CN108030778A - 二甲双胍在制备防治化疗药物引发组织损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开二甲双胍在制备防治化疗药物引发组织损伤药物中的应用，二甲双胍能通过降低促炎因子而升高抗炎因子的水平，激活腺苷酸活化蛋白激酶途径抑制，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白合成通路以及抑制氧化应激等机制发挥抗炎作用，对各种炎症反应性疾病均有一定的治疗效果，这将有利于减轻化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。本发明通过给予(口服)含有二甲双胍的药剂，抑制组织损伤产生的炎症；同时，本发明所使用的二甲双胍为小分子药物，易于获取，价格低廉，性能稳定，便于保存和运输，在预防和治疗化疗药物引起的组织损伤中具有非常重要的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及二甲双胍在制备防治化疗药物引发组织损伤药物中的应用，具体涉及二甲双胍在制备防治化疗药物引发的肝、肾及消化道损伤药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤严重危害人们的健康，且发病人数呈现增加趋势。随着新的抗肿瘤药物的研发和临床应用，肿瘤化疗已有长足的发展，但化疗药物的副反应仍是限制化疗应用的主要因素。肝、肾脏作为药物代谢和排泄的重要脏器，极易受到高浓度药物及其代谢物影响。尤其是在肝、肾功能不全患者，其影响不但使药代动力学发生变化，也让化疗方案的选择受到限制，且由于肝、肾脏合成和排泄延缓更增加了药物的肾毒性；化疗药物亦可损伤毛细血管内皮造成组织缺血，释放大量氧自由基，破坏细胞各类膜结构，引起细胞损伤甚至死亡，导致胃肠道炎症反应综合症。
因此，在放疗或化疗到达正常组织前服用某些药物以保护正常组织，成为肿瘤治疗的辅助手段。据报道，化疗时服用氨磷汀(ethyol)可减轻化疗药物的肾毒性、血液毒性、神经毒性、耳毒性，总的来说耐受性良好；美斯那(mesna)静脉注射后，药物主要集中于肾脏，与环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)具有肾毒性的代谢产物结合，生成无毒化合物，由尿液迅速排出。另外，由于粘膜组织也是分裂较快的组织，而抗肿瘤药物对分裂较快的组织具有细胞毒作用，因此消化道黏膜炎也是限制肿瘤化疗药物用药剂量的关键问题之一，癌症患者服用化疗药物后，化疗药物普遍对消化道粘膜系统具有显著的破坏作用，如甲氨蝶呤、5-FU、顺铂等。虽然白介素等对化疗引发的粘膜炎具有一定的预防和治疗作用，但是目前尚无完全有效的预防和治疗方法。
二甲双胍作为治疗2型糖尿病经典而有效的药物，已有近50年的临床应用历史。二甲双胍是一种常见的降血糖药，具有提高血糖耐受性、降低基础和餐后血糖的作用。近年来的研究发现二甲双胍还能通过一些机制发挥了降糖作用以外的抗炎效应，可能对各种炎症反应性疾病有一定治疗效果，相关作用机制包括：1)降低促炎因子同时升高抗炎因子的水平。2)激活腺苷酸活化蛋白激酶途径。3)抑制雷帕霉素靶蛋白合成通路。4)抑制氧化应激等。
在已有的研究报道中，二甲双胍与疾病的关系包括心血管保护，肾脏保护，抗肿瘤，骨关节保护等。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种二甲双胍在制备防治化疗药物引发组织损伤药物中的应用，能有效抑制组织损伤产生的炎症，具有非常重要的临床应用价值。
为了实现上述目的，本发明采用的二甲双胍在制备防治化疗药物引发组织损伤药物中的应用。
进一步的，所述的化疗药物为顺铂、五氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇、赫赛汀、厄罗替尼、IL-12、PD-1、CART中的任一种或几种的混合。
进一步的，所述的组织损伤具体为化疗药物引发的肝、肾及消化道组织损伤。
进一步的，所述防治化疗药物引发组织损伤药物是以二甲双胍为活性成分，加上水溶性试剂制备而成的药剂。
进一步的，所述水溶性试剂为PBS或生理盐水中的一种。
进一步的，所述药剂是口服制剂。
进一步的，二甲双胍的每日给药剂量为0.04mg/kg-100mg/kg。
进一步优选的，二甲双胍的每日给药剂量为4.0mg/kg-60mg/kg。
本发明的机理为：二甲双胍能通过降低促炎因子而升高抗炎因子的水平，激活腺苷酸活化蛋白激酶途径抑制，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白合成通路以及抑制氧化应激等机制发挥抗炎作用，对各种炎症反应性疾病均有一定的治疗效果，这将有利于减轻化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。
与现有技术相比，本发明通过给予(口服)含有二甲双胍的药剂，抑制组织损伤产生的炎症；同时，本发明所使用的二甲双胍为小分子药物，易于获取，价格低廉，性能稳定，便于保存和运输，在预防和治疗化疗药物引起的组织损伤中具有非常重要的临床应用价值。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过实施例，对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明提供的二甲双胍在制备防治化疗药物引发组织损伤药物中的应用。
进一步的，所述的化疗药物包括顺铂(腹腔注射25mg/kg)，五氟尿嘧啶(腹腔注射10mg/kg)，喜树碱(腹腔注射10mg/kg)，紫杉醇(腹腔注射20mg/kg)，赫赛汀(腹腔注射15mg/kg)，厄罗替尼(腹腔注射150mg/kg)，IL-12(腹腔注射100μl，0.5μg/ml)，PD-1(腹腔注射15mg/kg)，CART(左背侧皮下接种100μl总数为6×106的CART细胞)中的任一种或几种的混合；化疗药物引起损伤的恶性肿瘤包括肝癌、卵巢癌、食道癌、淋巴癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌及乳腺癌等。
进一步的，所述的组织损伤具体为化疗药物引发的肝、肾及消化道组织损伤。
进一步的，所述防治化疗药物引发组织损伤药物是以二甲双胍为活性成分，加上水溶性试剂制备而成的药剂。
进一步的，所述水溶性试剂为PBS或生理盐水中的一种。
进一步的，所述药剂是口服制剂。本发明防治药物可以通过水溶性二甲双胍形式经口腔输送有效剂量活性物质的方式给药。本发明的防治药物以防预为主，可于化疗药物之前、同时、或之后给药，都能起到防预效果。
进一步的，二甲双胍的每日给药剂量为0.04mg/kg-100mg/kg。进一步优选的，二甲双胍的每日给药剂量为4.0mg/kg-60mg/kg。治疗不同的疾病可能需要不同的剂量。该药物的有效量是能使化疗药物引起组织损伤的程度明显降低的量。具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明中药物的最有效的给药剂量和时间，考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
使用时，可以用PBS将水溶性药物二甲双胍配制为浓度10-1M的二甲双胍储备液，-20℃保存。
本发明通过观察二甲双胍对大剂量顺铂(腹腔注射25mg/kg)，五氟尿嘧啶(腹腔注射10mg/kg)，喜树碱(腹腔注射10mg/kg)，紫杉醇(腹腔注射20mg/kg)，赫赛汀(腹腔注射15mg/kg)，厄罗替尼(腹腔注射150mg/kg)，IL-12(腹腔注射100μl,0.5μg/ml)，PD-1(腹腔注射15mg/kg)，CART(左背侧皮下接种100μl总数为6×106的CART细胞)所致的组织功能损伤等毒性反应的对抗作用进行例证。
本发明所采用的ICR实验小鼠，用于模拟人类对化疗药物毒性对抗研究的主要病理过程。此处的动物包括但不限于小鼠、大鼠，驯养动物包括但不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但不限于猴子和人。
下面通过具体例子以解释这项发明的具体细节，但是不应被视作对这项发明的功能范围的限定。
实施例1
二甲双胍药物制剂的准备：本发明所述的二甲双胍所用的是水溶性药物，用PBS将水溶性药物二甲双胍配制为浓度10-1M的二甲双胍储备液，-20℃保存。
实施例2
口服二甲双胍在制备防治化疗药物引发的肝、肾及消化道组织损伤药物中的应用。
1.试验的准备
试验选用雄性ICR小鼠，体重16-18g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供(SPF级)，在南京大学实验动物中心饲养；
将ICR小鼠随机分两组，用PBS将水溶性药物二甲双胍配制储备液稀释到合适浓度配制成小鼠饮用水给药；对照组给予等量的PBS做空白对照；
2.具体给药方案
a)二甲双胍试验组：加入0.5ml的10-1M二甲双胍储备液到小鼠的饮用水中，使二甲双胍饮用水中的终浓度为200μg/ml，每天给二甲双胍8mg；
b)化疗药物对照组：给予相同体积的PBS加于对照组的饮用水中，每天给PBS约0.125ml；
c)两周后，两组小鼠均给予腹腔注射顺铂(腹腔注射25mg/kg)，五氟尿嘧啶(腹腔注射10mg/kg)，喜树碱(腹腔注射10mg/kg)，紫杉醇(腹腔注射20mg/kg)，赫赛汀(腹腔注射15mg/kg)，厄罗替尼(腹腔注射150mg/kg)，IL-12(腹腔注射100μl,0.5μg/ml)，PD-1(腹腔注射15mg/kg)，CART(左背侧皮下接种100μl总数为6×106的CART细胞)生理盐水溶液，每日给药1次，连续给药3天；
d)停药后第2天，禁食12小时后摘眼球取血，检测血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶及尿素氮的含量。
3.具体试验结果的分析
a)取小鼠血清，测定谷丙转氨酶及谷草转氨酶的含量。
谷丙转氨酶以及谷草转氨酶主要存在于肝细胞中，其细胞内浓度高于血清中1000-3000倍，当肝细胞坏死时，血清中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶含量会大幅上升。
而化疗药物产生的毒性能够诱导小鼠肝脏中药物代谢受阻，导致肝细胞大量坏死，所以可以作为衡量肝炎严重程度的指标。
表1血清中谷丙转氨酶活力测定(U/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
表2血清中谷草转氨酶活力测定(U/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
由表1、表2可见，经过治疗，试验组的谷丙转氨酶以及谷草转氨酶值明显低于化疗药物对照组。由此可见，二甲双胍可以显著减少肝细胞坏死，缓解肝炎，减轻疾病损害。
b)血清中尿素氮(BUN)的含量的测定结果
取小鼠血清，测定尿素氮的含量。
化疗药物肿瘤伴发急性肾衰病例中74.2％伴有高尿酸血症，系肿瘤细胞坏死后代谢产物尿酸增加所致，在肿瘤伴发急性肾衰时，尿酸排出减少，加重了高尿酸血症，且肿瘤患者血容量不足，肾小管重吸收尿酸增多，尿酸结晶沉积于肾远端小管和集合管，可诱发急性高尿酸性肾病致急性肾衰，肾功能明显下降时出现血肌酐和尿素氮的敏感性，异常肾脏功能在不全失代偿时，尿素氮将升高。
表3血清中尿素氮(BUN)测定(mmol/L)
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
由表3可见，二甲双胍组的尿素氮值明显低于化疗药物对照组。由此可见，二甲双胍可以显著减缓化疗药物引起的肾脏损伤。
c)胃黏膜炎症评分
处死动物，肉眼观察后显微镜下观察胃消化道粘膜形态，并按以下标准评分：
0分：胃粘膜无炎细胞、坏死、溃疡等改变；
1分：胃粘膜有少数炎细胞，无坏死及溃疡；
2分：胃粘膜有较多炎细胞，无坏死及溃疡；
3分：胃粘膜上皮固有层有大量炎细胞浸润，部分有坏死，但无溃疡；
4分：胃粘膜溃疡已形成，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等。
对照组、二甲双胍试验组中每只动物的平均评分见下表4。
表4胃粘膜形态评分
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
由表4可见，二甲双胍试验组中胃粘膜炎改善程度较大，说明二甲双胍对化疗引发的胃粘膜炎具有显著的治疗作用。
d)结肠HE病理切片评分
处死动物后取小鼠结肠，4％甲醛固定12小时，包埋切片，H&E染色，显微镜观察其病理变化，并进行评分，评分标准如下：
0分：无显著炎症症状；1分：轻度炎症细胞浸润；2分：中度炎症细胞浸润，轻度肠纤维化；3分：高度炎症细胞浸润，血管密度上升，肠壁变厚，中度杯状细胞缺失，局部隐窝缺失；4分：炎症细胞透壁浸润，杯状细胞大量缺失，伴有组织纤维化发生，弥散性的隐窝缺失。
病理切片评分可以综合上述指标评价小鼠结肠炎的疾病严重程度。具体评分结果如下表5所示。
表5结肠病理切片炎症状态评分
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05。
如表5所示，化疗药物对照组小鼠的病理切片评分与正常健康小鼠对比显著上升，通过组织学评分可以发现，二甲双胍试验组中仅见少量炎症细胞浸润，由此可见二甲双胍可以有效缓解化疗药物诱导的肠道炎症，可以有效缓解肠炎症状。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.二甲双胍在制备防治化疗药物引发组织损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化疗药物为顺铂、五氟尿嘧啶、喜树碱、紫杉醇、赫赛汀、厄罗替尼、IL-12、PD-1、CART中的任一种或几种的混合。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的组织损伤具体为化疗药物引发的肝、肾及消化道组织损伤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述防治化疗药物引发组织损伤药物是以二甲双胍为活性成分，加上水溶性试剂制备而成的药剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述水溶性试剂为PBS或生理盐水中的一种。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述药剂是口服制剂。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，二甲双胍的每日给药剂量为0.04mg/kg-100mg/kg。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，二甲双胍的每日给药剂量为4.0mg/kg-60mg/kg。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180515 |