CN108026133A - 有效对抗多药耐药细菌的新的氨基糖苷抗生素 - Google Patents

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Abstract

公开了通式(I)所表示的化合物或所述化合物的可药用盐或所述化合物或可药用盐的溶剂化物；包含所述化合物、所述可药用盐或所述溶剂化物的药物组合物；所述化合物、所述可药用盐或所述溶剂化物用于预防或治疗感染性疾病的用途；使用所述化合物、所述可药用盐或所述溶剂化物预防或治疗感染性疾病的方法。通式(I)所表示的化合物具有对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的抗菌活性，因此可用于预防或治疗由这些细菌引起的感染性疾病。

Description

有效对抗多药耐药细菌的新的氨基糖苷抗生素
相关申请的交叉参考
本申请要求在日本申请的在先申请的日本专利申请号2015-151250(提交日期：2015年7月30日)的优先权。该在先申请的全部内容通过引用并入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及新的氨基糖苷类抗生素和包含其的药物组合物。
背景技术
氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类和喹诺酮类类似，具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性。但是，目前还没有具有应对包括上述这些抗菌剂在内的抗生素耐药细菌的广谱抗菌活性的药物。如下所述，这类药物的开发也面临困难。
近年来，在日本国内和国外甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(以下称为“MRSA”)引起的感染性疾病急剧增加。MRSA作为致病菌引起临床问题，导致严重的感染性疾病，并已进行了针对这些感染性疾病的治疗药物的研究。
已经报道过，通过将地贝卡星(一种氨基糖苷类)中1-位的氨基基团用氨基羟丁酸(HABA)酰化，获得(S)-1-N-(4-氨基-2-羟基丁酰基)地贝卡星(阿贝卡星)，其对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)有效(非专利文件1)。实际上，自1990年末以来，阿贝卡星就一直在日本被用作MRSA感染的灵丹妙药。
然而，阿贝卡星被用作治疗MRSA的治疗药物已有20多年了，新出现的阿贝卡星耐药的MRSA在临床实践中引起了一些问题。
另外，近年来，多药耐药细菌不断增加，不仅包括革兰氏阳性菌，例如MRSA，还包括革兰氏阴性菌，例如大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、沙雷菌属(Serratia)、不动杆菌属(Acinetobacter)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。在这些细菌中，有许多对传统的氨基糖苷类抗生素、β-内酰胺类抗生素和新的喹诺酮类抗生素具有耐药性，常引起顽固性的感染性疾病。
对于多药耐药的革兰氏阴性菌例如多药耐药的大肠杆菌和多药耐药的不动杆菌，已经报道过(S)-1-N-(4-氨基-2-羟基丁酰基)-6′-N-羟基乙基西索米星(Plazomicin)是有效的，其从西索米星(一种氨基糖苷类抗生素)用氨基羟基丁酸(HABA)将西索米星的1-位氨基基团酰化，并将西索米星的6′-位氨基基团烷基化来制备(专利文件1)。
但是，Plazomicin对产生甲基化酶的耐药的革兰氏阴性细菌无效，尽管它对一些多药耐药的革兰氏阴性细菌显示有效。并且，其基本的抗微生物活性和安全性不够。
此外，已经描述了安普霉素对于对碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌是中等有效的，而大多数氨基糖苷类抗生素对所述革兰氏阴性菌无效(非专利文件2)。公开了通过将该安普霉素的5-、6-或6″-位的羟基进行化学修饰而制备的化合物(专利文件2、3和4)。还公开了通过将该安普霉素的1-或4″-位的氨基基团进行化学修饰而制备的化合物(专利文件2、3和4)。然而，这两种化合物都没有清楚地公开它们对耐药细菌的功效。
现有技术文件
专利文件
专利文件1：WO 2009/067692
专利文件2：日本未经审查的专利申请公开号57-72998
专利文件3：日本未经审查的专利申请公开号57-72999
专利文件4：美国专利号4379917
专利文件5：美国专利号4424345
专利文件6：美国专利号4360665
非专利文件
非专利文件1：Kondo，S.等人，The Journal of Antibiotics，Vol.26，pp.412-415，1973
非专利文件2：J Antimicrob Chemother，Vol.66，pp.48-53，2011
发明概述
本发明旨在提供对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有效的新型氨基糖苷类抗生素，特别是针对多药耐药的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌。
本发明的发明人发现了对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性的化合物，这是因为他们对安普霉素(一种氨基糖苷类抗生素)的衍生物进行了认真的研究。这些化合物被证明对例如MRSA和多药耐药的革兰氏阴性菌等耐药性细菌也有效。本发明是基于这些发现。
因此，本发明包含以下发明。
(1)由通式(I)表示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：
[化学式1]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
其中R1和R4可以一起形成双键，
R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R9和R10各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团；且
R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，
以下情况除外：
(i)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9和R10是氢原子(安普霉素)，
(ii)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子(5，6-二脱氧安普霉素)，
(iii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子(5-脱氧安普霉素)，
(iv)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9、R10和R11是氢原子(6″-脱氧安普霉素)，
(v)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6和R7是氢原子，R9或R10中任一个是氢原子，另一个是乙基基团或2-氨基乙基基团。
(2)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-1)代表：
[化学式2]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，
其中R1和R4可以一起形成双键，
R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团；且
R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，
以下情况除外：
(i)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6和R7是氢原子(5，6-二脱氧安普霉素)，
(ii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6和R7是氢原子(5-脱氧安普霉素)，
(iii)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7和R11是氢原子(6″-脱氧安普霉素)。
(3)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-2)代表：
[化学式3]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，
其中R1和R4可以一起形成双键，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R9是氢原子、C1-6烷基基团或氨基-C1-6烷基基团，
R10是C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团；且
R11是氢原子或羟基基团。
(4)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-3)代表：
[化学式4]
其中，
R9是氢原子、C1-6烷基基团或氨基-C1-6烷基基团，
R10是甲基基团、C3-6烷基基团、氨基-C3-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团。
(5)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-4)代表：
[化学式5]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子或氨基基团；且
其中R1和R4可以一起形成双键，
以下情况除外：
(i)R1、R2、R3和R4是氢原子(5，6-二脱氧安普霉素)，
(ii)R1是羟基基团，且R2、R3和R4是氢原子(5-脱氧安普霉素)。
(6)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-5)代表：
[化学式6]
其中，
R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团；且
R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，
以下情况除外：
(i)R5、R8和R11是羟基基团，R6和R7是氢原子(安普霉素)，
(ii)R5和R8是羟基基团，且R6、R7和R11是氢原子(6″-脱氧安普霉素)。
(7)如(1)所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述化合物是：4″-N-甲基安普霉素，
4″-N-(3-氨基丙基)安普霉素，
4″-N-((1-氨基环戊基)甲基)安普霉素，
4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)安普霉素，
4″-N，N-二(2-氨基乙基)安普霉素，
4″-N-(顺-1，4-4-氨基环己基)安普霉素，
4″-N-(反-1，4-4-氨基环己基)安普霉素，
4″-N-(氮杂环丁烷-3-基)安普霉素，
4″-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)安普霉素，
4″-脱氨基-4″-胍基安普霉素，
4″-N-胍基乙基安普霉素，
5-表安普霉素，
5-脱氧-5-表-5-氟安普霉素，
6-脱氧-5-表安普霉素，
5，6-二脱氧-5-氟安普霉素，
5-氨基-5-脱氧-5-表安普霉素，
5-氨基-5-脱氧安普霉素，
6-氨基-5，6-二脱氧-5，6-二表-5-氟安普霉素，
5-氨基-5，6-二脱氧安普霉素，
2″-氨基-2″-脱氧-2″，3″-二表安普霉素，
3″-氨基-3″-脱氧安普霉素，
3″-表安普霉素，
2″，3″-二表安普霉素，
6″-脱氧-6″-氟安普霉素，
3″，6″-二脱氧安普霉素，
5，6″-二脱氧安普霉素，
5，3″-二脱氧安普霉素，
3″-脱氧-5-表安普霉素，
5，3″-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素，
6，3″-二脱氧-5-表安普霉素，
5，6，3″-三脱氧安普霉素，
5-氨基-5，3″-二脱氧-5-表安普霉素，
5，2″-二脱氧-5，3″-二表-5-氟安普霉素，
5，3″-二表安普霉素，
6，6″-二脱氧-5-表安普霉素，
5-烯-5，6，6″-三脱氧安普霉素，
5，6，6″-三脱氧安普霉素，
5-脱氧-4″-N-甲基安普霉素，
4″-N-(2-氨基乙基)-5-脱氧安普霉素，
4″-N-(3-氨基丙基)-5-脱氧安普霉素，
5-脱氧-4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)安普霉素，
4″-脱氨基-5-脱氧-4″-胍基安普霉素，
5-表-4″-N-甲基安普霉素，
4″-N-(2-氨基乙基)-5-表安普霉素，
4″-N-(3-氨基丙基)-5-表安普霉素，
4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)-5-表安普霉素，
4″-脱氨基-5-表-4″-胍基安普霉素，
4″-脱氨基-5-脱氧-5-表-5-氟-4″-胍基安普霉素，
5，6-二脱氧-4″-N-甲基安普霉素，
4″-N-(2-氨基乙基)-5，6-二脱氧安普霉素，
4″-N-(3-氨基丙基)-5，6-二脱氧安普霉素，
4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)-5，6-二脱氧安普霉素，
4″-脱氨基-5，6-二脱氧-4″-胍基安普霉素，
6-脱氧-5-表-4″-N-甲基安普霉素，
4″-N-(2-氨基乙基)-6-脱氧-5-表安普霉素，
4″-N-(3-氨基丙基)-6-脱氧-5-表安普霉素，
4″-脱氨基-6-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素，
4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)-5，6″-二脱氧安普霉素，
4″-脱氨基-5，6″-二脱氧-4″-胍基安普霉素，
4″-脱氨基-5，3″-二脱氧-4″-胍基安普霉素，
4″-N-甘氨酰基安普霉素，
4″-N-肌氨酰基安普霉素，
4″-N-(L-丙氨酰基)安普霉素，
4″-N-(D-丙氨酰基)安普霉素，
4″-N-(L-丝氨酰基)安普霉素，
4″-N-(D-丝氨酰基)安普霉素，
4″-N-(β-丙氨酰基)安普霉素，
4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
5-表-4″-N-甘氨酰基安普霉素，
5-表-4″-N-肌氨酰基安普霉素，
4″-N-(L-丙氨酰基)-5-表安普霉素，
5-表-4″-N-(L-丝氨酰基)安普霉素，
4″-N-(β-丙氨酰基)-5-表安普霉素，
5-表-4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
5-表-4″-N-(D-异丝氨酰基)安普霉素，
6-脱氧-5-表-4″-N-甘氨酰基安普霉素，
6-脱氧-5-表-4″-N-肌氨酰基安普霉素，
4″-N-(β-丙氨酰基)-6-脱氧-5-表安普霉素，
6-脱氧-5-表-4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
5-氨基-4″-脱氨基-5-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素，
5-氨基-5-脱氧-5-表-4″-N-甘氨酰基安普霉素，
5-氨基-5-脱氧-5-表-4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
4″-脱氨基-3″-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素，
4″-脱氨基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟-4″-胍基安普霉素，或
2″-脱氧-5，3″-二表安普霉素。
(8)包含如(1)到(7)中任一项所述化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物。
(9)如(8)所述的药物组合物，其用于预防和治疗感染性疾病。
(10)如(8)或(9)所述的药物组合物，其中的感染性疾病是败血症、感染性心内膜炎、皮肤感染、手术部位感染、整形外科手术部位感染、呼吸道感染、尿路感染、肠内感染、腹膜炎、脑膜炎、眼科感染或耳鼻喉科感染。
(11)如(8)到(10)中任一项所述的药物组合物，其中感染性疾病是由甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)或铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)引起。
(12)用于治疗的如(1)到(7)中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
(13)如(1)到(7)中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于预防或治疗感染性疾病。
(14)如(1)到(7)中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于预防或治疗感染性疾病的药物中的用途。
(15)如(1)到(7)中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物用于预防或治疗感染性疾病的用途。
(16)如(15)中所述的用途，其中使用其它药物(例如抗生素)与其组合。
(17)预防或治疗感染性疾病的方法，包括向包含人在内的动物施用治疗有效剂量的如(1)到(7)中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
(18)包含如(1)到(7)中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物的抗微生物药物。
本发明的化合物或其可药用盐或溶剂化物在针对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗菌谱方面是有利的。此外，从对目前可用的抗生素不能治疗的多药耐药的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性来看，这也是有利的。特别是预防或治疗由MRSA或多药耐药的革兰氏阴性菌引起的严重感染疾病是有利的。
发明详述
本发明将在下文具体解释说明。
定义
在本发明的化合物中，卤素原子指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明的化合物中，C1-6烷基基团是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团。例如，烷基基团包括甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、正丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、仲丁基基团、正戊基基团、异戊基基团、2-甲基丁基基团、新戊基基团、1-乙基丙基基团、正己基基团、4-甲基戊基基团、3-甲基戊基基团、2-甲基戊基基团、1-甲基戊基基团、3，3-二甲基丁基基团、2，2-二甲基丁基基团、1，1-二甲基丁基基团、1，2-二甲基丁基基团、1，3-二甲基丁基基团、2，3-二甲基丁基基团、2-乙基丁基基团等。
在本发明的化合物中，氨基-C1-6烷基基团是指上述C1-6烷基基团，其中1-3个氢原子被氨基基团取代，且取代位置没有特别限定。例如，氨基-C1-6烷基基团包括氨基甲基基团、氨基乙基基团、氨基丙基基团、氨基丁基基团、氨基戊基基团、氨基己基基团、1，3-二氨基丙基基团等。
在本发明的化合物中，胍基-C1-6烷基基团是指上述C1-6烷基基团，其中1-2个氢原子被胍基取代，且取代位置没有特别限定。例如，胍基-C1-6烷基基团包括胍基甲基基团、胍基乙基基团、胍基丙基基团等。
在本发明的化合物中，氨基-C3-7环烷基基团是指具有3-7个碳原子的环烷基基团，其中1-2个氢原子被氨基基团取代，且取代位置没有特别限定。氨基-C3-7环烷基基团包括氨基环丙基基团、氨基环丁基基团、氨基环戊基基团、氨基环己基基团、氨基环庚基基团等。
在本发明的化合物中，氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团是指上述C1-6烷基基团，其被上述氨基-C3-7环烷基基团取代。氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团包括氨基环丙基甲基基团、氨基环丁基甲基基团、氨基环戊基甲基基团、氨基环己基甲基基团等。
在本发明的化合物中，任选被C1-6烷基取代的氮杂环丁烷基基团是指未取代的或被上述C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团。被C1-6烷基取代的氮杂环丁烷基基团包括N-甲基氮杂环丁烷基基团、N-乙基氮杂环丁烷基基团、正丙基氮杂环丁烷基基团、N-异丙基氮杂环丁烷基基团等。
在本发明的化合物中，“任选被取代”是指其可以被1个或多个取代基取代或可以是未取代的。
氨基糖苷抗生素
本发明化合物是由上述通式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)表示的化合物，或其可药用盐或其溶剂化物。
在一项实施方案中，上述通式(I)中R9和R10各自独立地代表氢原子、C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团。
在一项实施方案中，上述通式(I-2)中R10代表C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基或任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团。
在一项实施方案中，上述通式(I-3)中R10代表甲基基团、C3-6烷基基团、氨基-C3-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基或任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基。
本发明的化合物可以以盐的形式存在。该盐包括例如可药用的无毒盐。该盐的具体实例包括卤化氢盐如氟化氢盐、氯化氢盐、溴化氢盐和碘化氢盐；无机酸盐例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐和碳酸盐；羧酸盐例如乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丙酸盐、甲酸盐和苹果酸盐；氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，优选的实例包括无机酸盐如硫酸盐等。
本发明的化合物可以作为溶剂化物存在。优选的溶剂化物包括水合物和乙醇化物。
制备氨基糖苷抗生素的方法
本发明的化合物可以按照下文方法A-U制备，但并不限于这些方法。本文以下的所有化学式中的“工程”是指“步骤”。
方法A
方法A是制备由通式(A4)代表的化合物的方法，包括在安普霉素的4″位引入取代基并随后脱保护。步骤如下文所述。此外，步骤A1-A3是按照US2013/0165395 A1中所述方法进行。
[化学式7]
步骤A4
步骤A4是通过将式(A3)代表的化合物的4″-位氨基基团烷基化或脒基化并随后将其脱保护来制备通式(A4)表示的化合物的方法。该步骤通过以下方法实现，通过各种酮与式(A3)化合物和还原剂在酸存在下反应进行单烷基化，通过各种醛与式(A3)化合物和还原剂在酸的存在下反应进行二烷基化，以及通过与脒基化反应试剂在碱的存在下反应进行脒基化。
本步骤中使用的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼烷-2-甲基吡啶复合物，且优选氰基硼氢化钠。所使用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、水或其混合溶剂，优选甲醇和二噁烷的混合溶剂。用于脒基化的试剂包括1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲磺酰基)胍(Goodman试剂)、N，N’-二-(叔丁氧基羰基)硫脲、(Z)-(((叔丁氧基羰基)亚胺基)(1H-吡唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯等，且优选Goodman试剂，并且碱优选三乙胺。全部反应在10℃-90℃的反应温度下进行1-24小时的反应时间。
苄氧羰基基团可以通过与氢气和催化还原催化剂反应而除去。所用的催化还原催化剂包括钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂等，并优选钯-碳。如果不参与该反应，则所用的溶剂没有特别限定，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或这些有机溶剂与水的混合溶剂。反应温度为10℃-30℃，反应时间通常为1-24小时。环状氨基甲酸酯可以通过碱水解除去。碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。反应温度为20℃-110℃，反应时间为0.5-48小时。
方法A5
步骤A5是通过在式(A3)化合物的4″-位引入用于氨基基团的单烷基化的苄基来制备式(A5)表示的化合物的方法。该步骤通过式(A3)代表的化合物与苯甲醛和硼氢化钠在碱存在下反应来实现。步骤A5中使用的溶剂包括甲醇、四氢呋喃、二噁烷及其混合溶剂，优选甲醇。反应温度为10-20℃，反应时间为1-2小时。
步骤A6
步骤A6是通过将在式(A5)化合物4″-位的苄基化的氨基基团进行烷基化并随后将其脱保护来制备通式(A4)代表的化合物的方法。该步骤通过在酸的存在下使各种醛与式(A5)的化合物和还原剂反应来实现。
用于本步骤的溶剂包括四氢呋喃、二噁烷、甲醇及其混合溶剂。还原剂包括氰基硼氢化钠和硼烷-2-甲基吡啶复合物。苄基、苄氧基羰基和环状氨基甲酸酯的脱保护可以在与上述步骤A4类似的条件下进行。
方法B
方法B是通过将仅在安普霉素5-位的羟基基团游离而获得的化合物在5-位化学修饰并随后脱保护，从而制备式(B5)和(B7)所代表的化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式8]
步骤B1
步骤B1是通过将叔丁氧羰基基团引入式(A3)代表的化合物的4″-位氨基基团中来制备由式(B1)代表的化合物的方法。该方法通过将式(A3)的化合物与二碳酸二叔丁酯在碱存在下反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷及其混合溶剂，并优选水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。所用的碱包括氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺等，优选三乙胺。反应温度为0℃-40℃，反应时间为1-3小时。
步骤B2
步骤B2是通过在式(B1)所代表的化合物的6-、2″-、3″-和6″-位羟基基团上选择性地将苯甲酰基保护基团引入来制备由式(B2)代表的化合物的方法。该步骤通过使式(B1)的化合物与苯甲酰氯在碱的存在下反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选吡啶。所用的碱包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等，优选吡啶。反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-5小时。
步骤B3
步骤B3是在(B2)表示的化合物的5-位上通过使羟基基团差向异构化或表-氟化而生成式(B3)和(B3＇)表示的化合物的方法。该步骤通过使式(B2)表示的化合物与二乙氨基三氟化硫(DAST)反应来实现该方法。
本步骤中使用的溶剂包括甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷。反应温度为-5℃-5℃，反应时间为1-5小时。
步骤B4
步骤B4是通过除去由式(B3)表示的化合物的苯甲酰基和叔丁氧羰基基团来制备由式(B4)表示的化合物的方法。该步骤通过将式(B3)的化合物与碱反应除去羟基基团的保护基，并将所得的化合物与酸反应，除去4″-位的氨基基团的保护基。
除去羟基基团保护基的步骤中使用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿及其混合溶剂，优选甲醇和氯仿的混合溶剂。使用的碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，优选甲醇钠。反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-5小时。
去除4″-位氨基基团上保护基团的步骤中使用的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲醇等，优选甲醇。所用的酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等，优选三氟乙酸。反应温度通常为0℃-50℃，反应时间为1-5小时。
步骤B5
步骤B5是通过除去式(B4)表示的化合物的苄氧基羰基和环状氨基甲酸酯来制备式(B5)表示的化合物的方法。苄氧羰基基团可以通过与氢和催化氢化还原催化剂反应而除去。所使用的催化氢化还原催化剂包括钯碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂等，优选钯-碳。如果不参与该反应，使用的溶剂没有特别限定，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃，二噁烷或这些有机溶剂和水的混合溶剂。反应温度为10℃-30℃，反应时间通常为1-24小时。环状氨基甲酸酯可以通过用碱水解来消除。碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。反应温度为90-110℃，反应时间为0.5-1小时。
步骤B6
步骤B6是通过除去式(B3′)表示的化合物的苯甲酰基和叔丁氧羰基基团来制备式(B6)表示的化合物的方法。保护基的去除可以在与上述步骤B4类似的条件下进行。
步骤B7
步骤B7是通过除去式(B6)表示的化合物的苄氧基羰基和环状氨基甲酸酯来制备由式(B7)表示的化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B5类似的条件下进行。
方法C
方法C是通过首先将离去基团引入安普霉素的5-位，然后获得6-脱氧-5-表、6-脱氧-5-氟和5-叠氮基-6-脱氧衍生物，随后脱保护，从而制备式(C6)、(C8)和(C11)表示的化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式9]
步骤C1
步骤C1是在式(B2)表示的化合物的5-位向羟基基团中引入甲磺酰基而制备式(C1)所示化合物的方法。该步骤通过将式(B2)的化合物与甲磺酰氯在碱的存在下反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷。所用的碱包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，优选4-二甲氨基吡啶。反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-2小时。
步骤C2
步骤C2是通过首先除去式(C1)所示化合物的苯甲酰基，同时进行5位和6位的脱水(环氧化)，接着在2″-、3″-和6″-位羟基基团上引入苯甲酰基保护基来制备式(C2)所示化合物的方法。该步骤通过将式(C1)所示化合物与碱反应，再与苯甲酰氯在碱存在下反应来实现。
脱苯甲酰化和脱水方法中使用的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选氯仿。使用的碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等、优选甲醇钠。反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-5小时。
苯甲酰化可以在与上述步骤B2类似的条件下进行。
步骤C3
步骤C3是通过打开式(C2)表示的化合物的环氧化物来制备式(C3)表示的化合物的方法。该步骤通过将式(C2)所示化合物与碘化钠在酸性缓冲溶液的存在下反应来实现。本步骤中使用的溶剂包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，优选丙酮。所用的酸性缓冲溶液包括5％乙酸钠-乙酸溶液等，反应温度为60℃-100℃，反应时间为1-6小时。
步骤C4
步骤C4是通过还原式(C3)所示化合物的碘来制备式(C4)所示化合物的方法。该步骤通过在2，2′-偶氮二(异丁腈)存在下将式(C3)所示化合物与三丁基锡氢化物反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二噁烷等，优选二噁烷。反应温度为60℃-100℃，反应时间为3-8小时。
步骤C5
步骤C5是通过除去由式(C4)所示化合物的苯甲酰基和叔丁氧基羰基而制备式(C5)所示化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B4类似的条件下进行。
步骤C6
步骤C6是通过除去由式(C5)表示的化合物的苄氧基羰基和环状氨基甲酸酯来制备式(C6)所示化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B5类似的条件下进行。
步骤C7
步骤C7是通过将式(C4)所示化合物的5位表-氟化来制备式(C7)所示化合物的方法。表-氟化可以在与上述步骤B3类似的条件下进行。
步骤C8
步骤C8是通过除去由式(C7)表示的化合物的保护基来制备由式(C8)表示的化合物的方法。保护基的去除可以在与上述步骤B4和B5相似的条件下进行。
步骤C9
步骤C9是在式(C4)所示化合物的5-位上通过对羟基基团进行甲磺酰化来制备式(C9)所示化合物的方法。甲磺酰化可以在与上述步骤C1类似的条件下进行。
步骤C10
步骤C10是通过在式(C9)所示化合物的5位叠氮化来制备式(C10)所示化合物的方法。该步骤通过将式(C9)表示的化合物与叠氮化钠反应来实现。本步骤中使用的溶剂包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为60℃-100℃，反应时间为1-6小时。
步骤C11
步骤C11是通过除去式(C10)所示化合物的保护基而制备式(C11)所示化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B4和B5相似的条件下进行。
方法D
方法D是通过将式(C1)表示的化合物在5-位进行叠氮化然后进行还原和脱保护来制备由(D2)表示的化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式10]
步骤D1
步骤D1是通过将式(C1)所示化合物的5位叠氮化来制备式(D1)所示化合物的方法。叠氮化可以在与上述步骤C10相似的条件下进行。
步骤D2
步骤D2是除去式(D1)所示化合物的保护基而制备式(D2)所示化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B4和B5相似的条件下进行。
方法E
方法E是通过将方法B中式(B2)代表的化合物的5-位氯化，然后叠氮化和脱保护来制备式(E3)代表的化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式11]
步骤E1
步骤E1是通过将式(B2)所示化合物的5位氯化来制备式(E1)所示化合物的方法。该步骤通过将式(B2)化合物与硫酰氯在碱的存在下反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷。所用的碱包括三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，优选4-二甲氨基吡啶。反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-2小时。
步骤E2
步骤E2是通过将式(E1)所示化合物的5位叠氮化来制备式(E2)所示化合物的方法。叠氮化可以在与上述步骤C10相似的条件下进行。
步骤E3
步骤E3是通过除去式(E2)所示化合物的保护基来制备式(E3)所示化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B4和B5类似的条件下进行。
方法F
方法F是通过将步骤C中作为普通中间体的式(C2)所代表的化合物的6-位进行叠氮化，然后在5-位进行氟化和脱保护，从而制备(F3)所示化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式12]
步骤F1
步骤F1是通过打开由式(C2)表示的化合物的环氧化物以将环氧化物转化为叠氮化物和羟基基团来制备由式(F1)表示的化合物的方法。该步骤通过在氯化铵存在下将式(C2)表示的化合物与叠氮化钠反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为60℃-100℃，反应时间为1-6小时。
步骤F2
步骤F2是通过氟化式(F1)表示的化合物的5-位来制备式(F2)表示的化合物的方法。氟化可以在与上述步骤B3类似的条件下进行。
步骤F3
步骤F3是通过除去由式(F2)表示的化合物的保护基来制备由式(F3)表示的化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B4和B5类似的条件下进行。
方法G
方法G是通过首先将离去基团引入从安普霉素以4个步骤获得的式(G3)表示的化合物的3″-位(其中仅有3″-位的羟基基团以游离状态存在)，然后经2″，3″-脱水中间体获得3″-叠氮-3″-脱氧和2″-叠氮-2″，3″-二表-2″-脱氧衍生物，然后进行脱保护，从而制备式(G7)和(G8)表示的化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式13]
步骤G1
步骤G1是通过在式(A1)表示的化合物的5-和6-位的羟基基团引入保护基来制备由式(G1)表示的化合物的方法。该步骤通过将式(A1)所示化合物与1，1-二甲氧基环己烷在酸的存在下反应来实现。本步骤中使用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯等，优选N，N-二甲基甲酰胺。所用的酸包括对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、樟脑磺酸、盐酸等，优选对甲苯磺酸。反应温度为20-60℃，反应时间为1-8小时。
步骤G2
步骤G2是通过将由式(G1)表示的化合物的6′和7′位以及4″-和6″-位连接成环状氨基甲酸酯来制备式(G2)表示的化合物的方法。向环状氨基甲酸酯的转化可以在与上述步骤A2类似的条件下进行。
步骤G3
步骤G3是在式(G2)表示的化合物的2″-位选择性地将苯甲酰基保护基引入到羟基基团中来制备由式(G3)表示的化合物的方式。苯甲酰基保护基的引入可以在与上述步骤B2类似的条件下进行。
步骤G4
步骤G4是通过在式(G3)所示化合物的3″-位将苄基磺酰基引入到羟基基团中来制备式(G4)所示化合物的方法。该步骤通过将式(G3)化合物与苄基磺酰氯在碱存在下反应来实现。本步骤中使用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选吡啶。所用的碱包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等，优选吡啶。反应温度为-20℃至室温，反应时间为0.5-1小时。
步骤G5
步骤G5是通过除去式(G4)表示的化合物的苯甲酰基并且同时在2″-和3″-位进行脱水(环氧化)来制备由式(G5)表示的化合物的方法。该步骤通过将式(G4)表示的化合物与碱反应来实现。
用于进行脱水反应的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选氯仿。使用的碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，优选甲醇钠。反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-5小时。
步骤G6
步骤G6是通过打开式(G5)表示的化合物的环氧化物以将环氧化物转化成叠氮化物和羟基基团来制备由式(G6)和(G6′)表示的化合物的方法。该叠氮化可以在与上述步骤F1类似的条件下进行。
步骤G7
步骤G7是通过除去由式(G6)表示的化合物的保护基来制备由式(G7)表示的化合物的方法。该步骤是通过将式(G6)代表的化合物酸水解除去羟基基团的保护基，然后通过将所得化合物经催化还原和碱性水解除去氨基基团的保护基来实现。用于酸性水解的酸包括1N盐酸、1N硫酸、80％乙酸水溶液、80％甲酸水溶液等，优选80％乙酸水溶液。反应温度为30℃-80℃，反应时间为1-3小时。氨基基团的保护基的除去可以在与上述步骤B5相似的条件下进行。
步骤G8
步骤G8是通过除去式(G6′)表示的化合物的保护基来制备由式(G8)表示的化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤G7类似的条件下进行。
方法H
方法H是通过首先将离去基团引入到从安普霉素以4个步骤获得的式(G3)表示的化合物的3″-位(其仅在3″-位存在游离状态羟基基团)，然后经转化3″-位羟基基团，随后进行脱保护以制备式(H3)表示的化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式14]
步骤H1
步骤H1是在式(G3)所示化合物的3″-位向羟基基团引入三氟甲磺酰基而制备式(H1)所示化合物的方法。该步骤是通过将式(G3)的化合物与三氟甲磺酸酐在碱的存在下反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括吡啶、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷。所用的碱包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等，优选吡啶。反应温度为-10℃-5℃，反应时间为0.5-1小时。
步骤H2
步骤H2是通过在式(H1)表示的化合物中使3″-位的羟基基团差向异构化并且将4″-位与3″-位一起转化成环状氨基甲酸酯来制备式(H2)表示的化合物的方法。该步骤中的差向异构化是通过将式(H1)所示化合物与乙酸铯反应，然后进行碱处理来实现。用于本步骤的溶剂包括二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷等，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为50℃-80℃，反应时间为1-3小时。
用于转化为环状氨基甲酸酯的碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，优选甲醇钠。反应温度为0℃-30℃，反应时间为1-3小时。
步骤H3
步骤H3是通过除去式(H2)表示的化合物的保护基来制备由式(H3)表示的化合物的方法。保护基的除去可在与上述步骤G7类似的条件下进行。
方法I
方法I是通过由式(G5)表示的化合物的环氧化物的双直立裂解获得2″，3″-二表衍生物并随后脱保护以制备式(I3)表示的化合物的方法，其中化合物(G5)是分6步从安普霉素获得。步骤如下所示。
[化学式15]
步骤I1
步骤I1是通过将由式(G5)表示的化合物的4″-和6″-位转化为环状氨基甲酸酯来制备由式(I1)表示的化合物的方法。向环状氨基甲酸酯的转化可以在与上述步骤A2类似的条件下进行。
步骤I2
步骤I2是通过由式(I1)表示的化合物的酸性水解在2″和3″-位进行双差向异构化来制备由式(12)表示的化合物的方法。用于酸性水解的酸包括1N盐酸、1N硫酸、80％乙酸水溶液、80％甲酸水溶液等，优选80％乙酸水溶液。反应温度为30℃-80℃，反应时间为1-3小时。
步骤I3
步骤I3是通过除去式(I2)表示的化合物的苄氧羰基基团和环状氨基甲酸酯来制备式(I3)表示的化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤B5相似的条件下进行。
方法J
方法J是通过将由安普霉素分3步得到的式(A1)所示化合物的6″-位进行氟化，接着进行脱保护来制备式(J4)所示化合物的方法。步骤如下文所示。
[化学式16]
步骤J1
步骤J1是在式(A1)所示化合物的5-、6-位和2″-、3″-位的羟基基团上引入保护基团而制备式(J1)表示的化合物的方法。该步骤是通过将式(A1)所示化合物与1，1-二甲氧基环己烷在酸的存在下反应来实现。
本步骤中使用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯等，优选N，N-二甲基甲酰胺。所用的酸包括对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、樟脑磺酸、盐酸等，优选对甲苯磺酸。该反应是在40℃-60℃的温度下，在20-40托的减压下进行，反应时间为1-8小时。
步骤J2
步骤J2是通过将式(J1)表示的化合物的6′-和7′-位转化成环状氨基甲酸酯来制备式(J2)表示的化合物的方法。向环状氨基甲酸酯的转化可以在与上述步骤A2类似的条件下进行。
步骤J3
步骤J3是通过将式(J2)所示化合物的6″-位进行氟化来制备式(J3)所示化合物的方法。该氟化可以在与上述步骤B3类似的条件下进行。
步骤J4
步骤J4是通过除去式(J3)表示的化合物的保护基来制备由式(J4)表示的化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤G7类似的条件下进行。
方法K
方法K是通过在从安普霉素分6步获得的式(G5)表示的化合物的6″-位羟基基团上引入苄基磺酰基以及将3″-和6″-位碘化，随后还原并脱保护，从而制备式(K4)表示的化合物的方法。其步骤如下所示。
[化学式17]
步骤K1
步骤K1是在式(G5)所示化合物的6″-位羟基基团中引入苄基磺酰基而制备式(K1)所示化合物的方法。苯甲酰基磺酰基的引入可以在与上述步骤G4相似的条件下进行。
步骤K2
步骤K2是通过打开式(K1)表示的化合物的环氧化物，将该环氧化物转化为碘化物和羟基基团，并进一步将6″-位的苄基磺酰氧基转化为碘化物，以制备式(K2)表示的化合物的方法。该碘化反应可以在与上述步骤C3相同的条件下进行。
步骤K3
步骤K3是通过还原式(K2)代表的化合物的碘化物制备式(K3)代表的化合物的方法。该还原可以在与上述步骤C4类似的条件下进行。
步骤K4
步骤K4是通过除去式(K3)表示的化合物的保护基来制备由式(K4)表示的化合物的方法。保护基的除去可在与上述步骤G7类似的条件下进行。
方法L
方法L是通过在从安普霉素分6步获得的式(E1)所示化合物的6-位用氯选择性地取代羟基基团，随后在还原后脱保护，以制备式(L5)表示的化合物的方法。步骤如下所示。
[化学式18]
步骤L1
步骤L1是通过除去式(E1)表示的化合物的苯甲酰基来制备由式(L1)表示的化合物的方法。苯甲酰基的除去可以在与上述步骤G5相似的条件下进行。
步骤L2
步骤L2是通过在式(L1)表示的化合物的6″-位用氯选择性地取代羟基基团来制备式(L2)表示的化合物的方法。该步骤通过由式(L1)表示的化合物与三苯基膦和四氯化碳反应来实现。用于本步骤的溶剂包括二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃等，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为40℃-90℃，反应时间为1-6小时。
步骤L3
步骤L3是通过还原式(L2)所示化合物的5-和6″-位的氯基团而制备式(L3)所示化合物的方法。该还原反应可以在与上述步骤C4中类似的那些条件下进行。
步骤L4
步骤L4是通过除去式(L3)所示化合物在4″-位的叔丁氧基羰基而制备式(L4)所示化合物的方法。本步骤中使用的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲醇等，优选甲醇。所用的酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等，优选三氟乙酸。反应温度为0℃-50℃，反应时间为1-2小时。
步骤L5
步骤L5是通过除去式(L4)表示的化合物的保护基来制备由式(L5)表示的化合物的方法。保护基的除去可以在与上述步骤G7类似的条件下进行。
方法M
方法M是制备式(M7)、(M9)和(M10)所示化合物的方法，其首先通过以6个步骤从安普霉素得到的式(G5)表示的化合物获得3”-脱氧衍生物，并将其转化为5-OH衍生物，然后将5-OH衍生物转化为5-脱氧、5-表和5-表氟代衍生物，然后进行脱保护。所述步骤如下所示。
[化学式19]
步骤M1
步骤M1是制备式(M1)所表示的化合物的方法，该方法将式(G5)所示化合物的环氧化物开环，并将其转化为碘化物和羟基基团。碘化可在与上述步骤C3类似的条件下进行.
步骤M2
步骤M2是通过将式(M1)所示化合物的碘还原而制备式(M2)所表示的化合物的方法。该还原可在与上述步骤C4类似的条件下进行。
步骤M3
步骤M3是制备式(M3)所表示的化合物的方法，该方法将式(M2)所示化合物的2″-和6″-位的羟基苯甲酰化。所述苯甲酰化可在与上述步骤B2类似的条件下进行。
步骤M4
步骤M4是制备式(M4)所表示的化合物的方法，该方法在将5-、6-位的环己亚基除去后在式(M3)所示化合物的6位选择性进行苯甲酰化。用于除去环己亚基的酸包括1N盐酸、1N硫酸、80％乙酸水溶液、80％甲酸水溶液等，优选80％乙酸水溶液。反应温度为30℃到80℃，反应时间为1-3小时。所述苯甲酰化可在与上述步骤B2类似的条件下进行。
步骤M5
步骤M5是通过在式(M4)所示化合物的5位氯化而制备式(M5)所表示的化合物的方法。氯化可在与上述步骤E1类似的条件下进行。
步骤M6
步骤M6是通过将式(M5)所示化合物的5位氯基团还原而制备式(M6)所表示的化合物的方法。该反应可在与上述步骤C4类似的条件下进行。
步骤M7
步骤M7是通过除去式(M6)所示化合物的保护基团而制备式(M7)所表示的化合物的方法。该步骤通过碱处理除去式(M6)所示化合物的羟基的保护基团，随后将所得化合物经催化还原除去氨基的保护基和碱水解而实现。羟基的保护基团的去除可在与上述步骤B4类似的条件下进行，氨基的保护基团的去除可在与上述步骤B5类似的条件下进行。
步骤M8
步骤M8是通过将式(M4)所示化合物的5位羟基基团差向异构化或表-氟化而制备式(M8)和(M8′)所表示的化合物的方法。该步骤可在与上述步骤B3类似的条件下进行。
步骤M9
步骤M9是通过除去式(M8)所示化合物的保护基团而制备式(M9)所示的化合物的方法。保护基团的除去可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
步骤M10
步骤M10是通过除去式(M8′)所示化合物的保护基团而制备式(M10)所表示的化合物的方法。保护基团的除去可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
方法N
方法N是制备式(N5)、(N7)和(N9)所示化合物的方法，该方法从以10个步骤从安普霉素得到的式(M4)所示化合物得到5-表-6-脱氧、5，6-二脱氧和5-表-氨基衍生物，随后进行脱保护。所述步骤如下所示。
[化学式20]
步骤N1
步骤N1是制备式(N1)所表示的化合物的方法，该方法在式(M4)所示化合物的5位羟基上引入甲磺酰基团。所述甲磺酰基团的引入可在与上述步骤C1类似的条件下进行。
步骤N2
步骤N2是制备式(N2)所表示的化合物的方法，该方法首先除去式(N1)所示化合物的苯甲酰基，并同时进行5位和6位的脱水(环氧化)，然后在2″和6″位的羟基基团上引入苯甲酰基保护基。所述环氧化和苯甲酰化可在与上述步骤C2类似的条件下进行。
步骤N3
步骤N3是制备式(N3)所表示的化合物的方法，该方法将式(N2)所示化合物的环氧化物开环，使该环氧化物转化为碘化物和羟基基团。该步骤可在与上述步骤C3类似的条件下进行。
步骤N4
步骤N4是制备式(N4)所表示的化合物的方法，该方法将式(N3)所示化合物的6位的碘化物还原。该还原可在与上述步骤C4类似的条件下进行。
步骤N5
步骤N5是制备式(N5)所表示的化合物的方法，该方法将式(N4)所示化合物的保护基团除去。保护基团的除去可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
步骤N6
步骤N6是制备式(N6)所表示的化合物的方法，该方法将苄基磺酰基引入式(N3)所示化合物的5位的羟基基团，然后加入水，随后进行消除反应。苄基磺酰基的引入可在与上述步骤G4类似的条件下进行。在加水后的反应温度为40℃到90℃，反应时间是1-5小时。
步骤N7
步骤N7是制备式(N7)所表示的化合物的方法，该方法将式(N6)所示化合物的保护基团除去并还原双键。该步骤可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
步骤N8
步骤N8是制备式(N8)所表示的化合物的方法，该方法将式(N1)所示化合物的5位叠氮化。所述叠氮化可在与上述步骤C10类似的条件下进行。
步骤N9
步骤N9是制备式(N9)所表示的化合物的方法，该方法将式(N8)所示化合物的保护基团除去.保护基团的除去以及将叠氮基转化为氨基基团可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
方法O
方法O是从式(I1)所示化合物制备式(O5)所示化合物的方法。所述步骤如下所示。
[化学式21]
步骤O1
步骤O1是制备式(O1)所表示的化合物的方法，该方法将式(I1)所示化合物的环氧化物开环，使该环氧化物转化为碘化物和羟基基团。该步骤可在与上述步骤C3类似的条件下进行。
步骤O2
步骤O2是制备式(O2)所表示的化合物的方法，该方法将式(O1)所示化合物的2″-位的碘还原。该还原可在与上述步骤C4类似的条件下进行。
步骤O3
步骤O3是制备式(O3)所表示的化合物的方法，该方法在除去5位和6位的环己亚基后在式(O2)所示化合物的6位和3″位选择性进行O-苯甲酰化。所述环己亚基的除去和苯甲酰化可在与上述步骤M4类似的条件下进行。
步骤O4
步骤O4是制备式(O4)所表示的化合物的方法，该方法使式(O3)所示化合物的5位羟基发生表-氟化。该步骤可在与上述步骤B3类似的条件下进行。
步骤O5
步骤O5是制备式(O5)所表示的化合物的方法，该方法将式(O4)所示化合物的保护基团除去。保护基团的除去可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
方法P
方法P是制备式(P4)所表示的化合物的方法，该方法使以5个步骤从安普霉素得到的式(H2)所示化合物的5位构型翻转(inverting)。所述步骤如下所示。
[化学式22]
步骤P1
步骤P1是制备式(P1)所表示的化合物的方法，该方法消除式(H2)所示化合物的5位和6位的环己亚基，随后选择性地用苯甲酰基保护6-、2″-和6″-位的羟基。所述环己亚基的去除和所述苯甲酰化可在与上述步骤M4类似的条件下进行。
步骤P2
步骤P2是制备式(P2)所表示的化合物的方法，该方法将甲磺酰基引入式(P1)所示化合物的5位的羟基基团。所述甲磺酰化可在与上述步骤C1类似的条件下进行。
步骤P3
步骤P3是制备式(P3)所表示的化合物的方法，该方法使式(P2)所示化合物的5位发生构型翻转。该反应通过将式(P2)所示化合物与乙酸铯反应而实现。用于该步骤的溶剂包括二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷等，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应温度是80℃到100℃，反应时间是3-6小时。
步骤P4
步骤P4是制备式(P4)所表示的化合物的方法，该方法将式(P3)所示化合物的保护基团除去。保护基团的除去可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
方法Q
方法Q是制备式(Q4)所表示的化合物的方法，该方法将以9个步骤从安普霉素得到的式(C4)所示化合物的6″-位羟基选择性地氯化，随后还原和脱保护。所述步骤如下所示。
[化学式23]
步骤Q1
步骤Q1是制备式(Q1)所表示的化合物的方法，该方法将式(C4)所示化合物的苯甲酰基除去。所述苯甲酰基的去除可在与上述步骤L1类似的条件下进行。
步骤Q2
步骤Q2是制备式(Q2)所表示的化合物的方法，该方法将式(Q1)所示化合物的6″-位羟基选择性地氯化。氯化可在与上述步骤L2类似的条件下进行。
步骤Q3
步骤Q3是制备式(Q3)所表示的化合物的方法，该方法将式(Q2)所示化合物的6″-位氯基团还原。该还原可在与上述步骤L3类似的条件下进行。
步骤Q4
步骤Q4是制备式(Q4)所表示的化合物的方法，该方法将式(Q3)所示化合物的保护基团除去。保护基团的除去可以在与上述步骤L4和B5类似的条件下进行。
方法R
方法R是如下方法：将以8个步骤从安普霉素得到的式(C3)所示化合物的6″-位羟基经5，6-二脱氧-5-烯衍生物选择性地氯化，随后还原和脱保护而制备式(R5)所表示的化合物，并且将该化合物的5位和6位氢化而制备式(R6)所示的化合物。所述步骤如下所示。
[化学式24]
步骤R1
步骤R1是制备式(R1)所表示的化合物的方法，该方法将式(C3)所示化合物的5位羟基基团进行苯甲磺酰化，随后加入水，接着进行消除反应。该步骤可在与上述步骤N6类似的条件下进行。
步骤R2
步骤R2是制备式(R2)所表示的化合物的方法，该方法除去式(R1)所示化合物的苯甲酰基基团。该步骤通过将式(R1)所示化合物与碱反应而实现。所述苯甲酰基的去除可在与上述步骤G5类似的条件下进行。
步骤R3
步骤R3是制备式(R3)所表示的化合物的方法，该方法将式(R2)所示化合物的6″-位羟基氯化。氯化可在与上述步骤L2类似的条件下进行。
步骤R4
步骤R4是制备式(R4)所表示的化合物的方法，该方法将式(R3)所示化合物的6″-位氯基团还原。该还原可在与上述步骤L3类似的条件下进行。
步骤R5
步骤R5是制备式(R5)所表示的化合物的方法，该方法将式(R4)所示化合物的叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和环状氨基甲酸酯除去。叔丁氧基羰基的除去可在与上述步骤L4类似的条件下进行。苄氧基羰基的除去可通过与金属钠在液氨中反应而实现。反应温度是-70℃到-30℃，反应时间通常是1-2小时。环状氨基甲酸酯可以通过碱水解而消除。所用的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。该反应在90℃到110℃进行，并且通常在0.5-1小时的反应时间内完成。
步骤R6
步骤R6是制备式(R6)所表示的化合物的方法，该方法将式(R5)所示化合物的5位和6位氢化。所述氢化通过与氢和催化氢化还原催化剂反应而实现。用于氢化的催化还原催化剂包括钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂等，优选氧化铂。所用溶剂优选水。反应温度是10℃到30℃，反应时间通常是1-2小时。
方法S
方法S是制备通式(S1)所表示的化合物的方法，该方法在通式(S)所示的化合物的4″-位氨基上引入取代基，并随后脱保护。所述步骤如下所示。
[化学式25]
步骤S1
步骤S1是制备通式(S1)所示化合物的方法，该方法将通式(S)所示化合物的4″-位氨基基团烷基化或脒基化，随后脱保护。该步骤可在与上述步骤A4类似的条件下进行。
步骤S2
步骤S2是制备通式(S2)所示化合物的方法，该方法初步地将苄基引入通式(S)所示化合物的氨基基团，用于4″-位氨基基团的单烷基化。苄基的引入可在与上述步骤A5类似的条件下进行。
步骤S3
步骤S3是制备通式(S1)所示化合物的方法，该方法将通式(S2)所示化合物的4″-位氨基基团烷基化，随后脱保护。该步骤可在与上述步骤A6类似的条件下进行。
方法T
方法T是制备通式(T2)所示化合物的方法，该方法将取代基引入以9个步骤从安普霉素获得的式(R1)所示化合物的4″-位氨基基团，随后脱保护。所述步骤如下所示。
[化学式26]
步骤T1
步骤T1是制备式(T1)所表示的化合物的方法，该方法将式(R1)所示化合物的苯甲酰基和叔丁氧基羰基除去。保护基团的除去可在与上述步骤B4类似的条件下进行。
步骤T2
步骤T2是制备通式(T2)所示化合物的方法，该方法将式(T1)所示化合物的4″-位游离氨基进行烷基化或脒基化，随后脱保护。该步骤可在与上述步骤A4类似的条件下进行。
步骤T3
步骤T3是制备式(T3)所表示的化合物的方法，该方法初步地将苄基引入式(T1)所示化合物的氨基基团，用于4″-位氨基基团的单烷基化。所述苄基的引入可在与上述步骤A5类似的条件下进行。
步骤T4
步骤T4是制备通式(T2)所示化合物的方法，该方法将通式(T3)所示化合物的4″-位的苄基化的氨基基团进行烷基化，随后脱去苄基保护。该步骤可在与上述步骤A6类似的条件下进行。
方法U
方法U是制备通式(U4)所示化合物的方法，该方法首先使用以12个步骤从安普霉素得到的式(M6)所示化合物经3个步骤获得4″-位的游离氨基衍生物，然后向所述氨基基团引入取代基，随后脱保护。所述步骤如下所示。
[化学式27]
步骤U1
步骤U1是制备式(U1)所表示的化合物的方法，该方法将式(M6)所示化合物的苯甲酰基除去。所述苯甲酰基的去除可在与上述步骤L1类似的条件下进行。
步骤U2
步骤U2是制备式(U2)所表示的化合物的方法，该方法将式(U1)所示化合物的4″-和6″-位转化为环状氨基甲酸酯。环状氨基甲酸酯的转化可在与上述步骤A2类似的条件下进行。
步骤U3
步骤U3是制备式(U3)所表示的化合物的方法，该方法将式(U2)所示化合物的4″-和6″-位的环状氨基甲酸酯水解，并释放4″-位的氨基基团和6″-位的羟基基团。所述氨基甲酸酯的去除可在与上述步骤A3类似的条件下进行。
步骤U4
步骤U4是制备通式(U4)所示化合物的方法，该方法将式(U3)所示化合物的4″-位氨基基团烷基化或脒基化，随后脱保护。该步骤可在与上述步骤A4类似的条件下进行。
方法V
方法V是制备通式(V1)所示化合物的方法，该方法将通式(V)所示化合物的4″-位氨基基团酰胺化，随后脱保护。所述步骤如下所示。
[化学式28]
步骤V1
步骤V1是制备通式(V1)所示化合物的方法，该方法将通式(V)所示化合物的4″-位氨基基团酰化，随后脱保护。该步骤通过将通式(V)的化合物与被保护的氨基酸的各种活化酯在碱存在下反应、随后脱保护而实现。
用于该步骤的活化酯包括N-羟基胺类、S-烷基、S-苯基等，在N-羟基胺类中优选N-羟基琥珀酰亚胺酯。所述的碱优选三乙胺。所有的反应温度在10℃到30℃的范围内，反应时间是1-24小时。
叔丁氧基羰基和对-甲氧基苄氧基羰基的除去可以在与上述步骤L4类似的条件下进行。苄氧基羰基和环状氨基甲酸酯可在与上述步骤A4类似的条件下进行。
方法W
方法W是制备通式(W2)所示化合物的方法，该方法在将式(D1)所示化合物的苄氧基羰基保护基团以外的保护基除去后，向该化合物的4″-位氨基基团引入取代基。所述步骤如下所示。
[化学式29]
步骤W1
步骤W1是制备式(W1)所表示的化合物的方法，该方法将式(D1)所示化合物的苯甲酰基、叔丁氧基羰基和环状氨基甲酸酯除去。所述苯甲酰基和环状氨基甲酸酯可通过碱水解除去。所用的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。反应在温度10℃到100℃下进行，通常在0.5-16小时的反应时间内完成。叔丁氧基羰基的除去可在与上述步骤L4类似的条件下进行。
步骤W2
步骤W2是制备通式(W2)所示化合物的方法，该方法将通式(W1)所示化合物的4″-位氨基基团酰化或脒基化，随后脱保护。该步骤的脒基化和脱保护可以在与步骤A4类似的条件下进行，酰化可在与上述步骤V1类似的条件下进行。
方法X
方法X是制备通式(X4)所示化合物的方法，该方法使用通式(X)所示的化合物在与方法U类似的条件下进行。所述步骤如下所示。
[化学式30]
步骤X1
步骤X1是制备式(X1)所表示的化合物的方法，该方法将通式(X)所示的化合物的苯甲酰基除去。苯甲酰基的除去可在与上述步骤L1类似的条件下进行。
步骤X2
步骤X2是制备式(X2)所表示的化合物的方法，该方法将式(X1)所示化合物的4″-和6″-位转化为环状氨基甲酸酯。向环状氨基甲酸酯的转化可在与上述步骤A2类似的条件下进行。
步骤X3
步骤X3是制备式(X3)所表示的化合物的方法，该方法将式(X2)所示化合物的4″-和6″-位的环状氨基甲酸酯水解，并释放4″-位的氨基基团和6″-位的羟基基团。所述氨基甲酸酯的去除可在与上述步骤A3类似的条件下进行。
步骤X4
步骤X4是制备通式(X4)所示化合物的方法，该方法将式(X3)所示化合物的4″-位氨基基团进行烷基化或脒基化，随后脱保护。该步骤可在与上述步骤A4类似的条件下进行。
方法Y
方法Y是制备式(Y3)所表示的化合物的方法，该方法使用式(O3)所示化合物在与方法P类似的条件下进行。所述步骤如下所示。
[化学式31]
步骤Y1
步骤Y1是制备式(Y1)所表示的化合物的方法，该方法将甲磺酰基引入式(O3)所示化合物的5-位游离羟基上。所述甲磺酰化可在与上述步骤C1类似的条件下进行。
步骤Y2
步骤Y2是通过将式(Y1)所示化合物的5-位进行构型翻转而制备式(Y2)所表示的化合物的方法。该反应可在与上述步骤P3类似的条件下进行。
步骤Y3
步骤Y3是制备式(Y3)所表示的化合物的方法，该方法将式(Y2)所示化合物的保护基团除去。所述保护基团的除去可在与上述步骤M7类似的条件下进行。
本发明的化合物以及在其制备步骤中获得的上述化合物可通过常规纯化方法进行纯化和分离。关于纯化和分离方法，例如可以使用液体分离方法、蒸馏方法、升华方法、沉淀方法结晶方法、使用硅胶作为填充材料的正相或反相的柱色谱、利用离子交换树脂诸如Amberlite CG-50、Dowex 50W x 2或CM-Sephadex C-25等的柱色谱、利用纤维素等的柱色谱、制备型薄层色谱方法或高效液相色谱方法等。此外，以上制备步骤制得的化合物还可不经进一步分离或纯化而适当地用于随后步骤。
氨基糖苷抗生素的应用
本发明的化合物或其可药用盐或溶剂化物对致病性细菌中的多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抗菌谱。此外，本发明的化合物或其可药用盐或溶剂化物对引起感染性疾病的细菌(MRSA、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等)具有优良的抗菌活性，因此可用作抗微生物剂。
因此，本发明的其他实施方案提供了包含本发明化合物的抗微生物剂。而且，本发明的另一实施方案提供了本发明化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备抗微生物剂中的用途。
如上所述，本发明的化合物或其可药用的盐或溶剂化物可有利地用作抗微生物剂或药物以预防或治疗感染性疾病。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种预防或治疗感染性疾病的方法，其包括将治疗有效剂量的本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物施用于包括人在内的动物。针对的感染性疾病优选细菌感染性疾病，包括例如败血症、感染性心内膜炎、皮肤感染、手术部位感染、整形外科手术部位感染、呼吸道感染、泌尿道感染、肠内感染、腹膜炎、脑膜炎、眼科感染或耳鼻喉科感染，优选脓性皮肤病、由烧伤/手术切口引起的继发感染、肺炎、支气管内感染、肺结核、肾盂肾炎、肠炎(包括食物中毒)、结膜炎、中耳炎等。用于预防或治疗所针对的动物优选为哺乳动物，更优选为人。而且，本发明化合物或其可药用的盐的剂量根据给药、病原体的类型、患者的年龄、性别和体重以及疾病的严重程度而由本领域技术人员适当确定。例如，在对人进行口服给药的情况下，本发明化合物可以以0.1-1000mg/kg/日的剂量给予成人，在静脉给药的情况下，可以以剂量为每名成人0.01至100mg/kg/天给药。
根据本发明的进一步的实施方案，提供了以下发明。
(1)用于治疗的本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
(2)用于预防或治疗感染性疾病的本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
(3)本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物在制备用于预防或治疗感染性疾病的药物中的用途。
(4)本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物用于预防或治疗感染性疾病的用途。
本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物具有对抗目前可用的抗生素无法治疗的多药耐药性的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性。本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物对预防或治疗由MRSA或多药耐药性的革兰氏阴性菌等引起的严重感染疾病特别有用。
如果需要，本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物可作为包含可药用的添加剂的药物组合物施用于动物。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了包含本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物的组合物，特别是药物组合物。
本发明的药物组合物可根据病原菌和疾病的类型和患者的情况通过口服或胃肠外给药途径(例如静脉注射、肌内注射、皮下给药、直肠给药、经皮肤给药、眼部局部给药、呼吸道给药)施用于所有哺乳动物，包括人。因此，本发明的药物组合物还可根据给药途径配制成适当的剂型。例如，所述剂型可配制为主要用于例如静脉注射和肌内注射等的胃肠外注射液；口服给药的制剂例如口服胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细粒剂、糖浆剂、锭剂等；用于胃肠外给药的外用制剂例如软膏、滴眼液、滴耳液、滴鼻液、眼用软膏、皮肤粘膜吸收剂、皮肤科制剂、吸入剂或栓剂等；其他干粉或喷雾气雾剂等。
以上制剂可通过常规方法利用添加剂例如赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、消毒剂、矫味剂、镇痛剂和稳定剂等制得。本文可用于注射液、滴眼液、滴耳液和滴鼻液的无毒添加剂的具体实例包括可构成水溶液或临用前溶解的剂型的溶解剂或增溶剂(例如注射用蒸馏水、生理盐水、乙醇、甘油、丙二醇、玉米油和芝麻油等)、pH调节剂(例如无机酸加成盐如正磷酸三钠和碳酸氢钠等；有机酸盐诸如柠檬酸钠等，和有机碱式盐诸如L-赖氨酸和L-精氨酸等)、张力调节剂(例如氯化钠、葡萄糖和甘油等)、缓冲剂(例如氯化钠、苯扎氯铵和柠檬酸钠等)、表面活性剂(例如单油酸脱水山梨醇和聚山梨酯80等)、分散剂(例如D-甘露醇等)、稳定剂(例如抗氧化剂诸如抗坏血酸、亚硫酸钠和焦亚硫酸钠等，螯合剂诸如柠檬酸和酒石酸等)。此外，用于眼用软膏、皮肤粘膜吸收剂和皮肤科制剂的适合用作软膏剂、霜剂和贴剂的制剂成分包括例如白凡士林、聚乙二醇、甘油、液体石蜡和棉布等。而且，液体吸入剂包括例如pH调节剂(例如柠檬酸钠和氢氧化钠等)、张力调节剂(例如氯化钠、苯扎氯铵和柠檬酸钠等)和缓冲剂(例如氯化钠、苯扎氯铵和柠檬酸钠等)；粉末吸入剂包括例如作为载体的乳糖等。此外，口服给药的制剂和栓剂包括例如赋形剂(例如乳糖、D-甘露醇、玉米淀粉和结晶纤维素等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(例如硬脂酸镁和滑石)、包衣材料(例如纯化的虫胶、羟丙甲基纤维素、蔗糖和氧化钛等)、增塑剂(例如甘油和聚乙二醇)和基质(例如可可脂、聚乙二醇和固体脂肪等)，等等。
此外，当考虑增强本发明化合物对感染性疾病的治疗或预防效果时，除了本发明化合物之外，本发明的药物组合物还可添加临床上有效的一种或多种现有抗生素(例如β-内酰胺类抗生素(例如卡巴培南、头孢菌素、头霉素和青霉素)、糖肽类抗生素、安莎霉素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗生素、单环内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、四环素类抗生素类、氯霉素类抗生素、林可霉素类抗生素、链阳性菌素类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、磷霉素类、新生霉素类、环丝氨酸类和默诺霉素类)。或者，本发明化合物可与上述抗生素联合施用给活体。此外，当考虑扩大或提高本发明的药物组合物对革兰氏阴性细菌以及对目前可用的抗生素耐药的菌的有效性时，本发明的药物组合物还可含有例如药物排出泵(外排泵)抑制剂或现有的抗菌剂降解酶(例如β-内酰胺酶等)的抑制剂，或者本发明的药物组合物可与这些抑制剂联合施用给活体。而且，当考虑提高对感染性疾病的治疗或预防效果时，本发明的药物组合物可与不具有任何抗菌活性的化合物(例如用于治疗并发症的药物)组合使用，并且本发明也涵盖该实施方案。
实施例
本发明使用实施例进行详细解释，但不限于实施例。
实施例1：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉素 (A5)和4″-N-甲基安普霉素(A4-a)
[化学式32]
实施例1-(i)：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普 霉素(A5)
通过将15ml三乙胺和6ml苯甲醛加入美国专利2013/0165395A1中所述的式(A3)所示的化合物20.4g(21mmol)溶于200ml甲醇的溶液中来制备溶液，并将该溶液在室温下搅拌2小时。然后，加入1.6g NaBH4后，将所得混合物在室温下反应10分钟。将反应溶液减压浓缩，并用水洗涤。干燥后，将所得残余物用异丙基醚洗涤，得到21.2g(95％)标题化合物(A5)，为白色固体。
MS(ESI)m/z：1081(M+Na)+。
实施例1-(ii)：合成4″-N-甲基安普霉素(A4-a)
通过将0.1ml的37％福尔马林溶液和10mg NaBH3CN加入溶于10ml的10％乙酸-甲醇的550mg(0.51mmol)实施例1-(i)的化合物(A5)的溶液中来制备混合物，将该混合物在室温下反应13小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩，并用水洗涤。干燥后，将残余物溶于5.2ml的50％的1，4-二噁烷水溶液中，并向该溶液中加入0.5ml乙酸和钯黑，在氢气氛下在室温进行催化还原10小时。反应完成后，将反应混合物用NH4OH中和，并在过滤后减压浓缩。干燥后，将残余物溶于2.5ml水中，并将所得混合物加热至110℃，向其加入2.5ml的1N氢氧化钾水溶液。将该混合物反应2小时。反应完成后，通过加入1N的HCl水溶液在冰冷却下将反应混合物中和，并经离子交换色谱(CG50)纯化，得到152mg(54％)标题化合物(A4-a)。
MS(ESI)m/z：554(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ2.77(6H，s，4″-NMe和7′-NMe)，5.36(1H，d，H-1′)和5.68(1H，d，H-1″)。
实施例2：合成4″-N-(3-氨基丙基)安普霉素(A4-b)
[化学式33]
标题化合物(A4-b)[87.1mg(46％)]通过与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用333mg(0.32mmol)实施例1-(i)的化合物(A5)和80mg3-[(苄氧基羰基)氨基]丙醛。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.91-2.05(3H，m，4″-NH2Pr(β)和H-3′ax)，2.94-3.09[6H，m，H-1和7′和4″-NH2Pr(α，γ)]，5.28(1H，d，H-1″)和5.67(1H，d，H-1＇)。
实施例3：合成4″-N-((1-氨基环戊基)甲基)安普霉素(A4-c)
[化学式34]
通过将80mg N-Boc-2-氨基乙醛和10mg NaBH3CN加入溶于6ml的10％乙酸-甲醇的300mg(0.30mmol)实施例1-(i)的化合物(A5)的溶液中来制备混合物，将该混合物在室温下反应16小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩，并将残余物溶于10ml的90％TFA-MeOH溶液中。将反应混合物在室温下反应2小时。将反应溶液减压浓缩，并用水洗涤。将残余物溶于10ml的50％1，4-二噁烷水溶液，并将0.5ml乙酸和钯黑加入该溶液，在氢气氛中在室温下进行催化还原10小时。将反应完成后，将该混合物用NH4OH中和，并在过滤后减压浓缩。干燥后，将残余物溶于2.5ml水中，并将所得混合物加热至110℃，向其加入2.5ml的1N氢氧化钾水溶液。将该混合物反应2小时。反应完成后，通过加入1N的HCl水溶液在冰冷却下将反应混合物中和，并经离子交换树脂(CG50)纯化，得到87.5mg(46％)标题化合物(A4-c)。
MS(ESI)m/z：637(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.98(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.33(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3＇eq)，2.45(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.74(3H，s，NCH3)，2.90(1H，轻微br t，J＝10Hz，H-4″)，3.16(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，d，J＝14Hz)，3.32(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，3.71(1H，dd，J＝2.5和10Hz，H-5′)，4.51(1H，t，J＝2.5Hz，H-6′)，5.16(1H，d，J＝8.5Hz，H-8＇)，5.39(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.68(1H，d，J＝3.8Hz，H-1＇)。
实施例4：合成4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)安普霉素(A4-d)
[化学式35]
标题化合物(A4-d)[80.6mg(53％)]按照与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用250mg(0.26mmol)如美国专利号2013/0165395A1中所述由式(A3)代表的化合物和115mg 1，3-二-苄氧基羰基羰基丙酮。
MS(ESI)m/z：612(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.81(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，1.98(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.33(1H，dt，J＝4，4和12Hz，H-3′eq)，2.45(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.66(1H，t，J＝10.5Hz，H-4″)，2.73(3H，s，NCH3)，3.31(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，4.51(1H，t，J＝～3Hz，H-6′)，5.15(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.37(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.67(1H，d，J＝3.8Hz，H-1＇)。
实施例5：合成4″-N，N-二(2-氨基乙基)安普霉素(A4-e)
[化学式36]
标题化合物(A4-e)[74.3mg(44％)]通过与实施例3类似的方法获得，该方法使用260mg(0.27mmol)如美国专利号2013/0165395A1中所述由式(A3)代表的化合物和127mg的N-Boc-2-氨基乙醛。
MS(ESI)m/z：626(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.81(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，1.98(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.33(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.45(1H，dt，J＝4.5，4.5和12.5Hz，H-2eq)，2.73(3H，s，NCH3)，2.75(1H，t，J＝10.5Hz，H-4″)，3.27(1H，ddd，J＝4.5，10和12.5Hz，H-1)，3.30(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，4.51(1H，t，J＝2.5Hz，H-6′)，5.15(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.36(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.67(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)。
实施例6：合成4″-N-[(1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基)氨基环己基]-4″-N-苄基-1，3， 2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉素(A3-a)、4″-N-[(1R，4R)-4-(叔丁氧基羰 基)氨基环己基]-4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉素(A3- b)和4″-N-(顺-1，4-4-氨基环己基)安普霉素(A4-f)
[化学式37]
实施例6-(i)：合成4″-N-[(1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基)氨基环己基]-4″-N-苄基- 1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉素(A3-a)和4″-N-[(1R，4R)-4-(叔丁 氧基羰基)氨基环己基]-4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉 素(A3-b)
通过将85.2mg 4-(叔丁氧基羰基)氨基环己酮和10mg NaBH3CN加入溶于5ml的10％乙酸-甲醇的260mg(0.27mmol)式(A3)所示化合物的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应16小时。将反应溶液减压浓缩，并过滤经加入饱和碳酸氢钠溶液形成的沉淀。将所得固体在硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)上纯化，得到122mg(36％)标题化合物(A3-a)和97.1mg(31％)标题化合物(A3-b)。
MS(ESI)m/z：(A3-a)，1187(M+Na)+；(A3-b)，1187(M+Na)+。
实施例6-(ii)：合成4″-N-(顺-1，4-4-氨基环己基)安普霉素(A4-f)
通过将110mg(0.095mmol)实施例6-(i)的标题化合物(A3-a)溶于1ml的90％TFA-MeOH中以制备溶液，将该溶液在室温下反应2小时。将反应溶液减压浓缩，并溶于1ml的50％1，4-二噁烷-水中，并将0.1ml乙酸和钯黑加入该混合物中。然后，将反应混合物在氢气氛中在室温下进行催化还原10小时。反应完成后，将该混合物用NH4OH中和，并在过滤后减压浓缩。干燥后，将残余物溶于水(1ml)中，并加热至110℃，加入1N氢氧化钾水溶液(0.5ml)。将所得混合物在上述相同温度下反应2小时。反应完成后，将反应混合物通过加入1N HCl水溶液在冰冷却下中和，并经离子交换色谱(CG50)纯化，得到34.5mg(52％)标题化合物(A4-f)。
MS(ESI)m/z：737(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ2.34(1H，dt，J＝4.5，4.5和11.5Hz，H-3′eq)，2.46(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.76(3H，s，NCH3)，3.34(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，3.40(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，3.95(1H，t，J＝10Hz，H-3″)，4.53(1H，轻微br t，J＝～3Hz，H-6′)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.46(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.68(1H，d，J＝3.8Hz，H-1＇)。
实施例7：合成4″-N-(反-1，4-4-氨基环己基)安普霉素(A4-g)
[化学式38]
标题化合物(A4-g)[26.8mg(50％)]按照与实施例6-(ii)类似的方法获得，该方法使用90.1mg(0.077mmol)实施例6-(i)的标题化合物(A3-b)。
MS(ESI)m/z：737(M+1)+；
1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.83(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，1.99(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.46(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.75(3H，s，NCH3)，3.33(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，3.38(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，4.52(1H，轻微br t，J＝～2.5Hz，H-6′)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.45(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.69(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)。
实施例8：合成4″-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′- O-羰基安普霉素(A3-c)和4″-N-(氮杂环丁烷-3-基)安普霉素(A4-h)
[化学式39]
实施例8-(i)：合成4″-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基安普霉素(A3-c)
通过将74.5mg 1-Boc-3-氮杂环丁酮和10mg NaBH3CN加入溶于6ml的10％乙酸甲醇的300mg(0.29mmol)的式(A3)所示的化合物的溶液中以制备溶液，将该溶液室温下反应16小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩，并将残余物溶于5ml的90％TFA-MeOH溶液中，将所得混合物在室温下反应2小时。将反应溶液减压浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液加入该残余物中形成沉淀并过滤，过滤后将沉淀减压干燥，得到284mg(90％)标题化合物(A3-c)，为白色固体。
MS(ESI)m/z：1045(M+Na)+
实施例8-(ii)：合成4″-N-(氮杂环丁烷-3-基)安普霉素(A4-h)
通过将0.2ml乙酸和钯黑加入溶于2ml 50％的1，4-二噁烷-水的105mg(0.1mmol)实施例8-(i)的标题化合物(A3-c)的溶液中以制备混合物，将该混合物在氢气氛中在室温下进行催化还原10小时。反应完成后，将该混合物用NH4OH中和，并在过滤后减压浓缩。将残余物溶于水(1ml)中，并加热至110℃，加入1N氢氧化钾水溶液(1ml)。将所得混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将反应混合物在冰冷却下通过加入1N HCl水溶液中和，并经离子交换色谱(CG50)纯化，得到36.2mg(61％)标题化合物(A4-h)。
MS(ESI)m/z：595(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ2.75(3H，s，NMe)，3.5-3.75(5H，m，氮杂环丁烷)，5.51(1H，d，J＝3.5Hz，H-1″)和5.73(1H，d，J＝3Hz，H-1＇)。
实施例9：合成4″-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)安普霉素(A4-i)
[化学式40]
标题化合物(A4-i)[33.2mg(42％)]是按照与实施例1-(ii)类似的脱保护操作方法获得，该方法使用130mg(0.13mmol)实施例8-(i)的标题化合物(A3-c)。
MS(ESI)m/z：609(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ2.25(3H，s，NMe)，2.75(3H，s，NMe)，5.53(1H，d，J＝3.5Hz，H-1″)和5.77(1H，d，J＝3Hz，H-1′)。
实施例10：合成4″-脱氨基-4″-胍基安普霉素(A4-j)
[化学式41]
通过将0.16ml三乙胺和420mg 1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲磺酰基)胍(Goodman试剂)加入溶于6.7ml二氯甲烷∶甲醇(10∶1)混合溶液的303mg(0.31mmol)式(A3)所示化合物的溶液中来制备溶液，将该溶液在40℃反应48小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩，并用水洗涤。干燥后，将该混合物溶于6ml的90％TFA-MeOH中，将所得混合物在室温下反应1小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩。将残余物溶于5.4ml的50％1，4-二噁烷水溶液中，并加入0.5ml乙酸和钯黑，将所得混合物在氢气氛中在室温下催化还原10小时。反应完成后，将该混合物用NH4OH中和，并在过滤后减压浓缩。将残余物溶于1ml水，并加入加热至105℃的1ml的1M KOH水溶液，并将该混合物反应15分钟。反应完成后，将该混合物用1NHCl在冰冷却下中和，并在过滤后减压浓缩。将所得残余物经离子交换色谱(CG50)纯化，得到85mg(47％)标题化合物(A4-j)。
MS(ESI)m/z：582(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.81(1H，q，J＝13Hz，H-2ax)，1.99(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.33(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.45(1H，dt，J＝4，4和13Hz，H-2eq)，2.74(3H，s，NCH3)，3.32(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7＇)，3.51(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，4.52(1H，t，J＝3Hz，H-6′)，5.17(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.44(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.68(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)，13C NMR(DCl-D2O，125MHz)：δ157.52(C＝NH)。
实施例11：合成4″-N-(2-氨基乙基)-4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′- N，6′-O-羰基安普霉素(A5-a)和4″-N-胍基乙基安普霉素(A4-k)
[化学式42]
实施例11-(i)：合成4″-N-(2-氨基乙基)-4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰 基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉素(A5-a)
标题化合物(A5-a)[644mg(89％)]通过与实施例8-(i)类似的方法获得，该方法使用684mg(0.66mmol)实施例1-(i)的标题化合物(A5)和100mg的N-Boc-2-氨基乙醛。
MS(ESI)m/z：1123(M+Na)+。
实施例11-(ii)：合成4″-N-胍基乙基安普霉素(A4-k)
标题化合物(A4-k)[96.8mg(55％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用300mg(0.27mmol)实施例11-(i)的标题化合物(A5-a)和120mg的N，N′-二-Boc-N″-三氟甲磺酰基胍(Goodman试剂)。
MS(ESI)m/z：625(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.81(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，1.98(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.32(1H，dt，J＝4，4和12Hz，H-3′eq)，2.45(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.74(3H，s，NCH3)，3.27(1H，ddd，J＝4，10.5和12.5Hz，H-1)，3.32(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，3.37(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，4.52(1H，t，J＝3Hz，H-6′)，5.16(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.43(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.67(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)，13C NMR(TFA盐，125MHz)：δ157.52(C＝NH)。
实施例12：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O- 羰基安普霉素(B1)、6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁 氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉素(B2)、6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄 氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-表安普霉素(B3)、6，2″，3″，6″-四- O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱 氧-5-表-5-氟安普霉素(B3′)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-表安普霉 素(B4)和5-表安普霉素(B5)
[化学式43]
实施例12-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基安普霉素(B1)
通过将13ml三乙胺和8.5g Boc2O加入溶于200ml THF溶液的29.0g(30mmol)式(A3)所示的化合物的溶液中来制备溶液，将该溶液在60℃反应5小时。反应完成后，通过加入浓氨水将该混合物减压浓缩，并将所得残余物用水洗涤。干燥后得到31.3g(98％)标题化合物(B1)，为浅褐色固体。
MS(ESI)m/z：1090(M+Na)+。
实施例12-(ii)：合成6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)- 4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基安普霉素(B2)
通过将24.9ml(5.5当量)苯甲酰氯在冰冷却下加入溶于220ml吡啶的41.9g(39mmol)实施例12-(i)的标题化合物(B1)的溶液中来制备溶液，将该溶液在冰冷却下反应35分钟。反应完成后，将反应混合物经加入水减压浓缩，并将所得残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用5％KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤，并用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到55.4g(96％)标题化合物(B2)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1507(M+Na)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.15(9H，m，t-Bu)，3.66(1H，t，H-5)，4.53(2H，m，H-6″)，5.21(1H，dd，H-2″)，5.63(1H，d，H-1″)和5.84(1H，t，H-3″)。
实施例12-(iii)：合成6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)- 4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-表安普霉素(B3)和6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰 基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧-5-表-5- 氟安普霉素(B3′)
通过将2.4ml DAST在冰冷却下加入溶于90ml二氯甲烷的16.5g(11mmol)实施例12-(ii)的标题化合物(B2)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应1小时。反应完成后，将反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水连续洗涤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝25∶1)纯化，得到9.59g(58％)标题化合物(B3)和5.29g(31.9％)标题化合物(B3′)。
MS(ESI)m/z：(B3)，1507(M+Na)+；(B3′)，1509(M+Na)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：(B3)，δ5.40(1H，br s，H-5)和5.63(1H，d，H-1″)；(B3′)，δ5.61(1H，d，H-1″)和5.99(1H，brd，H-5)。
实施例12-(iv)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-表安普霉 素(B4)
通过将0.35ml 5N NaOMe-甲醇溶液加入溶于24ml MeOH的2.47g(1.7mmol)实施例12-(iii)的标题化合物(B3)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应2小时。反应完成后，通过加入1N HCl在冰冷却下中和反应溶液，并减压浓缩，用水洗涤。将所得固体用异丙基醚洗涤，并将残余物溶于18ml的90％TFA-MeOH溶液中，将该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用异丙基醚洗涤，得到1.72g(93％，作为TFA盐)标题化合物(B4)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：990(M+Na)+。
实施例12-(v)：合成5-表安普霉素(B5)
标题化合物(B5)[203mg(74％)]通过与实施例8-(ii)类似的方法获得，该方法使用550mg(0.51mmol，TFA盐)实施例12-(iv)的标题化合物(B4)。
MS(ESI)m/z：540(M+Na)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ4.53(1H，t，H-5)，5.33(1H，d，H-1′)和5.67(1H，d，H-1″)。
实施例13：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧-5-表-5-氟 安普霉素(B6)和5-脱氧-5-表-5-氟安普霉素(B7)
[化学式44]
实施例13-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧-5-表- 5-氟安普霉素(B6)
标题化合物(B6)[1.49g(94％，作为TFA盐)]通过与实施例12-(iv)类似的方法获得，该方法使用实施例12-(iii)的标题化合物(B3′)[2.18g(1.5mmol)]的12ml甲醇溶液。
MS(ESI)m/z：992(M+Na)+。
实施例13-(ii)：合成5-脱氧-5-表-5-氟安普霉素(B7)
标题化合物(B7)[188mg(49％)]通过与实施例12-(v)类似的方法获得，该方法使用766mg(0.71mmol，TFA盐)实施例13-(i)的标题化合物(B6)。
MS(ESI)m/z：542(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ5.33(1H，d，H-1′)，5.39(1H，dt，H-5)和5.67(1H，d，H-1″)。
实施例14：合成6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N- (叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-O-甲磺酰基安普霉素(C1)、5，6-脱水-2″，3″，6″-三- O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-表安 普霉素(C2)、2″，3″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰 基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5，6-二表-6-碘安普霉素(C3)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)- 2″，3″，6″-三-O-苯甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5-表安普霉素 (C4)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5-表安普霉素(C5)和6-脱氧- 5-表安普霉素(C6)
[化学式45]
实施例14-(i)：合成6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)- 4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-O-甲磺酰基安普霉素(C1)
通过在冰冷却下将1.25g的4-二甲基氨基吡啶和0.33ml甲磺酰氯加入溶于21ml二氯甲烷的4.16g(2.8mmol)实施例12-(ii)的标题化合物(B2)的溶液中来制备溶液，并将该溶液在室温下反应2小时。将反应溶液用水、10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水连续洗涤。然后，将该混合物减压浓缩，得到4.31g(98％)标题化合物(C1)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1584(M+Na)+。
实施例14-(ii)：合成5，6-脱水-2″，3″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基 羰基)-4″-N-叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-表安普霉素(C2)
通过将2.7ml的5N NaOMe-甲醇溶液加入溶于20ml甲醇的4.28g(2.7mmol)实施例14-(i)的标题化合物(C1)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应1小时。反应完成后，将反应溶液通过加入1N HCl在冰冷却下中和，并减压浓缩，用水洗涤。将所得固体用异丙基醚洗涤，并溶于20ml吡啶中。在冰冷却下向该混合物中加入1.58ml苯甲酰氯，并将所得混合物在冰冷却下反应35分钟。将水加入反应溶液中，并将所得残余物在减压浓缩后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水连续洗涤。然后，将该混合物减压浓缩，得到3.60g(98％)标题化合物(C2)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1384(M+Na)+。
实施例14-(iii)：合成2″，3″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)- 4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5，6-二表-6-碘安普霉素(C3)
通过将1.2g碘化钠和溶于1.7ml乙酸的87mg乙酸钠加入溶于14ml丙酮的3.68g(2.7mmol)实施例14-(ii)的标题化合物(C2)的溶液中来制备溶液，将该溶液回流6小时。向浓缩反应溶液获得的残余物中加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤后浓缩，得到3.70g(92％)标题化合物(C3)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：1512(M+Na)+。
实施例14-(iv)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-2″，3″，6″-三-O-苯甲酰基-″- N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5-表安普霉素(C4)
通过将64mg AIBN和1.5ml三丁基锡氢化物加入溶于15ml二噁烷的3.50g(2.4mmol)实施例14-(iii)的标题化合物(C3)的溶液中来制备溶液，将该溶液在N2气中在80℃下反应1.5小时。反应溶液减压浓缩，并将所得残余物用异丙基醚洗涤后减压干燥，得到2.19g(67％)标题化合物(C4)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：1386(M+Na)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.28-1.51(11H，m，H-6ax，H-2ax，t-Bu)，1.83-1.98(3H，m，H-6eq，H-2eq，H-3′eq)，4.82(1H，d，H-1′)和5.14(1H，d，H-1″)。
实施例14-(v)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5-表 安普霉素(C5)
通过将0.3ml 5N NaOMe-甲醇溶液加入溶于20ml甲醇的2.01g(1.5mmol)实施例14-(iv)的标题化合物(C4)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应2小时。将反应溶液通过在冰冷却下加入1N HCl中和，并减压浓缩，将残余物用水洗涤，然后用异丙基醚洗涤。将所得固体溶于10ml90％TFA-MeOH溶液，并将该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用异丙基醚洗涤，得到1.43g(90％，作为TFA盐)标题化合物(C5)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：974(M+Na)+。
实施例14-(vi)：合成6-脱氧-5-表安普霉素(C6)
标题化合物(C6)[115mg(47％)]通过与实施例8-(ii)类似的方法获得，该方法使用500mg(0.47mmol TFA盐)实施例14-(vi)的标题化合物(C5)。
MS(ESI)m/z：546(M+Na)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.70(1H，ddd，H-6ax)，2.31-2.41(2H，m，H-2eq和H-6eq)，4.64(2H，m，H-6＇和H-5)，5.32(1H，d，H-1′)和5.68(1H，d，H-1″)。
实施例15：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5-氟 安普霉素(C7)和5，6-二脱氧-5-氟安普霉素(C8)
[化学式46]
实施例15-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧- 5-氟安普霉素(C7)
标题化合物(C7)[995mg(92％)]按照与实施例12-(iii)和(iv)类似的方法获得，该方法使用1.07g(0.08mmol)实施例14-(iv)的标题化合物(C4)。
MS(ESI)m/z：1388(M+Na)+。
实施例15-(ii)：合成5，6-二脱氧-5-氟安普霉素(C8)
通过将0.13ml 5N NaOMe-甲醇加入溶于8.4ml甲醇的844mg(0.62mmol)实施例15-(i)的标题化合物(C7)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应2小时。反应完成后，将反应溶液通过在冰冷却下加入1N HCl中和，并减压浓缩，将残余物用水洗涤，然后用异丙基醚洗涤。将残余物溶于5ml 90％TFA-MeOH溶液中，并将该混合物在室温下反应2小时。减压浓缩反应溶液后，将所得残余物用异丙基醚洗涤，并溶于10ml 50％二噁烷-水中，并通过向该溶液中加入0.5ml乙酸和钯黑来制备混合物，将该混合物在氢气氛中在室温下催化还原10小时。反应完成后，将该混合物用NH4OH中和，并过滤后将滤液浓缩。将残余物溶于水(3ml)中，并加热至110℃，加入1N氢氧化钾水溶液(1ml)。将该混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将反应混合物通过在冰冷却下加入1N HCl水溶液中和，并经离子交换色谱(CG50)纯化，得到244mg(63％)标题化合物(C8)。
MS(ESI)m/z：526(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.85(1H，dddd，H-6ax)，2.64(1H，m，H-6eq)，5.04(1H，dddd，H-5)，5.48(1H，d，H-1′)和5.70(1H，d，H-1″)。
实施例16：合成5-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰 基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧-5-表安普霉素(D1)和5-氨基-5-脱氧- 5-表安普霉素(D2)
[化学式47]
实施例16-(i)：合成5-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯 甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧-5-表安普霉素(D1)
通过将30.1mg NaN3加入溶于4ml DMF的330mg(0.21mmol)实施例14-(i)的标题化合物(C1)的溶液中来制备溶液，将该溶液在100℃反应6小时。将反应溶液减压浓缩后，将残余物用水洗涤，并将残余物经硅胶柱色谱(展开溶剂，CHCl3∶MeOH＝30∶1)纯化，得到264mg(83％)标题化合物(D1)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1531(M+Na)+。
实施例16-(ii)：合成5-氨基-5-脱氧-5-表安普霉素(D2)
标题化合物(D2)[47.6mg(52％)]通过与实施例15-(ii)类似的方法获得，该方法使用260mg(0.17mmol)实施例16-(i)的标题化合物(D1)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.93-4.05(5H，m，H-2″，-5′，-3″，-5和-5″)，5.36(1H，d，H-1′)和5.74(1H，d，H-1″)。
实施例17：合成6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N- (叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-氯-5-脱氧-5-表安普霉素(E1)、5-叠氮基-1，3，2′- 三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰 基-5-脱氧安普霉素(E2)和5-氨基-5-脱氧安普霉素(E3)
[化学式48]
实施例17-(i)：合成6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)- 4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-氯-5-脱氧-5-表安普霉素(E1)
通过将400ml吡啶和随后的0.17ml(2.1当量)磺酰氯在冰冷却下加入1.49g(1.0mmol)实施例12-(ii)的标题化合物(B2)在15ml二氯甲烷的溶液中来制备溶液。5分钟后，将所得溶液恢复至室温，并将该混合物反应1.5小时。然后，将MeOH在冰冷却下加入反应溶液中，将该混合物减压浓缩，并将所得残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用Na2SO3水溶液、NaCO3水溶液和盐水连续洗涤，并用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到1.1g(98％)标题化合物(E1)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1523(M+Na)+。
实施例17-(ii)：合成5-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O- 苯甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧安普霉素(E2)
标题化合物(E2)[264mg(83％)]按照与实施例16-(i)类似的方法获得，该方法使用330mg(0.21mmol)实施例17-(i)的标题化合物(E1)。
MS(ESI)m/z：1531(M+Na)+。
实施例17-(iii)：合成5-氨基-5-脱氧安普霉素(E3)
标题化合物(E3)[47.6mg(52％)]通过与实施例15-(ii)类似的方法获得，该方法使用260mg(0.17mmol)实施例17-(ii)的标题化合物(E2)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.93-4.05(5H，m，H-2″，-5＇，-3″，-5和-5″)，5.36(1H，d，H-1′)和5.74(1H，d，H-1″)。
实施例18：合成6-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰 基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧-5，6-二表-5-表安普霉素(F1)、6-叠氮 基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′- N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5，6-二表-5-氟安普霉素(F2)和6-氨基-5，6-二脱氧-5，6-二表- 5-氟安普霉素(F3)
[化学式49]
实施例18-(i)：合成6-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯 甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧-5，6-二表-5-表安普霉素(F1)
通过将43mg NH4Cl和72mg NaN3加入溶于4ml DMF的980mg(0.72mmol)实施例14-(ii)的标题化合物(C2)的溶液中来制备溶液，将该溶液在100℃反应2小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用水洗涤。将残余物经硅胶柱色谱(展开溶剂CHCl3∶MeOH＝30∶1)纯化，得到778mg(77％)标题化合物(F1)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1427(M+Na)+。
实施例18-(ii)：合成6-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O- 苯甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5，6-二表-5-氟安普霉素 (F2)
标题化合物(F2)[442mg(60％)]通过与实施例12-(iii)和(iv)类似的方法获得，该方法使用730mg(0.52mmol)实施例18-(i)的标题化合物(F1)。
MS(ESI)m/z：1429(M+Na)+。
实施例18-(iii)：合成6-氨基-5，6-二脱氧-5，6-二表-5-氟安普霉素(F3)
标题化合物(F3)[96.5mg(63％)]通过与实施例15-(ii)类似的方法获得，该方法使用400mg(0.28mmol)实施例18-(ii)的标题化合物(F2)。
MS(ESI)m/z：541(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.90-4.01(5H，m，H-2″，-5′，-3″，-6和-5″)，5.37(1H，d，H-1′)，5.51(1H，m，H-5)和5.71(1H，d，H-1″)。
实施例19：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-4″-N- (叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5-表-5-O-甲磺酰基安普霉素(C9)、5-叠氮基- 1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-5，6-二脱氧安普霉素(C10)和5-氨基-5，6-脱氧安普霉素(C11)
[化学式50]
实施例19-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O-苯甲酰基- 4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱氧-5-表-5-O-甲磺酰基安普霉素(C9)
标题化合物(C9)[403mg(85％)]通过与实施例14-(i)类似的方法获得，该方法使用450mg(0.33mmol)实施例14-(iv)的标题化合物(C4)。
MS(ESI)m/z：1464(M+Na)+。
实施例19-(ii)：合成5-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-6，2″，3″，6″-四-O- 苯甲酰基-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧安普霉素(C10)
标题化合物(C10)[342mg(88％)]通过与实施例16-(i)类似的方法获得，该方法使用401mg(0.28mmol)实施例19-(i)的标题化合物(C9)。
MS(ESI)m/z：1411(M+Na)+。
实施例19-(iii)：合成5-氨基-5，6-二脱氧安普霉素(C11)
标题化合物(C11)[54.2mg(88％)]通过与实施例15-(ii)类似的方法获得，该方法使用342mg(0.25mmol)实施例19-(ii)的标题化合物(C10)。
MS(ESI)m/z：523(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.47-1.64(2H，m，H-2ax和H-6ax)，2.32-2.46(2H，m，H-2eq和H-6eq)，3.22-3.33(2H，m，H-1和H-5)，3.43(1H，dt，H-2′)，3.52(1H，t，H-4)，5.42(1H，d，H-1′)和5.76(1H，d，H-1″)。
实施例20：合成1，3，2′，7′，4″-五-N-(苄氧基羰基)-5，6-O-环己亚基安普霉素 (G1、)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基安 普霉素(G2)、2″-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰 基-5，6-O-环己亚基安普霉素(G3)、2″-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-3″-O-苄 基磺酰基-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基安普霉素(G4)、2″，3″-脱水- 1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(G5)、 2″-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″，N-6″-O-羰基-5，6-O-环己亚 基-2″-脱氧-2″，3″-二表安普霉素(G6)、3″-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′- O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-脱氧安普霉素(G6′)和2″-氨基-2″-脱氧- 2″，3″-二表安普霉素(G7)
[化学式51]
实施例20-(i)：合成1，3，2′，7′，4″-五-N-(苄氧基羰基)-5，6-O-环己亚基安普霉 素(G1)
通过将1.0g对甲苯磺酸单水合物和20ml的1，1-二甲氧基环己烷加入溶于100mlDMF的20.0g(16.5mmol)式(A1)所示化合物的溶液中来制备溶液，将该溶液在60℃反应4小时。将反应溶液通过加入三乙胺中和，经减压浓缩得到残余物，用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤并浓缩，并将残余物溶于200ml二噁烷中。将100ml的20％乙酸水溶液加入该溶液，所得溶液在室温下反应18小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用甲醇结晶，得到17.7g(83％)标题化合物(G1)。
MS(ESI)m/z：1312(M+Na)+。
实施例20-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O- 羰基-5，6-O-环己亚基安普霉素(G2)
标题化合物(G2)[12.2g(92％)]为无色固体，其通过与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用16.0g(12.4mmol)实施例20-(i)的标题化合物(G1)。
MS(ESI)m/z：1096(M+Na)+。
实施例20-(iii)：合成2″-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O- 羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基安普霉素(G3)
通过将2ml(1.5当量)苯甲酰氯加入溶于60ml吡啶的12.0g(11.3mmol)实施例20-(ii)的标题化合物(G2)的溶液中来制备溶液，将该溶液按照与实施例12-(ii)类似的方法处理，得到12.7g(96％)标题化合物(G3)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：1200(M+Na)+。
实施例20-(iv)：合成2″-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-3″-O-苄基磺 酰基-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基安普霉素(G4)
通过在-10到0℃下将2.85g的苄基磺酰氯加入溶于60ml吡啶的12.0g(10.2mmol)实施例20-(iii)的标题化合物(G3)的溶液中来制备溶液，将该溶液在上述相同温度下反应1小时。将水加入反应溶液后，经减压浓缩得到残余物，用乙酸乙酯稀释。将有机层用5％KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤，并用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到12.9g(93％)标题化合物(G4)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1377(M+Na)+。
实施例20-(v)：合成2″，3″-脱水-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰 基-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(G5)
通过将27ml(3当量)1N NaOBn-苄醇加入溶于100ml氯仿的12.5g(9.2mmol)的实施例20-(iv)的标题化合物(G4)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应1小时。向其加入水后，将反应溶液用1N盐酸中和，将有机层用水洗涤，并减压浓缩。将异丙基醚加入该残余物后，将所得沉淀过滤，并干燥，得到10.1g(94％)标题化合物(G5)。
MS(ESI)m/z：1186(M+Na)+。
实施例20-(vi)：合成2″-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基- 4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基-2″-脱氧-2″，3″-二表安普霉素(G6)和3″-叠氮基-1，3， 2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-脱氧安普 霉素(G6′)
标题化合物(G6)[452mg(21％)]和(G6′)[1.16g(53％)]通过与实施例18-(i)类似的方法获得，为无色固体，该方法使用2.05g(1.8mmol)实施例20-(v)的标题化合物(G5)。
MS(ESI)m/z：(G6)，1229(M+Na)+，(G6′)，1229(M+Na)+。
实施例20-(vii)：合成2″-氨基-2″-脱氧-2″，3″-二表安普霉素(G7)
通过将402mg(0.33mmol)实施例20-(vi)的标题化合物(G6)溶于80％乙酸水溶液以制备溶液，将该溶液在80℃反应0.5小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩，并将残余物溶于10ml 50％二噁烷-水。通过将0.5ml乙酸和钯黑加入该溶液以制备混合物，并将该混合物在氢气氛中在室温下催化还原10小时。反应完成后，将该混合物用NH4OH中和，并在过滤后将滤液减压浓缩。将残余物溶于水(3ml)中，加热至110℃，并加入1N氢氧化钾水溶液(3ml)。将所得混合物在该温度下反应2小时。反应完成后，将反应混合物经加入1N HCl水溶液在冰冷却下中和，并经离子交换色谱(CG50)纯化，得到66.5mg(37％)标题化合物(G7)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.28(1H，dd，J＝3.5和9.5Hz，H-4″)，4.18(1H，dd，J＝3.5和4Hz，H-3″)，3.34(1H，dd，J＝2和4Hz，H-2″)，5.31(1H，d，J＝2Hz，H-1″)和5.38(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)。
实施例21：合成3″-氨基-3″-脱氧安普霉素(G8)
[化学式52]
标题化合物(G8)[125mg(51％)]通过与实施例20-(viii)类似的方法获得，该方法使用551mg(0.46mmol)实施例20-(vi)的标题化合物(G6＇)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.18(1H，t，10Hz，H-3″)，3.76(1H，dd，J＝4和10Hz，H-2″)，5.42(1H，d，J＝3.5Hz，H-1＇)和5.60(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例22：合成2″-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基- 4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-三氟甲磺酰基安普霉素(H1)、1，3，2′-三-N-(苄氧基 羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，3″-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(H2)和3″-表安 普霉素(H3)
[化学式53]
实施例22-(i)：合成2″-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰 基-4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-三氟甲磺酰基安普霉素(H1)
通过将2ml吡啶和0.95ml三氟甲烷磺酸酐在冰冷却下加入4.55g(3.87mmol)实施例20-(iii)的标题化合物(G3)在50ml二氯甲烷的溶液中来制备溶液，将该溶液在冰冷却下反应1小时。将反应溶液用10％KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和水连续洗涤，然后减压浓缩，得到4.99g(98％)标题化合物(H1)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1332(M+Na)+。
实施例22-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，3″-O- 羰基-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(H2)
通过将2.33g乙酸铯加入溶于25ml DMF的4.67g(3.57mmol)实施例22-(i)的标题化合物(H1)的溶液中来制备溶液，将该溶液在80℃反应3小时。将乙酸乙酯加入反应混合物中，将所得混合物用水洗涤，并减压浓缩。将残余物溶于30ml氯仿中，并加入1ml的5NNaOMe-甲醇溶液，并将所得混合物在室温下反应1小时。用1N盐酸中和后将反应溶液减压浓缩，并经硅胶柱色谱(展开溶剂，CHCl3∶MeOH＝30∶1)纯化，得到2.75g(72％)标题化合物(H2)。
MS(ESI)m/z：1096(M+Na)+。
实施例22-(iii)：合成3″-表安普霉素(H3)
标题化合物(H3)[115mg(52％)]通过与实施例20-(viii)类似的方法获得，该方法使用440mg(0.41mmol)实施例22-(ii)的标题化合物(H2)。
MS(ESI)m/z：540(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ4.18(1H，t，J＝3Hz，H-3″)，5.32(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)和5.46(1H，d，J＝4.5Hz，H-1″)。
实施例23：合成2″，3″-脱水-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N， 6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基安普霉素(I1)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基- 4″-N，6″-O-羰基-2″，3″-二表安普霉素(I2)和2″，3″-二表安普霉素(I3)
[化学式54]
实施例23-(i)：合成2″，3″-脱水-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基- 4″-N，6″-O-羰基-5，6-O-环己亚基安普霉素(I1)
标题化合物(I1)[1.38g(93％)]通过与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用1.63g(1.40mmol)实施例20-(v)的标题化合物(G5)。
MS(ESI)m/z：1078(M+Na)+。
实施例23-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O- 羰基-2″，3″-二表安普霉素(I2)
通过将622mg(0.58mmol)实施例23-(i)的标题化合物(I1)溶于80％乙酸水溶液来制备溶液，将该溶液在80℃反应0.5小时。然后将反应溶液减压浓缩，将所得残余物用异丙基醚洗涤，并干燥，得到548mg(95％)标题化合物(I2)。
MS(ESI)m/z：1016(M+Na)+。
实施例23-(iii)：合成2″，3″-二表安普霉素(I3)
标题化合物(I3)[226mg(68％)]通过与实施例8-(ii)类似的方法获得，该方法使用600mg(0.60mmol)实施例23-(ii)的标题化合物(I2)。
MS(ESI)m/z：540(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.27(1H，dd，J＝3和10Hz，H-4″)，4.05～4.18(3H，m，H-4′，-2″，-3″)，5.38(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)和5.40(1H，d，J＝4.5Hz，H-1″)。
实施例24：合成1，3，2＇，7＇，4″-五-N-(苄氧基羰基)-5，6：2″，3″-二-O-环己亚基安 普霉素(J1)、1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6：2″，3″-二-O-环己亚基 安普霉素(J2)、1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6：2″，3″-二-O-环己亚 基-6″-脱氧-6″-氟安普霉素(J3)和6″-脱氧-6″-氟安普霉素(J4)
[化学式55]
实施例24-(i)：合成1，3，2＇，7＇，4″-五-N-(苄氧基羰基)-5，6：2″，3″-二-O-环己亚 基安普霉素(J1)
通过将250mg对甲苯磺酸单水合物和5ml的1，1-二甲氧基环己烷加入溶于25mlDMF的5.0g(4.13mmol)式(A1)所示的化合物的溶液中来制备溶液，将该溶液在减压下于60℃反应4小时。将反应溶液通过加入三乙胺中和，经减压浓缩得到残余物，用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤，并将经浓缩所得残余物溶于50ml二噁烷中。通过将25ml的20％乙酸水溶液加入该溶液来制备混合物，将该混合物在室温下反应18小时。将反应溶液浓缩，并将残余物用异丙基醚洗涤，干燥，得到5.55g(98％)标题化合物(J1)。
MS(ESI)m/z：1392(M+Na)+。
实施例24-(ii)：合成1，3，2＇，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6：2″， 3″-二-O-环己亚基安普霉素(J2)
标题化合物(J2)[4.61g(93％)]通过与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用5.40g(3.94mmol)实施例24-(i)的标题化合物(J1)。
MS(ESI)m/z：1284(M+Na)+。
实施例24-(iii)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6：2″， 3″-二-O-环己亚基-6″-脱氧-6″-氟安普霉素(J3)
标题化合物(J3)[896mg(92％)]通过与实施例12-(iii)和(iv)类似的方法获得，该方法使用977mg(0.77mmol)实施例24-(ii)的标题化合物(J2)。
MS(ESI)m/z：1286(M+Na)+。
实施例24-(iv)：合成6″-脱氧-6＂-氟安普霉素(J4)
标题化合物(J4)[133mg(55％)]通过与实施例20-(viii)类似的方法获得，该方法使用565mg(0.45mmol)实施例24-(iii)的标题化合物(J3)。
MS(ESI)m/z：542(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.85-4.05(2H，m，H-6″)，5.32(1H，d，J＝4.5Hz，H-1′)和5.46(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例25：合成2″，3″-脱水-1，3，2＇，4″-四-N-(苄氧基羰基)-6″-O-苄基磺酰基- 7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(K1)、1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″，6″-二脱氧-3″，6″-二碘安普霉素(K2)、1，3，2′，4″- 四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″，6″-二脱氧安普霉素(K3)和3″， 6＂-二脱氧安普霉素(K4)
[化学式56]
实施例25-(i)：合成2″，3″-脱水-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-6＂-O-苄基磺酰 基-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(K1)
标题化合物(K1)[926mg(96％)]通过与实施例20-(iv)类似的方法获得，该方法使用850mg(0.73mmol)实施例20-(v)的标题化合物(G5)。
MS(ESI)m/z：1340(M+Na)+。
实施例25-(ii)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环 己亚基-3″，6″-二脱氧-3″，6″-二碘安普霉素(K2)
标题化合物(K2)[889mg(93％)]通过与实施例14-(iii)类似的方法获得，该方法使用900mg(0.68mmol)实施例25-(i)的标题化合物(K1)。
MS(ESI)m/z：1424(M+Na)+。
实施例25-(iii)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O- 环己亚基-3″，6″-二脱氧安普霉素(K3)
标题化合物(K3)[645mg(92％)]通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用850mg(0.61mmol)实施例25-(ii)的标题化合物(K2)。
MS(ESI)m/z：1172(M+Na)+。
实施例25-(iv)：合成3″，6″-二脱氧安普霉素(K4)
标题化合物(K4)[155mg(59％)]通过与实施例20-(viii)类似的方法获得，该方法使用600mg(0.52mmol)实施例25-(iii)的标题化合物(K3)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.47(3H，d，CH3-6″)，1.99(1H，q，H-3″ax)，2.27(1H，dt，H-3″eq)，5.31(1H，d，H-1′)和5.72(1H，d，H-1″)。
实施例26：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O- 羰基-5-氯-5-脱氧-5-表安普霉素(L1)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰 基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6″-二氯-5，6″-二脱氧-5-表安普霉素(L2)、1，3，2′-三-N-(苄氧基 羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6″-二脱氧安普霉素(L3)、1，3，2′-三-N- (苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6″-二脱氧安普霉素(L4)和5，6″-二脱氧安普霉素(L5)
[化学式57]
实施例26-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-5-氯-5-脱氧-5-表安普霉素(L1)
通过将3ml 5N NaOMe-甲醇加入溶于2ml甲醇的100mg(0.067mmol)实施例17-(i)的标题化合物(E1)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应1小时。通过加入1N HCl将该反应溶液中和，并减压浓缩，将残余物用水洗涤。将残余物进一步用异丙基醚洗涤并干燥，得到65.9mg(91％)标题化合物(L1)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：1108(M+Na)+。
实施例26-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-5，6″-二氯-5，6″-二脱氧-5-表安普霉素(L2)
通过将1.1ml吡啶、6.7ml四氯化碳和1.81g三苯基膦加入溶于30ml THF的1.50g(1.38mmol)实施例26-(i)的标题化合物(L1)的溶液中来制备溶液，将该溶液在50℃反应2小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物溶于氯仿。将有机层用5％KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤，并用Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(展开溶剂，CHCl3∶丙酮＝1∶1)纯化，得到1.10g(72％)标题化合物(L2)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：1126(M+Na)+。
实施例26-(iii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-5，6″-二脱氧安普霉素(L3)
标题化合物(L3)[184mg(98％)]通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用200mg(0.18mmol)实施例26-(ii)的标题化合物(L2)。
MS(ESI)m/z：1058(M+Na)+。
实施例26-(iv)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6″-二脱氧 安普霉素(L4)
标题化合物(L4)[147mg(79％，作为TFA盐)]通过与实施例14-(vi)类似的方法获得，该方法使用184mg(0.17mmol)实施例26-(iii)的标题化合物(L3)。
MS(ESI)m/z：936(M+1)+。
实施例26-(v)：合成5，6″-二脱氧安普霉素(L5)
标题化合物(L5)[19.0mg(67％)]通过与实施例8-(ii)类似的方法获得，该方法使用91.1mg(0.087mmol TFA盐)实施例26-(iv)的标题化合物(L4)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O，500MHz)：δ1.27(3H，d，CH3-6″)，1.42(1H，q，H-5ax)，2.61(1H，ddd，H-5eq)，5.29(1H，d，H-1′)和5.37(1H，d，H-1″)。
实施例27：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚 基-3″-脱氧-3″-碘安普霉素(M1)、1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6- O-环己亚基-3″-脱氧安普霉素(M2)、2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰 基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-脱氧安普霉素(M3)、5，2″，6″-三-O-苯甲酰基- 1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧安普霉素(M4)、5，2″，6″-三-O- 苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-氯-5，3″-二脱氧-5-表安普 霉素(M5)、5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5， 3″-二脱氧安普霉素(M6)和5，3″-二脱氧安普霉素(M7)
[化学式58]
实施例27-(i)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环 己亚基-3″-脱氧-3″-碘安普霉素(M1)
标题化合物(M1)[10.2g(93％)]通过与实施例14-(iii)类似的方法获得，该方法使用9.92g(8.53mmol)实施例20-(v)的标题化合物(G5)。
MS(ESI)m/z：1314(M+Na)+。
实施例27-(ii)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环 己亚基-3″-脱氧安普霉素(M2)
标题化合物(M2)[8.08g(90％)]通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用10.0g(7.74mmol)的实施例27-(i)标题化合物(M1)。
MS(ESI)m/z：1188(M+Na)+。
实施例27-(iii)：合成2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-5，6-O-环己亚基-3″-脱氧安普霉素(M3)
标题化合物(M3)[11.2g(97％)]为无色固体，其通过与实施例12-(ii)类似的方法获得，该方法使用实施例27-(ii)的标题化合物(M2)[9.80g(8.4mmol)]的50ml吡啶溶液和4ml(3当量)苯甲酰氯。
MS(ESI)m/z：1396(M+Na)+。
实施例27-(iv)：合成5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧安普霉素(M4)
通过将11.0g(8mmol)实施例27-(iii)的标题化合物(M3)溶于50ml80％乙酸水溶液中来制备溶液，将该溶液在80℃下反应30分钟。将反应溶液浓缩，并将有机层用NaHCO3中和，然后将残余物用乙酸乙酯稀释，并进一步用水洗涤，浓缩。然后，通过将残余物溶于50ml吡啶中并将3.7ml(4当量)苯甲酰氯在冰冷却下加入该混合物来制备溶液，将该溶液在冰冷却下反应35分钟。然后加入水，将反应溶液浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用5％KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和水连续洗涤，并浓缩，得到11.1g(99％)标题化合物(M4)，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：1420(M+Na)+。
实施例27-(v)：合成5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-5-氯-5，3″-二脱氧-5-表安普霉素(M5)
标题化合物(M5)[904mg(90％)]通过与实施例17-(i)类似的方法获得，该方法使用1.00g(0.71mmol)实施例27-(iv)的标题化合物(M4)。
MS(ESI)m/z：1438(M+Na)+。
实施例27-(vi)：合成5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧安普霉素(M6)
标题化合物(M6)[762mg(89％)]通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用880mg(0.62mmol)实施例27-(v)的标题化合物(M5)。
MS(ESI)m/z：1404(M+Na)+。
实施例27-(vii)：合成5，3″-二脱氧安普霉素(M7)
通过将0.2ml 5N NaOMe-甲醇加入溶于10ml甲醇的750mg(0.54mmol)实施例27-(vi)的标题化合物(M6)的溶液来制备溶液，将该溶液在室温下反应2小时。反应完成后，将反应溶液用1N盐酸中和，并减压浓缩。将残余物溶于10ml 50％1，4-二噁烷水溶液中。通过加入0.5ml乙酸和钯黑制备混合物，在氢气氛中在室温下催化还原10小时。将反应溶液用NH4OH中和，并过滤，将滤液浓缩。将残余物溶于5ml水中，加热至110℃，并加入5ml 1N氢氧化钾水溶液。将所得混合物加热0.5小时。将反应混合物通过加入1N HCl水溶液在冰冷却下中和，并经离子交换色谱(CG50)纯化，得到121mg(44％)标题化合物(M7)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.66(1H，q，H-5ax)，1.98(1H，q，H-3″ax)，2.30(1H，dt，H-3″eq)，2.68-2.75(4H，m，H-5eq和7′-NMe)，5.30(1H，d，H-1′)和5.69(1H d，H-1″)。
实施例28：合成5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-3″-脱氧-5-表安普霉素(M8)、5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧 基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素(M8′)和3″-脱氧-5-表安普霉 素(M9)
[化学式59]
实施例28-(i)：合成5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧-5-表安普霉素(M8)和5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四- N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素(M8′)
标题化合物(M8)[1.12g(56％)]和(M8′)[445mg(22％)]通过与实施例12-(iii)类似的方法获得，该方法使用2.01g(1.43mm0l)实施例27-(iv)的标题化合物(M4)。
MS(ESI)m/z：(M8)，1420(M+Na)+；(M8′)，1422(M+Na)+。
实施例28-(ii)：合成3″-脱氧-5-表安普霉素(M9)
标题化合物(M9)[78.6mg(52％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用410mg(0.29mmol)实施例28-(i)的标题化合物(M8)。
MS(ESI)m/z：524(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.95(1H，q，J＝12.5Hz，H-3″ax)，2.27(1H，dt，J＝4和12.5Hz，H-3″eq)，4.51(1H，t，J＝2.5Hz，H-5)，5.21(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)和5.51(1H，J＝4Hz，d，H-1″)。
实施例29：合成5，3″-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素(M10)
[化学式60]
标题化合物(M10)[70.5mg(50％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用380mg(0.27mmol)实施例28-(i)的标题化合物(M8＇)。
MS(ESI)m/z：526(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.95(1H，q，J＝12.5Hz，H-3″ax)，2.30(1H，dt，J＝4和12.5Hz，H-3″eq)，5.28(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)，5.35(1H，brd，J＝55Hz，H-5)和5.51(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例30：合成5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-3″-脱氧-5-O-甲磺酰基安普霉素(N1)、5，6-脱水-2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3， 2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧-5-表安普霉素(N2)、2″，6″-二-O-苯 甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6，3″-二脱氧-5，6-二表-6-碘安 普霉素(N3)、2″，6′′-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6， 3″-二脱氧-5-表安普霉素(N4)和6，3″-二脱氧-5-表安普霉素(N5)
[化学式61]
实施例30-(i)：合成5，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧-5-O-甲磺酰基安普霉素(N1)
标题化合物(N1)[2.31g(97％)]通过与实施例14-(i)类似的方法获得，该方法使用2.25g(1.61mmol)实施例27-(v)的标题化合物(M4)。
MS(ESI)m/z：1498(M+Na)+。
实施例30-(ii)：合成5，6-脱水-2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基 羰基)-7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧-5-表安普霉素(N2)
标题化合物(N2)[1.46g(82％)]通过与实施例14-(ii)类似的方法获得，该方法使用2.02g(1.40mmol)实施例30-(i)的标题化合物(N1)。
MS(ESI)m/z：1298(M+Na)+。
实施例30-(iii)：合成2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-6，3″-二脱氧-5，6-二表-6-碘安普霉素(N3)
标题化合物(N3)[1.37g(92％)]通过与实施例14-(iii)类似的方法获得，该方法使用1.35g(1.06mmol)实施例30-(ii)的标题化合物(N2)。
MS(ESI)m/z：1426(M+Na)+。
实施例30-(iv)：合成2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′- N，6′-O-羰基-6，3″-二脱氧-5-表安普霉素(N4)
标题化合物(N4)[331mg(88％)]通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用417mg(0.29mmol)实施例30-(iii)的标题化合物(N3)。
MS(ESI)m/z：1300(M+Na)+。
实施例30-(v)：合成6，3″-二脱氧-5-表安普霉素(N5)
标题化合物(N5)[66.8mg(55％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用310mg(0.24mmol)实施例30-(iv)的标题化合物(N4)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.37(1H，q，J＝12.5Hz，H-6ax)，1.62(1H，t，J＝12.5Hz，H-6eq)，1.93(1H，q，J＝12.5Hz，H-3″ax)，2.33(1H，dt，J＝4和12.5Hz，H-3″eq)，4.57(2H，br s，H-5和H-6′)，5.24(1H，d，J＝3Hz，H-1′)和5.50(1H，d，J＝3.5Hz，H-1″)。
实施例31：合成2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′- O-羰基-5，6，3″-三脱氧-5-烯安普霉素(N6)和5，6，3″-三脱氧安普霉素(N7)
[化学式62]
实施例31-(i)：合成2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′- N，6′-O-羰基-5，6，3″-三脱氧-5-烯安普霉素(N6)
通过将200mg苄基磺酰氯在-10到0℃下加入溶于5ml吡啶的952mg(0.67mmol)实施例30-(iii)的标题化合物(N3)的溶液中来制备溶液，将该溶液在上述相同温度下反应1小时。然后将0.5ml水加入该反应溶液中，并将该混合物在80℃加热2小时。将反应溶液浓缩，并将通过加入水所形成的沉淀过滤。随后将该沉淀经硅胶柱色谱(展开溶剂，CHCl3∶MeOH＝30∶1)纯化，得到578mg(67％)标题化合物(N6)。
MS(ESI)m/z：1282(M+Na)+。
实施例31-(ii)：合成5，6，3″-三脱氧安普霉素(N7)
标题化合物(N7)[81.3mg(61％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用480mg(0.27mmol)实施例31-(i)的标题化合物(N6)。
MS(ESI)m/z：492(M+1)+。1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.60(1H，q，J＝12.5Hz，H-6ax)，1.65(1H，q，J＝12Hz，H-5ax)，1.95(1H，q，J＝12.5Hz，H-3″ax)，2.20-2.32(2H，m，H-6eq和H-3″eq)，2.29(1H，m，H-6eq)，5.37(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)和5.69(1H，d，J＝3.9Hz，H-1″)。
实施例32：合成5-叠氮基-2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧-5-表安普霉素(N8)和5-氨基-5，3″-二脱氧-5-表安普霉素(N9)
[化学式63]
实施例32-(i)：合成5-叠氮基-2″，6″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基 羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧-5-表安普霉素(N8)
标题化合物(N8)[375mg(70％)]通过与实施例16-(i)类似的方法获得，该方法使用552mg(0.37mmol)实施例30-(i)的标题化合物(N1)。
MS(ESI)m/z：1445(M+Na)+。
实施例32-(ii)：合成5-氨基-5，3″-二脱氧-5-表安普霉素(N9)
标题化合物(N9)[66.8mg(55％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用322mg(0.23mmol)实施例32-(i)的标题化合物(N8)。
MS(ESI)m/z：523(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.95(1H，q，J＝12.5Hz，H-3″ax)，2.30(1H，dt，J＝4和12.5Hz，H-3″eq)，3.93-4.05(5H，m，H-2″，-5′，-3″，-5和-5″)，5.36(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)和5.73(1H，d，J＝3.9Hz，H-1″)。
实施例33：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基- 2″-脱氧-2″，3″-二表-5，6-O-环己亚基-3″-碘安普霉素(O1)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)- 7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-2″-脱氧-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(O2)、6，3″- 二-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-2″-脱氧- 3″-表安普霉素(O3)、6，3″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基- 4″-N，6″-O-羰基-5，2″-二脱氧-5，3″-二表-5-氟安普霉素(O4)和5，2″-二脱氧-5，3″-二表- 5-氟安普霉素(O5)
[化学式64]
实施例33-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰 基-2″-脱氧-2″，3″-二表-5，6-O-环己亚基-3″-碘安普霉素(O1)
标题化合物(O1)[5.70g(91％)]通过与实施例14-(iii)类似的方法获得，该方法使用5.60g(5.30mmol)实施例23-(i)的标题化合物(I1)。
MS(ESI)m/z：1206(M+Na)+。
实施例33-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O- 羰基-2″-脱氧-5，6-O-环己亚基-3″-表安普霉素(O2)
标题化合物(O2)[4.94g(99％)]通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用5.55g(4.70mmol)实施例33-(i)的标题化合物(O1)。
MS(ESI)m/z：1080(M+Na)+。
实施例33-(iii)：合成6，3″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-2″-脱氧-3″-表安普霉素(O3)
标题化合物(O3)[5.09g(94％)]通过与实施例27-(iv)类似的方法获得，该方法使用4.85g(4.59mmol)实施例33-(ii)的标题化合物(O2)。
MS(ESI)m/z：1208(M+Na)+。
实施例33-(iv)：合成6，3″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，2″-二脱氧-5，3″-二表-5-氟安普霉素(O4)
标题化合物(O4)[332mg(33％)]通过与实施例12-(iii)和(iv)类似的方法获得，该方法使用1.00g(0.84mmol)实施例33-(iii)的标题化合物(O3)。
MS(ESI)m/z：1210(M+Na)+。
实施例33-(v)：合成5，2″-二脱氧-5，3″-二表-5-氟安普霉素(O5)
标题化合物(O5)[48.5mg(37％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用300mg(0.25mmol)实施例33-(iv)的标题化合物(O4)。
MS(ESI)m/z：526(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ2.30-2.40(1H，m，H-2″ax)，2.37(1H，dt，H-2″eq)，4.30(1H，dd，H-3″)，5.31(1H，d，H-1′)，5.35(1H，d，H-5)和5.60(1H，d，H-1″)。
实施例34：合成6，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′- O-羰基-4″-N，3″-O-羰基-3″-表安普霉素(P1)、6，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄 氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，3″-O-羰基-3″-表-5-O-甲磺酰基安普霉素(P2)、5-O-乙 酰基-6，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，3″-O- 羰基-5，3″-二表安普霉素(P3)和5，3″-二表安普霉素(P4)
[化学式65]
实施例34-(i)：合成6，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-4″-N，3″-O-羰基-3″-表安普霉素(P1)
标题化合物(P1)[3.02g(54％)]通过与实施例27-(iv)类似的方法获得，该方法使用2.60g(2.41mmol)实施例22-(ii)的标题化合物(H2)。
MS(ESI)m/z：1328(M+Na)+。
实施例34-(ii)：合成6，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′- N，6′-O-羰基-4″-N，3″-O-羰基-3″-表-5-O-甲磺酰基安普霉素(P2)
标题化合物(P2)[3.05g(95％)]通过与实施例14-(i)类似的方法获得，该方法使用2.92g(2.24mmol)实施例34-(i)的标题化合物(P1)。
MS(ESI)m/z：1406(M+Na)+。
实施例34-(iii)：合成5-O-乙酰基-6，2″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧 基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，3″-O-羰基-5，3″-二表安普霉素(P3)
通过将745mg乙酸铯加入溶于15ml DMF的1.47g(1.06mmol)实施例34-(ii)的标题化合物(P2)的溶液中来制备溶液，将该溶液在90℃反应5小时。将乙酸乙酯加入反应溶液中，并将该混合物用水洗涤两次，减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱(展开溶剂，CHCl3∶MeOH＝40∶1)纯化，得到1.07g(75％)标题化合物(P3)。
MS(ESI)m/z：1370(M+Na)+。
实施例34-(iv)：合成5，3″-二表安普霉素(P4)
标题化合物(P4)[168mg(48％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用886mg(0.66mmol)实施例34-(iii)的标题化合物(P3)。
MS(ESI)m/z：540(M+1)+；
1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.92(1H，q，H-2″ax)，4.18(1H，t，H-3″)，4.48(1H，t，H-5)，5.32(1H，d，H-1′)和5.46(1H，d，H-1″)。
实施例35：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O- 羰基-6-脱氧-5-表安普霉素(Q1)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′- N，6′-O-羰基-6″-氯-6，6″-二脱氧-5-表安普霉素(Q2)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N- (叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6，6″-二脱氧-5-表安普霉素(Q3)和6，6″-二脱氧-5-表 安普霉素(Q4)
[化学式66]
实施例35-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-6-脱氧-5-表安普霉素(Q1)
通过将0.3ml的5N NaOMe-甲醇加入溶于20ml MeOH的2.01g(1.5mmol)实施例14-(iv)的标题化合物(C4)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应2小时。在冰冷却下用1N HCl中和后，将反应溶液减压浓缩，将所得残余物用水洗涤。将残余物进一步用异丙基醚洗涤，并减压干燥，得到1.45g(92％)标题化合物(Q1)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：1074(M+Na)+。
实施例35-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-6″-氯-6，6″-二脱氧-5-表安普霉素(Q2)
标题化合物(Q2)[804mg(87％)]通过与实施例26-(ii)类似的方法获得，该方法使用965mg(0.86mmol)实施例35-(i)的标题化合物(Q1)。
MS(ESI)m/z：1092(M+Na)+。
实施例35-(iii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-6，6″-二脱氧-5-表安普霉素(Q3)
标题化合物(Q3)(706mg(93％))通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用785mg(0.73mmol)实施例35-(ii)标题化合物(Q2)。
MS(ESI)m/z：1058(M+Na)+。
实施例35-(iv)：合成6，6″-二脱氧-5-表安普霉素(Q4)
标题化合物(Q4)(143mg(41％))通过与实施例6-(iii)类似的方法获得，该方法使用702mg(0.68mmol)实施例35-(iii)的标题化合物(Q3)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.32(1H，q，J＝12.5Hz，H-6ax)，1.43(3H，d，H-6″)，1.52(1H，t，J＝12.5Hz，H-6eq)，4.49(2H，br s，H-5和H-6＇)，5.16(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)和5.47(1H，d，J＝3.5Hz，H-1″)。
实施例36：合成2″，3″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔 丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5-烯安普霉素(R1)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰 基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5-烯安普霉素(R2)、1，3，2′-三- N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6″-氯-5-烯-5，6，6″-三脱氧安 普霉素(R3)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-烯- 5，6，6″-三脱氧安普霉素(R4)和5-烯-5，6，6″-三脱氧安普霉素(R5)
[化学式67]
实施例36-(i)：合成2″，3″，6″-三-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″- N-(叔丁氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5-烯安普霉素(R1)
标题化合物(R1)(2.24g(82％))通过与实施例31-(i)类似的方法获得，该方法使用3.01g(2.02mmol)实施例14-(iii)的标题化合物(C3)。
MS(ESI)m/z：1368(M+Na)+。
实施例36-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5-烯安普霉素(R2)
标题化合物(R2)(1.51g(98％))通过与实施例26-(i)类似的方法获得，该方法使用2.02g(1.50mmol)实施例36-(i)的标题化合物(R1)。
MS(ESI)m/z：1056(M+Na)+。
实施例36-(iii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-6″-氯-5-烯-5，6，6″-三脱氧安普霉素(R3)
标题化合物(R3)(1.22g(85％))通过与实施例26-(ii)类似的方法获得，该方法使用1.40g(1.36mmol)实施例36-(ii)标题化合物(R2)。
MS(ESI)m/z：1074(M+Na)+。
实施例36-(iv)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-4″-N-(叔丁氧基羰基)-7′-N， 6′-O-羰基-5-烯-5，6，6″-三脱氧安普霉素(R4)
标题化合物(R4)[976mg(91％)]通过与实施例14-(iv)类似的方法获得，该方法使用1.10g(1.05mmol)实施例36-(iii)的标题化合物(R3)。
MS(ESI)m/z：1040(M+Na)+。
实施例36-(v)：合成5-烯-5，6，6″-三脱氧安普霉素(R5)
在-50℃下通过将500mg金属钠和溶于5ml THF的1.00g(0.98mmol)实施例36-(iv)的标题化合物(R4)加入50ml液态氨中来制备混合物，将该混合物在上述相同温度下反应0.5小时。将MeOH加入反应溶液中，直至溶液颜色消失，并浓缩。将通过向残余物中加入10ml水制备的混合物在110℃加热0.5小时。反应完成后，在冰冷却下通过加入1N HCl水溶液将反应混合物中和，并经离子交换色谱(CG50)纯化，得到186mg(39％)标题化合物(R5)。
MS(ESI)m/z：490(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.44(3H，d，H-6″)，5.25(1H，d，H-1′)，5.51(1H，d，H-1″)和6.03(2H，s，H-5和H-6)。
实施例37：合成5，6，6″-三脱氧安普霉素(R6)
[化学式68]
通过将氧化铂加入100mg(0.20mmol)实施例36-(v)的标题化合物(R5)的10ml水溶液中来制备混合物，将该混合物在氢气氛中在室温下催化还原3小时。过滤后，将反应溶液经离子交换色谱(CG50)纯化，得到92.1mg(92％)标题化合物(R6)。
MS(ESI)m/z：492(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.46(3H，d，H-6″)，1.42-1.67(3H，m，H-2ax，-6ax和-5ax)，2.25(1H，m，H-6eq)，2.41-2.52(2H，m，H-3′eq和-5eq)，5.34(1H，d，H-1′)和5.70(1H，d，H-1″)。
实施例38：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧安普霉素 (S-a)、4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧安普霉素(S2-a) 和5-脱氧-4″-N-甲基安普霉素(S1-a)
[化学式69]
实施例38-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-脱氧安普霉 素(S-a)
标题化合物(S-a)[939mg(93％，作为TFA盐)]通过与实施例14-(iv)和实施例12-(v)类似的方法获得，该方法使用1.46g(0.97mmol)实施例17-(i)的标题化合物(E1)。
MS(ESI)m/z：974(M+Na)+。
实施例38-(ii)：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基- 5-脱氧安普霉素(S2-a)
标题化合物(S2-a)[209mg(95％)]为无色固体，其通过与实施例1-(iv)类似的方法获得，该方法使用221mg(0.21mmol TFA盐)实施例38-(i)的标题化合物(S-a)。
MS(ESI)m/z：1064(M+Na)+。
实施例38-(iii)：合成5-脱氧-4″-N-甲基安普霉素(S1-a)
标题化合物(S1-a)[38mg(47％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用150mg(0.15mmol)实施例38-(ii)标题化合物(S2-a)。
MS(ESI)m/z：538(M+H)+；
1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.65(1H，q，H-5ax)，2.64-2.79(7H，m，H-5eq，7′-NMe和4″-NMe)，5.29(1H，d，H-1′)和5.67(1H，d，H-1″)。
实施例39：合成4″-N-(2-氨基乙基)-5-脱氧安普霉素(S1-b)
[化学式70]
标题化合物(S1-b)[34mg(72％)]通过与实施例3类似的方法获得，该方法使用96mg(0.09mmol)实施例38-(ii)的标题化合物(S2-a)和18mg N-Boc-2-氨基乙醛。
MS(ESI)m/z：567(M+1)+；
1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.66(1H，q，H-5ax)，2.68-2.78(4H，m，H-5eq和7′-NMe)，2.92(1H，t，H-4″)，3.01-3.13[5H，m，H-1和4″-NH2Et(β，α)]，5.30(1H，d，H-1′)和5.69(1H，d，H-1″)。
实施例40：合成4″-N-(3-氨基丙基)-5-脱氧安普霉素(S1-c)
[化学式71]
标题化合物(S1-c)[62.5mg(53％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用200mg(0.2mmol TFA盐)实施例38-(i)的标题化合物(S2-a)和48mg的3-[(苄氧基羰基)氨基]丙醛。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.91-2.05[2H，m，4″-NH2Pr(β)和H-3′ax]，2.65-2.78(4H，m，H-5eq和7′-NMe)，2.88(1H，t，H-4″)，2.94-3.09[6H，m，H-1，-7′和4″-NH2Pr(α，γ)]，3.63(1H，dd，H-6)，5.28(1H，d，H-1′)和5.67(1H，d，H-1″)。
实施例41：合成4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)-5-脱氧安普霉素(S1-d)
[化学式72]
标题化合物(S1-d)[70.5mg(59％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用190mg(0.2mmol TFA盐)实施例38-(i)的标题化合物(S-a)和90mg 1，3-二[(苄氧基羰基)氨基]丙-2-酮。
MS(ESI)m/z：596(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O，500MHz)：δ1.45(1H，q，J＝12Hz，H-5ax)，1.75(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.01(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.35(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3＇eq)，2.45(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.67(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，2.75(3H，s，NCH3)，3.34(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，4.55(1H，t，J＝3Hz，H-6′)，5.13(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.35(1H，d，J＝3.8Hz，H-1＇)和5.38(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例42：合成4″-脱氨基-5-脱氧-4″-胍基安普霉素(S1-e)
[化学式73]
标题化合物(S1-e)[76.2mg(45％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用290mg(0.3mmol TFA盐)实施例38-(i)标题化合物(S-a)和310mg的Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：566(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O，500MHz)：δ1.76(1H，q，H-5ax)，2.46(1H，ddd，H-5eq)，5.36(1H，d，H-1＇)和5.45(1H，d，H-1″)，
13C NMR(DCl-D2O，125MHz)：δ157.52(C＝NH)。
实施例43：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5-表安 普霉素(S2-b)和5-表-4″-N-甲基安普霉素(S1-f)
[化学式74]
实施例43-(i)：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5- 表安普霉素(S2-b)
标题化合物(S2-b)[2.34g(96％)]为无色固体，其通过与实施例1-(iv)类似的方法获得，该方法使用2.52g(2.3mmol TFA盐)实施例12-(v)标题化合物(B4)。
MS(ESI)m/z：1080(M+Na)+。
实施例43-(ii)：合成5-表-4″-N-甲基安普霉素(S1-f)
标题化合物(S1-f)[113mg(72％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用320mg(0.30mmol)实施例43-(i)的标题化合物(S2-b)和0.1ml37％福尔马林。
MS(ESI)m/z：554(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ2.77(6H，s，4″-NMe和7′-NMe)，4.55(1H，t，H-5)，5.35(1H，d，H-1′)和5.68(1H，d，H-1″)。
实施例44：合成4″-N-(2-氨基乙基)-5-表安普霉素(S1-g)
[化学式75]
标题化合物(S1-g)[94.5mg(51％)]通过与实施例3类似的方法获得，该方法使用342mg(0.32mmol)实施例43-(i)的标题化合物(S2-b)和52mg N-Boc-2-氨基乙醛。
MS(ESI)m/z：583(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ3.02-3.14(4H，m，4″-NH2Et(β，α))，4.57(1H，m，H-5)，5.34(1H，d，H-1′)和5.70(1H，d，H-1″)。
实施例45：合成4″-N-(3-氨基丙基)-5-表安普霉素(S1-h)
[化学式76]
标题化合物(S1-h)[87.1mg(48％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用333mg(0.31mmol)实施例43-(i)的标题化合物(S2-b)和80mg 3-[(苄氧基羰基)氨基]丙醛。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.98[2H，m，4″-NH2Pr(β)]，2.92-3.08(5H，m，H-7′和4″-NH2Pr(α，γ))，4.65(1H，m，H-5)，5.33(1H，d，H-1＇)和5.66(1H，d，H-1″)。
实施例46：合成4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)-5-表安普霉素(S1-i)
[化学式77]
标题化合物(S1-i)[73.4mg(54％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用250mg(0.23mmol TFA盐)实施例12-(v)的标题化合物(B4)和90mg 1，3-二[(苄氧基羰基)氨基]丙-2-酮。
MS(ESI)m/z：596(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.70(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.03(1H，q，J＝12Hz，H-3″ax)，2.36(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.43(1H，dt，J＝4.5，4.5和12.5Hz，H-2eq)，2.65(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，2.73(3H，s，NCH3)，3.29(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7″)，3.95(1H，dd，J＝2.5和11Hz，H-4)，4.46(1H，t，J＝2.5Hz，H-5eq)，4.50(1H，t，J＝3Hz，H-6′)，5.16(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)和5.37(2H，d，J＝4Hz，H-1′和H-1″)。
实施例47：合成4″-脱氨基-5-表-4″-胍基安普霉素(S1-j)
[化学式78]
标题化合物(S1-j)[65.8mg(43％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用285mg(0.26mmol TFA盐)实施例12-(v)标题化合物(B4)和273mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：550(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.71(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.05(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.38(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.46(1H，dt，J＝4.5，4.5和12.5Hz，H-2eq)，2.75(3H，s，NCH3)，3.31(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，3.52(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，4.47(1H，轻微br t，J＝～2.5Hz，H-5)，4.51(1H，轻微br t，J＝～3Hz，H-6＇)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.39(1H，d，J＝3.8Hz，H-1＇)和5.45(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例48：合成4″-脱氨基-5-脱氧-5-表-5-氟-4″-胍基安普霉素(S1-k)
[化学式79]
标题化合物(S1-k)[77.1mg(45％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用305mg(0.32mmol TFA盐)实施例13-(i)的标题化合物(B6)和280mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：552(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.80(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.05(1H，q，J＝12Hz，H-3＇ax)，2.38(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.51(1H，dt，J＝4.5，4.5和12.5Hz，H-2eq)，2.74(3H，s，NCH3)，3.32(1H，dd，J＝2.5和8.5Hz，H-7′)，3.52(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，4.14(1H，ddd，J＝～1.5，11和26Hz，H-4)，4.52(1H，轻微br t，J＝～3Hz，H-6′)，5.35(1H，轻微br dt，J＝～2，～2和52Hz，H-5)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)和5.43-5.57(2H，H-1＇和H-1″)。
实施例49：合成1，3，2＇-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5-烯 安普霉素(T1)、4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧-5- 烯安普霉素(T3)和5，6-二脱氧-4″-N-甲基安普霉素(T2-a)
[化学式80]
实施例49-(i)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，6-二脱氧- 5-烯安普霉素(T1)
标题化合物(T1)[2.58g(94％，作为TFA盐)]通过与实施例14-(vi)类似的方法获得，该方法使用3.50g(2.6mmol)实施例36-(ii)标题化合物(R2)。
MS(ESI)m/z：956(M+Na)+。
实施例49-(ii)：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基- 5，6-二脱氧-5-烯安普霉素(T3)
标题化合物(T3)[1.38g(92％)]为无色固体，其通过与实施例1-(iv)类似的方法获得，该方法使用1.46g(1.3mmol TFA盐)实施例49-(i)的标题化合物。
MS(ESI)m/z：1046(M+Na)+。
实施例49-(iii)：合成5，6-二脱氧-4″-N-甲基安普霉素(T2-a)
标题化合物(T2-a)[97.3mg(62％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用310mg(0.30mmol)实施例49-(ii)标题化合物(T3)和0.1ml37％福尔马林。
MS(ESI)m/z：522(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.42-1.67(3H，m，H-2ax，-6ax和-5ax)，2.25(1H，m，H-6eq)，2.41-2.52(2H，m，H-3′eq和-5eq)，2.75(6H，s，4″-NMe和7′-NMe)，5.32(1H，d，H-1′)和5.71(1H，d，H-1″)。
实施例50：合成4″-N-(2-氨基乙基)-5，6-二脱氧安普霉素(T2-b)
[化学式81]
标题化合物(T2-b)[96.5mg(61％)]通过与实施例3类似的方法获得，该方法使用300mg(0.29mmol)实施例49-(ii)的标题化合物(T3)和50mg N-Boc-2-氨基乙醛。
MS(ESI)m/z：551(M+1)+；
1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.43-1.67(3H，m，H-2ax，-6ax和-5ax)，2.25(1H，m，H-6eq)，2.39-2.51(2H，m，H-3′eq和-5eq)，3.02-3.14[4H，m，4″-NH2Et(α，β)]，5.32(1H，d，H-1′)和5.70(1H，d，H-1″)。
实施例51：合成4″-N-(3-氨基丙基)-5，6-二脱氧安普霉素(T2-c)
[化学式82]
标题化合物(T2-c)[88.2mg(54％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用303mg(0.29mmol)实施例49-(ii)标题化合物(T3)和80mg3-[(苄氧基羰基)氨基]丙醛。
MS(ESI)m/z：565(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.43-1.67(3H，m，H-2ax，-6ax和-5ax)，2.25(1H，m，H-6eq)，2.39-2.50(2H，m，H-3＇eq和H-5eq)，2.92-3.08[5H，m，H-7′和4″-NH2Pr(α，γ)]，5.31(1H，d，H-1＇)和5.70(1H，d，H-1″)。
实施例52：合成4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)-5，6-二脱氧安普霉素(T2-d)
[化学式83]
标题化合物(T2-d)[76.4mg(47％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用301mg(0.29mmol TFA盐)实施例49-(i)标题化合物(T3)和100mg 1，3-二[(苄氧基羰基)氨基]丙-2-酮。
MS(ESI)m/z：580(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.33(1H，轻微br dq，J＝～3.5，～12，～12和～12Hz，H-5ax)，1.52(1H，dq，J＝3，13，13和13Hz，H-6ax)，1.72(1H，q，J＝12Hz，H-2ax)，2.00(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.15(1H，m，H-6eq)，2.34(1H，dt，J＝4，4和12Hz，H-3′eq)，2.42(2H，m，H-2eq和H-5eq)，2，67(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，2.75(3H，s，NCH3)，3.34(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，4.54(1H，t，J＝3Hz，H-6′)，5.16(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.34(1H，d，J＝4Hz，H-1′)和5.38(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例53：合成4″-脱氨基-5，6-二脱氧-4″-胍基安普霉素(T2-e)
[化学式84]
标题化合物(T2-e)[61.3mg(43％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用275mg(0.26mmol TFA盐)实施例49-(i)标题化合物(T3)和270mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：550(M+1)+。
实施例54：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6-脱 氧-5-表安普霉素(S2-c)和6-脱氧-5-表-4″-N-甲基安普霉素(S1-l)
[化学式85]
实施例54-(i)：合成4″-N-苄基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-6- 脱氧-5-表安普霉素(S2-c)
标题化合物(S2-c)[1.63g(92％)]为无色固体，其通过与实施例1-(iv)类似的方法获得，该方法使用1.78g(1.7mmol TFA盐)实施例14-(iv)标题化合物(C5)。
MS(ESI)m/z：1064(M+Na)+。
实施例54-(ii)：合成6-脱氧-5-表-4″-N-甲基安普霉素(S1-l)
标题化合物(S1-l)[105mg(67％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用300mg(0.29mmol)实施例54-(i)标题化合物(S2-c)和0.1ml37％福尔马林。
MS(ESI)m/z：538(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.72(1H，ddd，H-6ax)，2.35-2.43(2H，m，H-2eq和H-6eq)，2.75(6H，s，4″-NMe和7′-NMe)，4.67(1H，m，H-5)，5.34(1H，d，H-1＇)和5.70(1H，d，H-1″)。
实施例55：合成6-脱氧-4″-N-(2-氨基乙基)-5-表安普霉素(S1-m)
[化学式86]
标题化合物(S1-m)[87.0mg(53％)]通过与实施例3类似的方法获得，该方法使用302mg(0.29mmol)实施例54-(i)标题化合物(S2-c)和52mg N-Boc-2-氨基乙醛。
MS(ESI)m/z：566(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.70(1H，ddd，H-6ax)，2.32-2.41(2H，m，H-2eq和6eq)，3.02-3.14[4H，m，4″-NH2Et(α，β)]，4.62-4.68(2H，m，H-6′和H-5)，5.24(1H，d，H-8′)，5.32(1H，d，H-1′)，5.68(1H，d，H-1″)。
实施例56：合成6-脱氧-4″-N-(3-氨基丙基)-5-表安普霉素(S1-n)
[化学式87]
标题化合物(S1-n)[79.1mg(47％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用303mg(0.29mmol)实施例54-(i)标题化合物(S2-c)和83mg3-[(苄氧基羰基)氨基]丙醛。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.68(1H，ddd，H-6ax)，1.92-1.98(2H，m，4″-NH2Pr(β))，2.31-2.40(2H，m，H-2eq和-6eq)，2.92-3.08(5H，m，H-7′和4″-NH2Pr(α，γ))，4.65(1H，m，H-5)，5.30(1H，d，H-1＇)和5.66(1H，d，H-1″)。
实施例57：合成4″-脱氨基-6-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素(S1-o)
[化学式88]
标题化合物(S1-o)[67.5mg(46％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用285mg(0.26mmol TFA盐)实施例14-(vi)的标题化合物(C5)和273mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：566(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.74(1H，ddd，H-6ax)，2.36-2.42(2H，m，H-2eq和-6eq)，4.68(1H，m，H-5)，5.35(1H，d，H-1′)和5.75(1H，d，H-1″)，13C NMR(25％ND3-D2O，125MHz)：δ158.3(C＝NH)。
实施例58：合成4″-N-(1，3-二氨基丙-2-基)-5，6″-二脱氧安普霉素(S1-p)
[化学式89]
标题化合物(S1-p)[18.1mg(39％)]通过与实施例1-(v)类似的方法获得，该方法使用83.9mg(0.081mmol TFA盐)实施例26-(iv)的标题化合物(L4)和57mg 1，3-二[(苄氧基羰基)氨基]丙-2-酮。
MS(ESI)m/z：580(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O，500MHz)：δ1.22(3H，d，J＝6Hz，CH3-6″)，1.45(1H，q，J＝12Hz，H-5ax)，1.75(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.00(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.38(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，2.45(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.67(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-5eq)，2.75(3H，s，NCH3)，3.34(1H，dd，J＝2.5和8.5Hz，H-7′)，4.55(1H，t，J＝2.5Hz，H-6′)，5.13(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.32(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.35(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)。
实施例59：合成4″-脱氧基-5，6″-二脱氧-4″-胍基安普霉素(S1-q)
[化学式90]
标题化合物(S1-q)[12.2mg(23％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用100mg(0.095mmol TFA盐)实施例26-(iv)标题化合物(L4)和81.8mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：550(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O，500MHz)：δ1.21(3H，d，H-6″)，1.78(1H，q，H-5ax)，2.45(1H，ddd，H-5eq)，5.35(1H，d，H-1＇)和5.38(1H，d，H-1″)，13C NMR(DCl-D2O，125MHz)：δ157.41(C＝NH)。
实施例60：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧安 普霉素(U1)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-5，3″-二脱氧 安普霉素(U2)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧安普霉素(U3) 和4″-脱氨基-5，3″-二脱氧-4″-胍基安普霉素(U4-a)
[化学式91]
实施例60-(i)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱 氧安普霉素(U1)
标题化合物(U1)[1.09g(97％)]通过与实施例14-(v)类似的方法获得，该方法使用1.45g(1.05mmol)实施例27-(vii)的标题化合物(M6)。
MS(ESI)m/z：1092(M+Na)+。
实施例60-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O- 羰基-5，3″-二脱氧安普霉素(U2)
标题化合物(U2)[866mg(96％)]通过与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用1.00g(0.94mmol)实施例60-(i)的标题化合物(U1)和45mg NaH。
MS(ESI)m/z：984(M+Na)+。
实施例60-(iii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱 氧安普霉素(U3)
标题化合物(U3)[713mg(92％)]通过与实施例1-(iii)类似的方法获得，该方法使用801mg(0.83mmol)实施例60-(ii)的标题化合物(U2)。
MS(ESI)m/z：958(M+Na)+。
实施例60-(iv)：合成4″-脱氨基-5，3″-二脱氧-4″-胍基安普霉素(U4-a)
标题化合物(U4-a)[174mg(45％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用735mg(0.70mmol TFA盐)实施例60-(iii)的标题化合物(U3)和550mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：550(M+Na)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.46(1H，q，J＝12Hz，H-5ax)，1.73(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，1.84(1H，q，J＝12Hz，H-3″ax)，2.00(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.15(1H，dt，J＝4，4和12Hz，H-3″eq)，2.36(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.46(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.67(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-5eq)，2.77(3H，s，NCH3)，3.32(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7＇)，4.52(1H，轻微br t，J＝～2.5Hz，H-6＇)，5.22(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.33(1H，d，J＝4Hz，H-1″)和5.35(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)。
实施例61：合成4″-N-甘氨酰基安普霉素(V1-a)
[化学式92]
通过将0.16ml三乙胺和122mg N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯加入溶于2ml DMF的300mg(0.31mmol)式(A3)所示化合物的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应8小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并溶于1-丁醇中，随后用水洗涤。然后将有机层减压浓缩，将浓缩的有机层按照与实施例10类似的方法处理，得到131mg(71％)标题化合物(V1-a)。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.58(1H，q，H-2ax)，2.03(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.34(1H，dt，H-3′eq)，2.50(1H，dt，H-2eq)，2.75(3H，s，NCH3)，3.62(2H，s，CH2(甘氨酰基))，5.28(1H，d，H-8′)，5.50(1H，d，H-1＇)和5.75(1H，d，H-1″)。
实施例62：合成4″-N-肌氨酰基安普霉素(V1-b)
[化学式93]
标题化合物(V1-b)[125mg(66％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用300mg(0.31mmol)由式(A3)代表的化合物和122mg N-(叔丁氧基羰基)肌氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.58(1H，q，H-2ax)，2.05(1H，q，H-3＇ax)，2.33(1H，dt，H-3＇eq)，2.51(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.75(3H，s，7′-NCH3)，2.65(3H，s，NCH3(肌氨酰基))，3.60和3.64(各1H，各d，CH2(肌氨酰基))，5.29(1H，d，H-8′)，5.52(1H，d，H-1′)和5.76(1H，d，H-1″)。
实施例63：合成4″-N-(L-丙氨酰基)安普霉素(V1-c)
[化学式94]
标题化合物(V1-c)[121mg(64％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用300mg(0.31mmol)由式(A3)代表的化合物和125mg N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.58(1H，q，H-2ax)，1.65(3H，d，C-CH3(丙氨酰基))，2.04(1H，q，H-3＇ax)，2.35(1H，dt，H-3′eq)，2.50(1H，dt，H-2eq)，2.76(3H，s，7′-NCH3)，3.83-3.89(1H，m，CH(丙氨酰基))，5.27(1H，d，H-8′)，5.50(1H，d，H-1′)和5.75(1H，d，H-1″)。
实施例64：合成4″-N-(D-丙氨酰基)安普霉素(V1-d)
[化学式95]
标题化合物(V1-d)[115mg(61％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用300mg(0.31mmol)由式(A3)代表的化合物和125mg N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.58(1H，q，H-2ax)，1.65(3H，d，Me(丙氨酰基))，2.04(1H，q，H-3＇ax)，2.35(1H，dt，H-3＇eq)，2.50(1H，dt，H-2eq)，2.76(3H，s，7′-NCH3)，3.83-3.89(1H，m，CH(丙氨酰基))，5.27(1H，d，H-8′)，5.50(1H，d，H-1′)和5.75(1H，d，H-1″)。
实施例65：合成4″-N-(L-丝氨酰基)安普霉素(V1-e)
[化学式96]
标题化合物(V1-e)[128mg(66％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用300mg(0.31mmol)由式(A3)代表的化合物和138mg N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.58(1H，q，H-2ax)，2.03(1H，q，H-3′ax)，2.35(1H，dt，H-3′eq)，2.50(1H，dt，H-2eq)，2.75(3H，s，7＇-NCH3)，4.13-4.20(2H，m，CH2(丝氨酰基))，4.30(1H，t，CH(丝氨酰基))，5.28(1H，d，H-8′)，5.50(1H，d，H-1′)和5.76(1H，d，H-1″)。
实施例66：合成4″-N-(D-丝氨酰基)安普霉素(V1-f)
[化学式97]
标题化合物(V1-f)[122mg(63％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用300mg(0.31mmol)由式(A3)代表的化合物和138mg N-(叔丁氧基羰基)-D-丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.57(1H，q，H-2ax)，2.03(1H，q，H-3＇ax)，2.34(1H，dt，H-3′eq)，2.50(1H，dt，H-2eq)，2.76(3H，s，7′-NCH3)，4.13-4.20(2H，m，CH2(丝氨酰基))，4.30(1H，t，CH(丝氨酰基))，5.28(1H，d，H-8′)，5.50(1H，d，H-1′)和5.76(1H，d，H-1″)。
实施例67：合成4″-N-(β-丙氨酰基)安普霉素(V1-g)
[化学式98]
标题化合物(V1-g)[120mg(63％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用300mg(0.31mmol)由式(A3)代表的化合物和125mg N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.58(1H，q，H-2ax)，2.03(1H，q，H-3′ax)，2.35(1H，dt，H-3＇eq)，2.50(1H，dt，H-2eq)，2.65(2H，t，CH2(β-丙氨酰基))，2.75(3H，s，7＇-NCH3)，3.17(2H，t，CH2(β-丙氨酰基))，5.28(1H，d，H-8′)，5.50(1H，d，H-1′)和5.75(1H，d，H-1″)。
实施例68：合成4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素(V1-h)
[化学式99]
标题化合物(V1-h)[105mg(54％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用300mg(0.31mmol)由式(A3)代表的化合物和158mg N-(对-甲氧基苄氧基羰基)-L-异丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.57(1H，q，H-2ax)，2.03(1H，q，H-3′ax)，2.35(1H，dt，H-3′eq)，2.50(1H，dt，H-2eq)，2.75(3H，s，7′-NCH3)，3.20(1H，dd，CH2(异丝氨酰基))，3.33(1H，dd，CH2(异丝氨酰基))，4.55(1H，t，CH(异丝氨酰基))，5.27(1H，d，H-8′)，5.52(1H，d，H-1′)和5.76(1H，d，H-1″)。
实施例69：合成5-表-4″-N-甘氨酰基安普霉素(V1-i)
[化学式100]
标题化合物(V1-i)[76.1mg(64％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用200mg(0.20mmol)由式(B4)代表的化合物和88.2mg N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.35(1H，q，H-2ax)，1.99(1H，q，H-3′ax)，2.25(1H，dt，H-3＇eq)，2.34(1H，dt，H-2eq)，2.64(3H，s，7′-NCH3)，3.63(2H，s，CH2(甘氨酰基))，4-53(1H，t，H-5)，5.18(1H，H-8′)，5.25(1H，d，H-1＇)和5.67(1H，d，H-1″)。
实施例70：合成5-表-4″-N-肌氨酰基安普霉素(V1-j)
[化学式101]
标题化合物(V1-j)[81.5mg(65％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用200mg(0.20mm0l)由式(B4)代表的化合物和95.2mg N-(叔丁氧基羰基)肌氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.40(1H，q，H-2ax)，2.04(1H，q，H-3′ax)，2.30(1H，dt，H-3′eq)，2.43(1H，dt，H-2eq)，2.64(3H，s，7′-NCH3)，2.70(3H，s，NCH3(肌氨酰基))，3.57和3.62(各1H，各d，CH2(肌氨酰基))，4.56(1H，t，H-5)，5.22(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.32(1H，d，H-1′)和5.69(1H，d，H-1″)。
实施例71：合成4″-N-(L-丙氨酰基)-5-表安普霉素(V1-k)
[化学式102]
标题化合物(V1-k)[121mg(64％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用200mg(0.20mmol)由式(B4)代表的化合物和96.3mg N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.39(1H，q，H-2ax)，1.65(3H，d，CH3(丙氨酰基))，2.03(1H，q，H-3′ax)，2.31(1H，dt，H-3′eq)，2.43(1H，dt，H-2eq)，2.65(3H，s，7′-NCH3)，3.85-3.90(1H，m，CH(丙氨酰基))，4.53(1H，t，H-5)，5.21(1H，d，H-8′)，5.31(1H，d，H-1＇)和5.67(1H，d，H-1″)。
实施例72：合成5-表-4″-N-(L-丝氨酰基)安普霉素(V1-l)
[化学式103]
标题化合物(V1-l)[83.4mg(65％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用200mg(0.31mmol)由式(B4)代表的化合物和92.0mg N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.39(1H，q，H-2ax)，2.03(1H，q，H-3＇ax)，2.31(1H，dt，H-3＇eq)，2.43(1H，dt，H-2eq)，2.65(3H，s，7′-NCH3)，4.13-4.20(2H，m，CH2(丝氨酰基))，4.30(1H，t，CH(丝氨酰基))，4.55(1H，t，H-5)，5.21(1H，d，H-8′)，5.30(1H，d，H-1′)和5.68(1H，d，H-1″)。
实施例73：合成4″-N-(β-丙氨酰基)-5-表安普霉素(V1-m)
[化学式104]
标题化合物(V1-m)[79.6mg(65％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用200mg(0.20mmol)由式(B4)代表的化合物和95.5mg N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.35(1H，q，H-2ax)，1.99(1H，q，H-3′ax)，2.25(1H，dt，H-3′eq)，2.38(1H，dt，H-2eq)，2.64(3H，s，7′-NCH3)，2.67(2H，t，CH2(β-丙氨酰基))，3.15(2H，t，CH2(β-丙氨酰基))，5.16(1H，d，H-8′)，4.50(1H，t，H-5)，5.25(1H，d，H-1＇)和5.63(1H，d，H-1″)。
实施例74：合成5-表-4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素(V1-n)
[化学式105]
标题化合物(V1-n)[77.5mg(62％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用200mg(0.20mmol)由式(B4)代表的化合物和105mg N-(对-甲氧基苄氧基羰基)-L-异丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.34(1H，q，H-2ax)，1.98(1H，q，H-3′ax)，2.24(1H，dt，H-3′eq)，2.37(1H，dt，H-2eq)，2.61(3H，s，7＇-NCH3)，3.08(1H，dd，CH2(异丝氨酰基))，3.33(1H，dd，CH2(异丝氨酰基))，4.43(1H，t，CH(异丝氨酰基))，4.51(1H，t，H-5)，5.15(1H，d，H-8＇)，5.24(1H，d，H-1′)和5.65(1H，d，H-1″)。
实施例75：合成6-脱氧-5-表-4″-N-甘氨酰基安普霉素(V1-o)
[化学式106]
标题化合物(V1-o)[77.5mg(74％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用170mg(0.18mmol)由式(C5)代表的化合物和79.4mg N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.48(1H，q，H-2ax)，1.72(1H，q，H-6ax)，2.07(1H，q，H-3′ax)，2.37(1H，dt，H-3′eq)，2.40(1H，dt，H-6eq)，2.48(1H，dt，H-2eq)，2.63(3H，s，7′-NCH3)，3.72(2H，s，CH2(甘氨酰基))，4.69(1H，dd，H-5)，5.26(1H，d，H-8＇)，5.35(1H，d，H-1′)和5.74(1H，d，H-1″)。
实施例76：合成6-脱氧-5-表-4″-N-肌氨酰基安普霉素(V1-p)
[化学式107]
标题化合物(V1-p)[70.6mg(66％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用170mg(0.18mmol)由式(C5)代表的化合物和85.5mg N-(叔丁氧基羰基)肌氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.48(1H，q，H-2ax)，1.72(1H，q，H-6ax)，2.08(1H，q，H-3′ax)，2.37(1H，dt，H-3＇eq)，2.40(1H，dt，H-6eq)，2.48(1H，dt，H-2eq)，2.68(3H，s，7′-NCH3)，2.73(3H，s，NMe(肌氨酰基))，3.63和3.67(各1H，各d，CH2(肌氨酰基))，4.65(1H，dd，H-5)，5.26(1H，d，H-8＇)，5.35(1H，d，H-1＇)和5.75(1H，d，H-1″)。
实施例77：合成4″-N-(β-丙氨酰基)-6-脱氧-5-表安普霉素(V1-q)
[化学式108]
标题化合物(V1-q)[72.1mg(67％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用170mg(0.18mmol)由式(C5)代表的化合物和86.0mg N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：595(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.48(1H，q，H-2ax)，1.73(1H，q，H-6ax)，2.08(1H，q，H-3′ax)，2.37(1H，dt，H-3′eq)，2.42(1H，dt，H-6eq)，2.48(1H，dt，H-2eq)，2.70(3H，s，7′-NCH3)，2.73(2H，t，CH2(β-丙氨酰基))，3.18(2H，t，CH2(β-丙氨酰基))，4.69(1H，dd，H-5)，5.26(1H，d，H-8′)，5.37(1H，d，H-1′)和5.77(1H，d，H-1″)。
实施例78：合成6-脱氧-5-表-4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素(V1-r)
[化学式109]
标题化合物(V1-r)[70.5mg(64％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用170mg(0.18mmol)由式(C5)代表的化合物和94.5mg N-(对-甲氧基苄氧基羰基)-L-异丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.48(1H，q，H-2ax)，1.73(1H，q，H-6ax)，2.08(1H，q，H-3′ax)，2.37(1H，dt，H-3′eq)，2.42(1H，dt，H-6eq)，2.48(1H，dt，H-2eq)，2.74(3H，s，7′-NCH3)，3.20(1H，dd，CH2(异丝氨酰基))，3.45(1H，dt，CH2(异丝氨酰基))，4.54(1H，q，CH(异丝氨酰基))，4.69(1H，dd，H-5)，5.26(1H，d，H-8′)，5.37(1H，d，H-1′)和5.77(1H，d，H-1″)。
实施例79：合成5-叠氮基-13，2′-三-N-(苄氧基羰基)-5-脱氧-5-表安普霉素(W1) 和5-氨基-4″-脱氨基-5-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素(W2-a)
[化学式110]
实施例79-(i)：合成5-叠氮基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-5-脱氧-5-表安普霉 素(W1)
通过将3.4ml 4N NaOH水溶液加入溶于20ml 1，4-二噁烷的1.31g(0.87mmol)实施例16-(i)的标题化合物(D1)的溶液中来制备溶液，将该溶液在室温下反应2小时。将反应溶液通过加入2N HCl中和，并减压浓缩，将残余物用水洗涤，并进一步用异丙基醚洗涤。将所得固体溶于10ml 90％TFA-MeOH溶液中，并将该混合物在室温下反应2小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物用异丙基醚洗涤，干燥，得到937mg(90％，作为TFA盐)标题化合物(W1)，为无色固体。
MS(ESI)m/z：967(M+1)+。
实施例79-(ii)：合成5-氨基-4″-脱氨基-5-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素(W2-a)
标题化合物(W2-a)[45.5mg(37％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用254mg(0.21mmol 2TFA盐)实施例79-(i)的标题化合物(W1)和253mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.82(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.03(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.40(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.53(1H，dt，J＝4.5，4.5和12.5Hz，H-2eq)，2.74(3H，s，NCH3)，3.30(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，3.52(1H，t，J＝10Hz，H-4″)，3.58(1H，dd，J＝2.5和10Hz，H-5＇)，3.80(1H，t，J＝10Hz，H-3″)，4.04(1H，dd，J＝4和11Hz，H-6)，4.18(1H，t，J＝4Hz，H-5)，4.23(1H，dd，J＝4和11Hz，H-4)，4.54(1H，轻微br t，J＝2.5Hz，H-6＇)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz，H-8＇)，5.41(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)和5.44(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例80：合成5-氨基-5-脱氧-5-表-4″-N-甘氨酰基安普霉素(W2-b)
[化学式111]
标题化合物(W2-b)[40.1mg(34％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用254mg(0.21mmol 2TFA盐)实施例79-(i)的标题化合物(W1)和90.0mg N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：596(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.81(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.03(1H，q，J＝12Hz，H-3＇ax)，2.40(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.54(1H，dt，J＝4.5，4.5和12.5Hz，H-2eq)，2.75(3H，s，NCH3)，3.31(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7′)，3.95(1H，dt，J＝4.5，4.5和11Hz，H-4′)，4.04(1H，dd，J＝4和11Hz，H-6)，4.14(1H，dd，J＝4和11Hz，H-4)，4.18(1H，t，J＝4Hz，H-5)，4.54(1H，轻微br t，J＝～2.5Hz，H-6′)，5.20(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.41(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)和5.44(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例81：合成5-氨基-5-脱氧-5-表-4″-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素(W2-c)
[化学式112]
标题化合物(W2-c)[46.6mg(49％)]通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用254mg(0.21mmol 2TFA盐)实施例79-(i)的标题化合物(D2)和105mg N-(对-甲氧基羰基)-L-异丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：626(M+1)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.87(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，2.03(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.42(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.57(1H，dt，J＝4.5，4.5和12.5Hz，H-2eq)，2.75(3H，s，NCH3)，4.42(1H，dd，J＝4和8Hz，COCH(OH))，4.56(1H，轻微br t，J＝～3Hz，H-6′)，5.20(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.42(1H，d，J＝4Hz，H-1′)和5.44(1H，d，J＝4Hz，H-1″)。
实施例82：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7＇-N，6′-O-羰基-3″-脱氧-5-表 安普霉素(X1-a)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-3″-脱 氧-5-表安普霉素(X2-a)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧-5-表安 普霉素(X3-a)和4″-脱氨基-3″-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素(X4-a)
[化学式113]
实施例82-(i)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧- 5-表安普霉素(X1-a)
标题化合物(X1-a)[1.08g(95％)]通过与实施例14-(v)类似的方法获得，该方法使用1.47g(1.05mmol)实施例28-(i)的标题化合物(M8)。
MS(ESI)m/z：1108(M+Na)+。
实施例82-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O- 羰基-3″-脱氧-5-表安普霉素(X2-a)
标题化合物(X2-a)[891mg(96％)]通过与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用1.03g(0.95mmol)实施例82-(i)的标题化合物(X1-a)和45mg NaH。
MS(ESI)m/z：1000(M+Na)+。
实施例82-(iii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-3″-脱氧-5- 表安普霉素(X3-a)
标题化合物(X3-a)[881mg(93％，作为TFA盐)]通过与实施例1-(iii)类似的方法获得，该方法使用870mg(0.89mmol)实施例82-(ii)的标题化合物(X2-a)。
MS(ESI)m/z：974(M+Na)+。
实施例82-(iv)：合成4″-脱氨基-3″-脱氧-5-表-4″-胍基安普霉素(X4-a)
标题化合物(X4-a)[201mg(47％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用800mg(0.75mmol TFA盐)实施例82-(iii)的标题化合物(X3-a)和600mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：566(M+H)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.69(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，1.82(1H，q，J＝12Hz，H-3″ax)，2.10(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.12(1H，dt，J＝4，4和12Hz，H-3″eq)，2.35(1H，dt，J＝4，4和12Hz，H-3′eq)，2.42(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.74(3H，s，NCH3)，3.29(1H，dd，J＝2.5和8.5Hz，H-7′)，4.44(1H，轻微br t，J＝～2Hz，H-5)，4.49(1H，轻微br t，J＝～2.5Hz，H-6＇)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz，H-8＇)，5.30(1H，d，J＝3.5Hz，H-1″)和5.36(1H，d，J＝4Hz，H-1′)。
实施例83：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱氧- 5-表-5-氟安普霉素(X1-b)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰 基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素(X2-b)、1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰 基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素(X3-b)和4″-脱氨基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟-4″-胍 基安普霉素(X4-b)
[化学式114]
实施例83-(i)：合成1，3，2′，4″-四-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱 氧-5-表-5-氟安普霉素(X1-b)
标题化合物(X1-b)[544mg(96％)]通过与实施例14-(v)类似的方法获得，该方法使用722mg(0.52mmol)实施例28-(i)的标题化合物(M8′)。
MS(ESI)m/z：1110(M+Na)+。
实施例83-(ii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O- 羰基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素(X2-b)
标题化合物(X2-b)[451mg(92％)]通过与实施例1-(ii)类似的方法获得，该方法使用500mg(0.46mmol)实施例83-(i)的标题化合物(X1-b)和22mg NaH。
MS(ESI)m/z：1002(M+Na)+。
实施例83-(iii)：合成1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-5，3″-二脱 氧-5-表-5-氟安普霉素(X3-b)
标题化合物(X3-b)[438mg(91％，作为TFA盐)]通过与实施例1-(iii)类似的方法获得，该方法使用440mg(0.45mmol)实施例83-(ii)的标题化合物(X2-b)。
MS(ESI)m/z：976(M+Na)+。
实施例83-(iv)：合成4″-脱氨基-5，3″-二脱氧-5-表-5-氟-4″-胍基安普霉素(X4- b)
标题化合物(X4-b)[105mg(50％)]通过与实施例10类似的方法获得，该方法使用400mg(0.37mmol TFA盐)实施例83-(iii)的标题化合物(X3-b)和600mg Goodman试剂。
MS(ESI)m/z：568(M+H)+；1H NMR(TFA盐，500MHz，D2O)：δ1.76(1H，q，J＝12.5Hz，H-2ax)，1.81(1H，q，J＝12Hz，H-3″ax)，2.02(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.12(1H，dt，J＝4，4和12Hz，H-3″eq)，2.35(1H，dt，J＝4.5，4.5和12Hz，H-3′eq)，2.47(1H，dt，J＝4，4和12.5Hz，H-2eq)，2.74(3H，s，NCH3)，3.30(1H，dd，J＝3和8.5Hz，H-7＇)，4.10(1H，表观dd，J＝11和26Hz，H-4)，4.49(1H，轻微br t，J＝～2.5Hz，H-6′)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz，H-8＇)，5.30(1H，d，J＝3.5Hz，H-1″)，5.32(1H，表观d，J＝52Hz，H-5)和5.43(1H，d，J＝4Hz，H-1′)。
实施例84：合成6，3″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰 基-4″-N，6″-O-羰基-2″-脱氧-3″-表-5-O-甲磺酰基安普霉素(Y1)、5-O-乙酰基-6，3″-二- O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-2″-脱氧-5， 3″-二表安普霉素(Y2)和2″-脱氧-5，3″-二表安普霉素(Y3)
[化学式115]
实施例84-(i)：合成6，3″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰基)-7′-N，6′- O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-2″-脱氧-3″-表-5-O-甲磺酰基安普霉素(Y1)
标题化合物(Y1)[1.05g(99％)]通过与实施例14-(i)类似的方法获得，该方法使用1.00g(0.84mmol)实施例33-(iii)的标题化合物(O3)。
MS(ESI)m/z：1286(M+Na)+。
实施例84-(ii)：合成5-O-乙酰基-6，3″-二-O-苯甲酰基-1，3，2′-三-N-(苄氧基羰 基)-7′-N，6′-O-羰基-4″-N，6″-O-羰基-2″-脱氧-5，3″-二表安普霉素(Y2)
标题化合物(Y2)[732mg(79％)]通过与实施例34-(iii)类似的方法获得，该方法使用955mg(0.76mmol)实施例84-(i)的标题化合物(Y1)。
MS(ESI)m/z：1250(M+Na)+。
实施例84-(iii)：合成2″-脱氧-5，3″-二表安普霉素(Y3)
标题化合物(Y3)[77.5mg(45％)]通过与实施例27-(vii)类似的方法获得，该方法使用400mg(0.33mmol)实施例84-(ii)的标题化合物(Y2)。
MS(ESI)m/z：524(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.38(1H，q，H-2ax)，1.83(1H，q，J＝12Hz，H-3′ax)，2.15(1H，dt，H-2eq)，2.21-2.27(1H，m，H-2″ax)，2.28(1H，dt，H-3′eq)，3.08(1H，dd，H-2″eq)，4.18(1H，t，H-3″)，4.31(1H，q，H-3″)，4.53(1H，t，H-5)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz，H-8′)，5.07(1H，d，H-1″)，5.28(1H，d，H-1′)和5.63(1H，d，H-1″)。
实施例85：合成5-表-4″-N-(D-异丝氨酰基)安普霉素(V1-s)
[化学式116]
实施例74的标题化合物(V1-s)[22.5mg(18％)]和标题化合物(V1-n)[20.8mg(17％)]是通过与实施例61类似的方法获得，该方法使用200mg(0.20mmol)由式(B4)代表的化合物和105mg N-(叔丁氧基羰基)-DL-异丝氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25％ND3-D2O，500MHz)：δ1.33(1H，q，H-2ax)，1.97(1H，q，H-3′ax)，2.23(1H，dt，H-3′eq)，2.36(1H，dt，H-2eq)，2.61(3H，s，7′-NCH3)，3.03(1H，dd，CH2(异丝氨酰基))，3.23(1H，dd，CH2(异丝氨酰基))，4.20(1H，t，H-4″)，4.44(1H，dd，CH(异丝氨酰基))，4.49(1H，t，H-5)，5.13(1H，d，H-8＇)，5.23(1H，d，H-1′)和5.63(1H，d，H-1″)。
试验实施例1
抗菌活性
对于实施例中描述的本发明的代表性的新氨基糖苷抗生素，使用按照日本化学疗法学会描述的方法中的琼脂平板稀释方法测定了对多种细菌测试菌株的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。结果在表1到6中提供。
表1到6的结果已经显示，本发明的化合物具有对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性。而且，还证明了本发明化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、沙雷菌属和铜绿假单胞菌的抗性菌株或低敏感性菌株具有很强的杀菌活性，所述这些菌株对现有的抗生素如阿贝卡星(ABK)、阿米卡星(AMK)和庆大霉素(GM)耐药或敏感性低。

Claims (16)

1.由通式(I)表示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：
[化学式1]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
其中R1和R4可以一起形成双键，
R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R9和R10各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团；且
R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，
以下情况除外：
(i)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9和R10是氢原子，
(ii)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子，
(iii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6、R7、R9和R10是氢原子，
(iv)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7、R9、R10和R11是氢原子，
(v)R1、R4、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R6和R7是氢原子，R9或R10中任一个是氢原子，另一个是乙基基团或2-氨基乙基基团。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-1)代表：
[化学式2]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，
其中R1和R4可以一起形成双键，
R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团；且
R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，
以下情况除外：
(i)R5、R8和R11是羟基基团，R1、R2、R3、R4、R6和R7是氢原子，
(ii)R1、R5、R8和R11是羟基基团，R2、R3、R4、R6和R7是氢原子，
(iii)R1、R4、R5和R8是羟基基团，R2、R3、R6、R7和R11是氢原子。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-2)代表：
[化学式3]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子或氨基基团，
其中R1和R4可以一起形成双键，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R9是氢原子、C1-6烷基基团或氨基-C1-6烷基基团，
R10是C1-6烷基基团、氨基-C1-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团；且
R11是氢原子或羟基基团。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-3)代表：
[化学式4]
其中，
R9是氢原子、C1-6烷基基团或氨基-C1-6烷基基团，
R10是甲基基团、C3-6烷基基团、氨基-C3-6烷基基团、胍基-C1-6烷基基团、氨基-C3-7环烷基基团、氨基-C3-7环烷基-C1-6烷基基团、脒基、任选被C1-6烷基基团取代的氮杂环丁烷基基团、甘氨酰基基团、肌氨酰基基团、L-丙氨酰基基团、D-丙氨酰基基团、L-丝氨酰基基团、D-丝氨酰基基团、β-丙氨酰基基团、L-异丝氨酰基基团或D-异丝氨酰基基团。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-4)代表：
[化学式5]
其中，
R1是氢原子或羟基基团，
R2是氢原子或氨基基团，
R3是氢原子、卤素原子、羟基基团，或氨基基团，
R4是氢原子、卤素原子或氨基基团；且
其中R1和R4可以一起形成双键，
以下情况除外：
(i)R1、R2、R3和R4是氢原子，
(ii)R1是羟基基团，且R2、R3和R4是氢原子。
6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其以通式(I-5)代表：
[化学式6]
其中，
R5是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R6是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R7是氢原子、羟基基团，或氨基基团，
R8是氢原子、羟基基团，或氨基基团；且
R11是氢原子、羟基基团，或氟原子，
以下情况除外：
(i)R5、R8和R11是羟基基团，R6和R7是氢原子，
(ii)R5和R8是羟基基团，且R6、R7和R11是氢原子。
7.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述化合物是：
4"-N-甲基安普霉素,
4"-N-(3-氨基丙基)安普霉素，
4"-N-((1-氨基环戊基)甲基)安普霉素，
4"-N-(1,3-二氨基丙-2-基)安普霉素，
4"-N,N-二(2-氨基乙基)安普霉素，
4"-N-(顺-1,4-4-氨基环己基)安普霉素，
4"-N-(反-1,4-4-氨基环己基)安普霉素，
4"-N-(氮杂环丁烷-3-基)安普霉素，
4"-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)安普霉素，
4"-脱氨基-4"-胍基安普霉素，
4"-N-胍基乙基安普霉素，
5-表安普霉素，
5-脱氧-5-表-5-氟安普霉素，
6-脱氧-5-表安普霉素，
5,6-二脱氧-5-氟安普霉素，
5-氨基-5-脱氧-5-表安普霉素，
5-氨基-5-脱氧安普霉素，
6-氨基-5,6-二脱氧-5,6-二表-5-氟安普霉素，
5-氨基-5,6-二脱氧安普霉素，
2"-氨基-2"-脱氧-2",3"-二表安普霉素，
3"-氨基-3"-脱氧安普霉素，
3"-表安普霉素，
2",3"-二表安普霉素，
6"-脱氧-6"-氟安普霉素，
3",6"-二脱氧安普霉素，
5,6"-二脱氧安普霉素，
5,3"-二脱氧安普霉素，
3"-脱氧-5-表安普霉素，
5,3"-二脱氧-5-表-5-氟安普霉素，
6,3"-二脱氧-5-表安普霉素，
5,6,3"-三脱氧安普霉素，
5-氨基-5,3"-二脱氧-5-表安普霉素，
5,2"-二脱氧-5,3"-二表-5-氟安普霉素，
5,3"-二表安普霉素，
6,6"-二脱氧-5-表安普霉素，
5-烯-5,6,6"-三脱氧安普霉素，
5,6,6"-三脱氧安普霉素，
5-脱氧-4"-N-甲基安普霉素，
4"-N-(2-氨基乙基)-5-脱氧安普霉素，
4"-N-(3-氨基丙基)-5-脱氧安普霉素，
5-脱氧-4"-N-(1,3-二氨基丙-2-基)安普霉素，
4"-脱氨基-5-脱氧-4"-胍基安普霉素，
5-表-4"-N-甲基安普霉素，
4"-N-(2-氨基乙基)-5-表安普霉素，
4"-N-(3-氨基丙基)-5-表安普霉素，
4"-N-(1,3-二氨基丙-2-基)-5-表安普霉素，
4"-脱氨基-5-表-4"-胍基安普霉素，
4"-脱氨基-5-脱氧-5-表-5-氟-4"-胍基安普霉素，
5,6-二脱氧-4"-N-甲基安普霉素，
4"-N-(2-氨基乙基)-5,6-二脱氧安普霉素，
4"-N-(3-氨基丙基)-5,6-二脱氧安普霉素，
4"-N-(1,3-二氨基丙-2-基)-5,6-二脱氧安普霉素，
4"-脱氨基-5,6-二脱氧-4"-胍基安普霉素，
6-脱氧-5-表-4"-N-甲基安普霉素，
4"-N-(2-氨基乙基)-6-脱氧-5-表安普霉素，
4"-N-(3-氨基丙基)-6-脱氧-5-表安普霉素，
4"-脱氨基-6-脱氧-5-表-4"-胍基安普霉素，
4"-N-(1,3-二氨基丙-2-基)-5,6"-二脱氧安普霉素，
4"-脱氨基-5,6"-二脱氧-4"-胍基安普霉素，
4"-脱氨基-5,3"-二脱氧-4"-胍基安普霉素，
4"-N-甘氨酰基安普霉素，
4"-N-肌氨酰基安普霉素，
4"-N-(L-丙氨酰基)安普霉素，
4"-N-(D-丙氨酰基)安普霉素，
4"-N-(L-丝氨酰基)安普霉素，
4"-N-(D-丝氨酰基)安普霉素，
4"-N-(β-丙氨酰基)安普霉素，
4"-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
5-表-4"-N-甘氨酰基安普霉素，
5-表-4"-N-肌氨酰基安普霉素，
4"-N-(L-丙氨酰基)-5-表安普霉素，
5-表-4"-N-(L-丝氨酰基)安普霉素，
4"-N-(β-丙氨酰基)-5-表安普霉素，
5-表-4"-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
5-表-4"-N-(D-异丝氨酰基)安普霉素，
6-脱氧-5-表-4"-N-甘氨酰基安普霉素，
6-脱氧-5-表-4"-N-肌氨酰基安普霉素，
4"-N-(β-丙氨酰基)-6-脱氧-5-表安普霉素，
6-脱氧-5-表-4"-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
5-氨基-4"-脱氨基-5-脱氧-5-表-4"-胍基安普霉素，
5-氨基-5-脱氧-5-表-4"-N-甘氨酰基安普霉素，
5-氨基-5-脱氧-5-表-4"-N-(L-异丝氨酰基)安普霉素，
4"-脱氨基-3"-脱氧-5-表-4"-胍基安普霉素，
4"-脱氨基-5,3"-二脱氧-5-表-5-氟-4"-胍基安普霉素，或
2"-脱氧-5,3"-二表安普霉素。
8.包含如权利要求1-7中任一项所述化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其用于预防和治疗感染性疾病。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其中的感染性疾病是败血症、感染性心内膜炎、皮肤感染、手术部位感染、整形外科手术部位感染、呼吸道感染、尿路感染、肠内感染、腹膜炎、脑膜炎、眼科感染或耳鼻喉科感染。
11.如权利要求8-10中任一项所述的药物组合物，其中感染性疾病是由甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)或铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)引起。
12.用于治疗的如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
13.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于预防或治疗感染性疾病。
14.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于预防或治疗感染性疾病的药物中的用途。
15.预防或治疗感染性疾病的方法，包括向包含人在内的动物施用治疗有效剂量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
16.包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物的抗微生物药物。
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