻璃瓶进行硅烷化处理，使包装材料或原辅料中的金属离子被吸附到玻璃瓶内表面；即本发明通过钝化处理和硅烷化处理，增加了硫酸特布他林注射液的稳定性，使硫酸特布他林的含量在灌装前后保持稳定。
本发明在钝化处理和硅烷化处理过程中，并未在硫酸特布他林注射液中加入任何辅料即使得硫酸特布他林注射液的稳定性得到了提高，避免了辅料对注射液造成的不利影响。
具体实施方式
以下将结合实施例来详细说明本发明的实施方式，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明用到的所有材料、试剂如无特殊说明，均为常规材料、常规试剂，均可商购获得。
实施例1
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：先采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为70℃，循环处理时间为30min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.7-7.0；再采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为50℃，钝化处理时间1h，然后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在玻璃瓶内加入Piranha溶液(H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30)，室温处理30min，得到内表面羟基化的玻璃瓶，然后超声波水洗，放入105℃的烘箱中干燥后加入体积分数为5％的3-氨丙基三乙氧基硅烷的丙酮溶液，进行硅烷化反应，反应温度为25℃，反应时间为0.5h，得到硅烷化的玻璃瓶，然后用丙酮溶液冲洗三遍，超声波水洗三遍，放入105℃的烘箱中干燥备用；
S4：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入步骤S3所得的硅烷化的玻璃瓶中，与硅烷化的玻璃瓶充分接触，接触时间不小于0.5h，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
实施例2
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，亚硫酸氢钠0.8g、盐酸半胱氨酸0.6g，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：先采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为75℃，循环处理时间为40min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；再采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为50℃，钝化处理时间0.5h，然后用注射用水冲洗至pH为 5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在玻璃瓶内加入Piranha溶液(H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30)，室温处理30min，得到内表面羟基化的玻璃瓶，然后超声波水洗，放入105℃的烘箱中干燥后加入体积分数为5％的3-氨丙基三乙氧基硅烷的丙酮溶液，进行硅烷化反应，反应温度为25℃，反应时间为1h，得到硅烷化的玻璃瓶，然后用丙酮溶液冲洗三遍，超声波水洗三遍，放入105℃的烘箱中干燥备用；
S4：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入步骤S3所得的硅烷化的玻璃瓶中，与硅烷化的玻璃瓶充分接触，接触时间不小于0.5h，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
实施例3
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，亚硫酸氢钠0.8g、盐酸半胱氨酸0.6g，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：先采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为80℃，循环处理时间为45min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；再采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为50℃，钝化处理时间1h，然后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至38℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在玻璃瓶内加入Piranha溶液(H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30)，室温处理30min，得到内表面羟基化的玻璃瓶，然后超声波水洗，放入105℃的烘箱中干燥后加入体积分数为5％的3-三乙氧基-丙基琥珀酸酐硅烷的丙酮溶液，进行硅烷化反应，反应温度为30℃，反应时间为2h，得到硅烷化的玻璃瓶，然后用丙酮溶液冲洗三遍，超声波水洗三遍，放入105℃的烘箱中干燥备用；
S4：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入步骤S3所得的硅烷化的玻璃瓶中，与硅烷化的玻璃瓶充分接触，接触时间不小于0.5h，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
实施例4
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，亚硫酸氢钠0.8g、盐酸半胱氨酸0.6g，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：先采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为80℃，循环处理时间为45min，然后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0；再采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为50℃，钝化处理时间1h，然后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸和硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至38℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在玻璃瓶内加入Piranha溶液(H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30)，室温处理30min，得到内表面羟基化的玻璃瓶，然后超声波水洗，放入105℃的烘箱中干燥后加入体积分数为5％的3-三乙氧基-丙基琥珀酸酐硅烷的丙酮溶液，进行硅烷化反应，反应温度为30℃，反应时间为2h，得到硅烷化的玻璃瓶，然后用丙酮溶液冲洗三遍，超声波水洗三遍，放入105℃的烘箱中干燥备用；
S4：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入步骤S3所得的硅烷化的玻璃瓶中，与硅烷化的玻璃瓶充分接触，接触时间不小于0.5h，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
对比例1
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为70℃，循环处理时间为30min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在玻璃瓶内加入Piranha溶液(H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30)，室温处理30min，得到内表面羟基化的玻璃瓶，然后超声波水洗，放入105℃的烘箱中干燥后加入体积分数为5％的3-三乙氧基-丙基琥珀酸酐硅烷的丙酮溶液，进行硅烷化反应，反应温度为25℃，反应时间为0.5h，得到硅烷化的玻璃瓶，然后用丙酮溶液冲洗三遍，超声波水洗三遍，放入105℃的烘箱中干燥备用；
S4：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液装入步骤S3 所得的硅烷化的玻璃瓶中，与硅烷化的玻璃瓶充分接触，接触时间不小于 0.5h，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
对比例2
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：先采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为70℃，循环处理时间为30min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；再采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为50℃，钝化处理时间0.5h，然后用注射用水冲洗至pH为 5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入玻璃瓶中，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
对比例3
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为70℃，循环处理时间为30min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液装入玻璃瓶中，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
对比例4
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，亚硫酸氢钠0.8g、盐酸半胱氨酸0.6g，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为70℃，循环处理时间为40min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸和硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至 35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在玻璃瓶内加入Piranha溶液(H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30)，室温处理30min，得到内表面羟基化的玻璃瓶，然后超声波水洗，放入105℃的烘箱中干燥后加入体积分数为5％的3-三乙氧基-丙基琥珀酸酐硅烷的丙酮溶液，进行硅烷化反应，反应温度为25℃，反应时间为1h，得到硅烷化的玻璃瓶，然后用丙酮溶液冲洗三遍，超声波水洗三遍，放入105℃的烘箱中干燥备用；
S4：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液装入步骤S3 所得的硅烷化的玻璃瓶中，与硅烷化的玻璃瓶充分接触，接触时间不小于 0.5h，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
对比例5
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，亚硫酸氢钠0.8g、盐酸半胱氨酸0.6g，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：先采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为70℃，循环处理时间为40min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；再采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为50℃，钝化处理时间1h，然后用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸和硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入玻璃瓶中，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
对比例6
处方：硫酸特布他林0.25g、氯化钠0.9kg，亚硫酸氢钠0.8g、盐酸半胱氨酸0.6g，加充氮处理后的注射用水至100000mL，制成1000瓶。
一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，包括如下步骤：
S1：采用1wt％的氢氧化钠溶液对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理，循环处理温度为70℃，循环处理时间为40min，然后用注射用水冲洗至 pH为5.0-7.0；
S2：取配制量14％的注射用水置于不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；加入用注射用水润湿后的0.015％配制体积的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；在氮气保护下，在脱炭后所得溶液中加入处方量的亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸和硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用1.0mol/L的药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流至药液均匀，经微孔滤芯过滤，冷却至 35℃，即得硫酸特布他林注射液；
S3：在氮气保护下，将步骤S2制得的硫酸特布他林注射液装入玻璃瓶中，灭菌即可。
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
稳定性测试
1、测试方法
1.1硫酸特布他林含量的测定
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-辛烷磺酸钠溶液为流动相，检测波长为280nm。
取本品作为供试品溶液；另取硫酸特布他林对照品适量，精密称定，用 0.9％的氯化钠溶液溶解，稀释制成对照品溶液；取供试品溶液和对照品溶液各适量，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积进行计算，即得。
1.2氯化钠含量的测定
精密量取本品10mL置于锥形瓶中，用0.1mol/L硝酸银滴定液滴定。每毫升0.1mol/L硝酸银滴定液相当于5.844mg的氯化钠。
2、测试结果
表1
Figure BDA0001529955570000161
Figure BDA0001529955570000171
备注：pH的合格范围为3.5-5.5；硫酸特布他林含量的合格范围为90.0-110％；氯化钠含量的合格范围为95-105％
表1考察了样品在光照(4500±500lx)和高温(60±2℃)条件下5天、 10天的测试结果，其中0天表示按实施例1-4和对比例1-6的处理方法得到的硫酸特布他林注射液未经光照或高温处理。从表1的结果可以看出，实施例1-4在两种考察条件下，pH、硫酸特布他林含量、氯化钠含量均合格，且在放置过程中各项指标稳定，说明采用本发明的处理方法得到的硫酸特布他林注射液的稳定性较高；而对比例1-6中，刚配制完成时，未做任何处理的注射液中硫酸特布他林的含量就不合格，并且在长期放置过程中硫酸特布他林含量持续下降，且pH较配制完成时有所下降，说明与采用本发明的处理方法相比，只采用钝化处理、只采用硅烷化处理或不经任何处理的硫酸特布他林注射液稳定性都较差。
表2
Figure BDA0001529955570000181
Figure BDA0001529955570000191
备注：pH的合格范围为3.5-5.5；硫酸特布他林含量的合格范围为90.0-110％；氯化钠含量的合格范围为95-105％
表2考察了样品在温度40±2℃、湿度75±5％条件下的加速试验和温度 25±2℃、湿度60±5％条件下的长期试验，其中0天表示按实施例1-4和对比例1-6的处理方法得到的硫酸特布他林注射液未经放置或加速处理，此结果与表1相同。从表2的结果可以看出，加速6个月和长期24个月后，实施例1-4在两种考察条件下，pH、硫酸特布他林含量、氯化钠含量合格，且在放置过程中各项指标稳定，说明采用本发明的处理方法得到的硫酸特布他林注射液的稳定性较高；而对比例1-6中，刚配制完成后，未做任何处理的注射液中硫酸特布他林的含量就不合格，并且在长期放置过程中硫酸特布他林含量持续下降，且pH较配制完成时有所下降，说明与采用本发明的处理方法相比，只采用钝化处理、只采用硅烷化处理或不经任何处理的硫酸特布他林注射液稳定性都较差。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：在硫酸特布他林注射液配制之前，采用8wt％的硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理，钝化处理温度为49-52℃，钝化处理时间0.5-2h，然后再用注射用水冲洗至pH为5.0-7.0；
S2：在氮气保护下，将利用钝化后的不锈钢配制罐配制的硫酸特布他林注射液经钝化后的管道装入内表面修饰有活性基团的硅烷化的玻璃瓶中，灭菌即可；
其中，所述硅烷化的玻璃瓶是通过将玻璃瓶浸渍于带有活性基团的硅烷化试剂中，进行硅烷化反应而得，所述活性基团为氨基、巯基、羧基、酸酐中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述硫酸特布他林注射液的配制方法包括如下步骤:
S10：取配制量14％的注射用水置于钝化后的不锈钢配制罐中，加入处方量的氯化钠，搅拌至全部溶解；
S20：在步骤S10所得溶液中加入用注射用水润湿后的药用活性炭，加注射用水至配制量的50％，搅拌、回流、脱炭；
S30：在氮气保护下，在步骤S20所得溶液中加入处方量的硫酸特布他林，加注射用水至全量，搅拌、回流至药液澄清，用药用盐酸将药液pH值调至4.0-5.5，搅拌、回流，经微孔滤芯过滤、冷却，即得硫酸特布他林注射液；
其中，所述注射用水的温度为80-90℃。
3.根据权利要求2所述的处理方法，其特征在于，步骤S30所得到的硫酸特布他林注射液中还包括处方量的抗氧剂，所述抗氧剂与硫酸特布他林同时加入步骤S20所得溶液中；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠和/或盐酸半胱氨酸。
4.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述硅烷化反应的温度为10-40℃，时间为0.5-4h。
5.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，在玻璃瓶进行硅烷化反应之前，还包括对玻璃瓶内表面进行预处理使之羟基化的过程。
6.根据权利要求5所述的处理方法，其特征在于，所述预处理的过程为：将玻璃瓶浸渍于Piranha溶液中，室温处理30min，然后水洗、干燥。
7.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，在玻璃瓶进行硅烷化反应之后，还包括将硅烷化的玻璃瓶依次用丙酮和去离子水清洗并干燥的过程。
8.根据权利要求1-7任一项所述的处理方法，其特征在于，在步骤S1之前，还包括依次采用1wt％的氢氧化钠溶液和注射用水对不锈钢配制罐和管道进行密闭循环处理的步骤，循环处理温度为70-90℃，循环处理时间为30-50min。
9.一种采用权利要求2-8任一项所述的处理方法得到的硫酸特布他林注射液。
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