CN108066447A - 一种防治抑郁症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成：黄连2.4～3.6份、肉桂0.8～1.2份、巴戟天4～6份、淫羊藿4～6份。本发明药物组合物根据中医君臣佐使理论合理配方，药效实验证明其能够明显改善抑郁大鼠Open‑Field评分，提高糖水摄取量以及5‑羟色胺(5‑HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)水平，其功效与抑郁症常用药物逍遥散、氟西汀相当，具有显著的防治抑郁症的效果。此外，本发明证实，临床除采取疏达肝气治疗抑郁症外，温补肾阳法治疗抑郁症也具有较好疗效，为温补肾阳理论在临床上用于抑郁症的治疗提供了实验基础，具有广阔的临床应用前景。

Description

一种防治抑郁症的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种防治抑郁症的药物组合物及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

抑郁症是一种高发性、难治、慢性易复发的精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。临床表现为抑郁心境，思维迟缓，言语动作减少，自我评价过低，并伴有食欲减退、性功能减退、睡眠障碍等躯体症状，严重影响人的生命质量、威胁生命安全。近年来，抑郁症的发病率正急剧攀升，据WHO统计，目前全球约有三亿四千万抑郁症患者，预计到2020年抑郁症将名列世界十大疾病的第2位，仅次于缺血性心脏病。因此，如何有效治疗抑郁症，避免抑郁症导致的自杀行为等严重后果，一直是近年来全球医学界人士致力研究的问题。

目前，临床上常用的抗抑郁药物主要为选择性5-HT再摄取抑制剂如盐酸氟西汀(百优解)，该类药物主要通过选择性阻断5-HT的再摄取而发挥作用，但存在明显不良反应，比如恶心、呕吐、食欲减退；一些研究更是指出：抗抑郁药有可能导致患者尤其是青少年患者出现更危险的自杀倾向。而且，这类药物大多价格昂贵，给患者带来沉重的经济负担。

相较而言，中医药对抑郁症的病机、证候进行了长期、深入的研究，研制出一些治疗抑郁症效果明确的中成药，可在一定程度上避免了药物的毒副作用，较西医具有明显的优势。中医基础理论认为，“肝气郁结”为抑郁症的基础病机，因此在治疗上普遍注重“疏肝理气”，如逍遥散、白芍解郁颗粒等；但临床实践表明，疏肝理气类抗抑郁药物仍存在疗效不巩固、病情易反复的问题，尚不能根本控制抑郁症的发生、发展。

因此，提供一种防治抑郁症疗效明确的药物，成为了一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种防治抑郁症的药物组合物及其制备方法。

本发明提供了一种防治抑郁症的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成：黄连2.4～3.6份、肉桂0.8～1.2份、巴戟天4～6份、淫羊藿4～6份。

优选的，它是由下述重量配比的原料药制备而成：黄连3份、肉桂1份、巴戟天5份、淫羊藿5份。

进一步的，它是由各重量配比原料药的原生药粉、水或有机溶剂提取物，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

进一步的，所述的制剂为口服制剂。

进一步的，所述的制剂为汤剂、合剂、酒剂、膏剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。

本发明提供了一种所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：取各重量配比的原料药，直接打粉，或者加入水或有机溶剂提取，再加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。

进一步的，所述的制备方法包括如下步骤：取各重量配比的原料药，加水煎煮，收集水煎汁，即得汤剂。

优选的，煎煮前浸泡半小时，煎煮2次，每次煎煮30分钟，收集水煎液，混匀，即得。

本发明提供了所述药物组合物在制备治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途。

进一步的，所述的药物是温补肾阳的药物。

本发明提供了一种防治抑郁症的药物组合物。该组合物配方合理，方中巴戟天为君药，性温归肾经，具温补肾阳之功，其质润而不燥烈；淫羊藿为臣药，其能温补肾阳，与君药相须为用，使肾阳得温，推动有力，气机调畅；肉桂入右肾命门，补相火不足，振奋肾阳，为佐助药；反佐一位黄连，既能防止温补肾阳之品燥热太过，又和肉桂一起组成交通心肾的基本结构，使肾阳得温，心肾相交。药效实验表明，本发明药物组合物能明显改善抑郁大鼠Open-Field评分，提高糖水摄取量以及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)水平，其功效与常用药物逍遥散、氟西汀相当，表明该药物具有显著的防治抑郁症的效果。

此外，本发明证实，临床除采取疏达肝气治疗抑郁症外，温补肾阳法治疗抑郁症也具有较好疗效，为温补肾阳理论在临床上用于抑郁症的治疗提供了实验基础，具有广阔的临床应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

实施例1本发明药物组合物的制备

称取黄连9g、肉桂3g、巴戟天15g、淫羊藿15g，加水浸泡半小时，煎煮2次，每次煎煮30分钟，将两次所得水煎液混匀，即得本发明汤剂。

服用方法：取上述水煎液600毫升，每次服200毫升，日三次，饭后1-2小时温服。

以下通过药效实验证明本发明的有益效果。

实验例1本发明药物组合物对抑郁模型大鼠行为学及脑内单胺递质的影响

1材料与方法

1.1实验材料

1.1.1实验动物雌性SD大鼠(SPF级)84只，由四川省实验动物专委会养殖场(动物合格证号:SCXK[川]2008-14)，体质量180～220g，按体重和Open-Field法评分相近随机分为空白组，抑郁症模型组，温肾解忧方抑郁症低、中、高剂量组，逍遥散大剂量组及氟西汀组。各组大鼠均在相同条件下自由饮水、摄食下生长。

1.1.2实验仪器与试剂敞箱(自制)：由不透明材料制成，立柱体，高为40cm，长宽各为80cm，周壁底面为黑色，底面由面积相等的25块(16×16cm2/块)组成，由白线划分。微量电子天平(中国上海第二天平仪器厂生产)。ELISA试剂由美国RD公司提供。

1.2实验药品①温补肾阳方：以黄连、肉桂、巴戟天、淫羊藿按3:1:5:5的比例(黄连9g、肉桂3g、巴戟天15g、淫羊藿15g)，按2005版药典一部附录XC制剂通则合剂的要求，制备复方浓缩煎剂，低、中、高剂量组，分别相当于原生药5、10、20g/kg，冷却装瓶，灭菌备用。②逍遥散：以柴胡：当归：白芍：白术：茯苓：甘草：薄荷：生姜＝3：3：3：3：3：1.5：1：1的比例(注：1份为3克，如柴胡3份即9克)，按药典要求，制备复方浓缩煎剂，相当于原生药20g/kg，冷却装瓶，灭菌备用。③盐酸氟西汀胶囊按照成人用量7倍计算大鼠用量(2.33mg/kg·d)，临用时溶于蒸馏水中混匀，浓度为0.233g/L，根据体重变化每周调整灌胃量(10mL/kg)。

1.3抑郁模型的建立抑郁症模型采用目前较公认的慢性中度应激抑郁症模型法(参考文献：Bondi,C.O.et al.Chronic unpredictable stress induces a cognitivedeficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronicantidepressant drug treatment[J].Europsychopharmacology,2008:33,320-331)。除空白组外，各组均接受21天各种不同的应激，包括电击足底、冰水游泳、热应激、摇晃、悬尾、禁水禁食和昼夜颠倒等刺激，平均每天随机选取一种刺激，连续3轮。

1.4给药方法从实验22天开始，温补肾阳方低、中、高剂量组分别灌以相应浓度的温补肾阳方汤液1mL/100g，逍遥散组灌以逍遥散汤液1mL/100g，氟西汀组灌以氟西汀溶液11mL/100g，空白组、抑郁症模型组灌以等量生理盐水。连续21天。

1.5观察指标

1.5.1行为学测量①open-field：参考文献进行(KatzR,RothK,CarrollB.Acuteand chronic stress effects on open-field activity in the rat:Implications fora model of depression[J].Neurosci Biobehav Rev,1981,5:247)。分别于实验的第0、21、42天，采用传统的open-field法，观察并记录大鼠行为活动次数得分。以大鼠穿越底面块数为水平活动(crossing)得分(四爪均进入的方格方可记数)，每穿越1格为1次，1次得分为1分，大鼠双足离开底面为垂直活动标志(两前爪腾空或攀附墙壁)，无论大鼠站立多长时间直至大鼠双足放下为1次活动。每只大鼠进行1次，每次测定时间为3min，记录水平活动和垂直活动得分之和，即为大鼠行为活动次数得分。彻底清洁敞箱后，再进行下一只大鼠的测试。②糖水消耗实验(sucrose consumption)：参照文献进行(GORMAN J M.SpectnrnSpectrum of depression.new treatment approaches[J].Clin Psychiatry,2000,6(1):3)。实验前在安静的房间内，训练大鼠适应含糖饮水，每笼同时放置等容积的2个水瓶(160ml)，第1个24h，2瓶均装有1％蔗糖水；随后的24h，1个瓶装1％蔗糖水，1个瓶装纯水。分别于实验的第0、21、42天，测量并记录大鼠糖水消耗量。实验时所有大鼠均单笼饲养，给予每只大鼠事先定量好的1％蔗糖水(160ml)。同时禁食24h，24h后取此瓶并分别称重，计算在此24h内大鼠的糖水消耗量。

1.5.2单胺类神经递质采用ELISA术检测NE、5-HT、DA含量，具体操作方法按试剂盒使用说明书操作。

收集标本：10×标本稀释液用蒸馏水作1:10倍稀释(示例：1ml浓稀释液+9ml蒸馏水)。将大鼠固定好,用50℃左右温水浸泡尾部约2min,血管充血后,棉球消毒、擦干鼠尾,用消毒手术剪剪去尾尖5～10mm,然后从尾根部向尾尖按摩,血自尾尖流出。将所取血浆做2倍稀释。标准品液配制：每份标本取8个1.5ml离心管，第一管加标本稀释液900ul，第二至第八管加入标本稀释液500ul。在第一管中加入2000ng/ml的标准品溶液100ul置于漩涡混合器上混匀后用加样器吸出500ul，移至第二管。如此反复作对倍稀释，从第七管中吸出500ul弃去。第八管为空白对照。洗涤液：用重蒸水1:20稀释(示例：1ml浓缩洗涤液加入19ml的重蒸水)

检测程序：加样：每孔各加入标准品或待测样品100ul，将反应板充分混匀后置37℃40分钟。洗板：用洗涤液将反应板充分洗涤4-6次，向滤纸上印干。每孔加入蒸馏水和第一抗体工作液各50ul(空白除外)。将反应板充分混匀后置37℃20分钟。洗板：同前。每孔加酶标抗体工作液100ul。将反应板置37℃10分钟。洗板：同前。每孔加入底物工作液100ul，置37℃暗处反应15分钟。每孔加入100ul终止液混匀。30分钟内用酶标仪在450nm处测吸光值。

结果计算与判断：所有OD值建议减除空白值后再行计算。如空白OD低于0.1，也可以直接计算。以标准品200、100、50、25、12.5、6.25、3.12、0ng/ml为横坐标，OD值为纵坐标，使用软件作图，画出标准曲线。根据样品OD值计算出相应NE、5-HT、DA含量再乘上稀释倍数即可。

1.6统计学方法采用SPSSl2.O软件进行数据处理，选用单因素方差分析，继以Dunnett-t检验分析组与组之间的差异。

2结果

2.1一般情况空白组大鼠在造模期间体征、行为活动、饮食均正常，毛光泽，无稀便等。模型组大鼠表现为情绪不稳，胆小易惊，精神萎靡，毛发枯乱不顺泽，食少眠多。造模期间，模型组有2只大鼠死亡，温补肾阳低、中、高剂量、逍遥散组和氟西汀组分别有2、3、3、3、2只大鼠死亡。统计数据中空白组取10只大鼠样本进行统计分析。

2.2各组行为学比较，结果见表1。

表1各组行为学比较

注：与空白组相比：*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比：△P<0.05。

实验结果：造模前，各组open-field评分无统计学意义(P>0.05)。造模第21天，模型组open-field评分与空白组相比明显降低，差别有统计学意义(P<0.01)。第42天，模型组与空白组比较，仍有统计学差异(P<0.05)；各治疗组与模型对照组比较，open-field评分均明显上升，差别有统计学意义(P<0.05)，但未恢复至正常水平，各治疗组间比较，差别无统计学意义。

2.3各组糖水消耗比较，结果见表2。

表2各组糖水消耗比较

注：与空白组相比：*P<0.05，**P<0.01，与模型组相比：△P<0.05。

实验结果：造模前，各组糖水消耗无统计学意义(P>0.05)。造模第21天，模型组和各治疗组大鼠糖水摄入量与空白组比较明显降低，差别有统计学意义(P<0.01或p<0.05)；第42天，模型组与空白组比较，仍有统计学差异(P<0.05)；各治疗组糖水摄入量均明显上升，与模型组比较，差别有统计学意义(P<0.05)，但未恢复至正常水平，各治疗组间比较，差别无统计学意义。

2.4各组5-HT、DA、NE含量比较，结果见表3。

表3各组5-HT、DA、NE含量比较

注：与空白组相比：**P<0.01，与模型组相比：△P<0.05。

实验结果：模型组5-HT、DA、NE含量减少，与空白组比较，有显著性差异(P<0.01)。与模型组比较，各治疗组5-HT、NA、NE含量有明显增加(P<0.05)。各治疗组间比较，差别无统计学意义。

以上结果表明：各治疗组均能明显改善大鼠Open-Field评分，提高糖水摄取量及5-HT、DA、NE水平(P<0.05)；各治疗组间比较未见明显差异。温补肾阳方改善抑郁大鼠的抑郁状态与逍遥散、氟西汀相近，其机制可能与其调节脑内中枢递质紊乱有关，可为温补肾阳方在临床上用于抑郁症的治疗提供实验基础。

Claims (10)

1.一种防治抑郁症的药物组合物，其特征是：它是由下述重量配比的原料药制备而成：黄连2.4～3.6份、肉桂0.8～1.2份、巴戟天4～6份、淫羊藿4～6份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：它是由下述重量配比的原料药制备而成：黄连3份、肉桂1份、巴戟天5份、淫羊藿5份。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是：它是由各重量配比原料药的原生药粉、水或有机溶剂提取物，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征是：所述的制剂为口服制剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是：所述的制剂为汤剂、合剂、酒剂、膏剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。

6.一种权利要求1～5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤：取各重量配比的原料药，直接打粉，或者加入水或有机溶剂提取，再加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是：包括如下步骤：取各重量配比的原料药，加水煎煮，收集水煎汁，即得汤剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是：煎煮前浸泡半小时，煎煮2次，每次煎煮30分钟，收集水煎液，混匀，即得。

9.权利要求1～5任意一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其特征是：所述的药物是温补肾阳的药物。