CN107998161A - 一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由三七主根18‑93%、三七支根1‑38.5%、三七根茎1‑38.5%、三七茎叶4.9‑60%和三七花0.1‑20%的“全三七”原料药制备而成。本发明所述组合物经过科学配比，药效明确，不良反应少，质量可控，具有降血脂、降低血液粘稠度、改善微循环、抗血小板聚集、抗炎、提高免疫力的作用，临床用药安全，对预防及治疗动脉粥样硬化、高血脂、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风具有显著的疗效。

Description

一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种由三七主根、三七支根、三七根茎、三七茎叶、三七花组成的治疗心脑血管疾病的“全三七”药物组合物及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”，常见的心脑血管疾病有动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律衰竭等。动脉粥样硬化是心脑血管发病和死亡的主要病因，该病是指动脉内膜有脂质沉积，伴有平滑肌细胞和纤维成分增生，逐渐在动脉壁局部形成斑块，斑块内组织坏死崩解，与沉积的脂质结合，形成粥样物质。引起动脉粥样硬化的病因有，高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病等病因。

三七历来是一种名贵传统中药具有散瘀止血消肿定痛作用，在传统中药复方中，特别是治疗跌打损伤的复方都离不开它，如云南白药、参三七伤药、七厘散等。在近代药味较少的复方中也常用它，如著名的复方丹参片(三七、丹参)。

三七为常用中药之一，在2015版《中国药典》第一部中，将三七分为主根、支根及根茎，支根习称“筋条”，根茎习称“剪口”；“全三七”包括：三七主根、三七支根、三七根茎、三七茎叶、三七花；三七全株中不同部分所含活性成分也不同，也决定所具有的功效也不一。而三七全株中主要的活性和药理作用的主要成分为皂苷类、黄酮类及多糖类。药理实验结果表明，三七总皂苷具有活血祛瘀，通脉活络，抗心肌缺血，抗心律失常，改善微循环，促进造血细胞生长，对神经细胞损伤的保护，增加心脑血流量的作用等功效。三七黄酮可以分离出槲皮素，大量药理研究表明槲皮素具有祛痰、镇咳、平喘、降压、强心、增加冠脉流量、降血脂、增强肾上腺素、增加毛细血管抵抗力和降低毛细血管渗透性的作用。多糖是中草药发挥独特疗效的重要物质基础，多糖可通过激活免疫细胞，促进细胞因子生成及表达，对免疫系统发挥多方面的免疫调节作用，还具有抗肿瘤、降血糖等多种功效。

我国目前还未有对全三七不同部分的药用功效展开研究。因此，针对全三七中不同部位中所含活性物质不同，所具有功效也不同。为了全面研究全三七的功效，并针对心血脑管疾病的多发，开发出一种安全性高、疗效确切的新的药物具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于利用全三七研究出一种功效全面，安全性高、疗效确切的心血脑管疾病的药物，并易于工业化生产。

本发明通过以下技术方案实现：

一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由如下原料药制备而成：三七主根18-93％、三七支根1-38.5％、三七根茎1-38.5％、三七茎叶4.9-60％和三七花0.1-20％。

所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由如下原料药制备而成：三七主根30-75％、三七支根2.5-10％、三七根茎2.5-10％、三七茎叶19.8-40％和三七花0.2-10％。

所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由如下原料药制备而成：三七主根59.5％、三七支根5％、三七根茎5％、三七茎叶30％和三七花0.5％。

所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于：该药物的制备方法包括如下步骤：

(1)将原料药三七主根、三七支根、三七根茎、三七茎叶和三七花按比例称取，用乙醇加热回流提取1-3次，每次1-4h；再加入乙醇回流提取1-3次，每次1-4h，共提取2-6次，合并滤液浓缩至一定程度，加入适量水，自然静止沉降，离心除去沉淀即得上清液。

(2)将步骤(1)上清液上大孔树脂，分别用水和乙醇洗脱，得到大孔树脂洗脱的水段提取物和乙醇段提取物。

(3)将步骤(2)乙醇段提取物直接浓缩至一定程度，步骤(2)大孔树脂洗脱的水段提取物过超滤膜，除去超滤膜截留液后再将剩余部分过纳滤膜，得到的纳滤膜截留液浓缩至一定程度和乙醇段浓缩液合并继续浓缩，浓缩至稠膏，减压干燥即得原料药提取物。

所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于：该药物由原料药提取物单独制成或由原料药提取物和药学上可接受的辅料组成。

所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于：该药物为注射液、肠溶片剂、颗粒剂、丸剂、合剂、散剂、注射用冻干粉针剂、糖浆剂或胶囊剂。

所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自甘露醇、乳糖、山梨醇、氯化钠、果糖或石旋糖酐中的一种或多种。

所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药物组合物具有降血脂、降低血液粘稠度、改善微循环、抗血小板聚集、抗炎、提高免疫力的作用，对治疗动脉粥样硬化、高血脂、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风具有显著的疗效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

称取三七主根18％、三七支根1％、三七根茎1％、三七茎叶60％和三七花20％，以6倍量60％乙醇加热回流提取3次，每次4h；再加入药材6倍量20％乙醇回流提取3次，每次4h，合并滤液浓缩至药材量的1倍，加入药材量3倍水，自然静止沉降24h，离心除去沉淀得上清液。将上清液上大孔树脂，其中载样量为树脂量的3倍，上样流速和洗脱速度为树脂量的2倍，洗脱体积为树脂量的5倍，得到大孔树脂洗脱的水段提取物和80％乙醇段提取物。然后将80％乙醇段提取物直接浓缩至一定程度，大孔树脂洗脱的水段提取物过超滤膜，除去超滤膜截留液后再将剩余部分过纳滤膜，得到的纳滤膜截留液浓缩至一定程度和80％乙醇段浓缩液合并继续浓缩，浓缩至稠膏，减压干燥即得原料药提取物，将原料药提取物单独制成散剂。

实施例2

称取三七主根93％、三七支根1％、三七根茎1％、三七茎叶4.9％和三七花0.1％，以10倍量70％乙醇加热回流提取1次，每次1h；再加入药材10倍量20％乙醇回流提取1次，每次1小时，合并滤液浓缩至药材量的1.5倍，加入药材量5倍水，自然静止沉降10h，离心除去沉淀得上清液。将上清液上大孔树脂，其中载样量为树脂量的0.5倍，上样流速和洗脱速度为树脂量的1倍，洗脱体积为树脂量的3倍，得到大孔树脂洗脱的水段提取物和80％乙醇段提取物。然后将80％乙醇段提取物直接浓缩至一定程度，大孔树脂洗脱的水段提取物过超滤膜，除去超滤膜截留液后再将剩余部分过纳滤膜，得到的纳滤膜截留液浓缩至一定程度和80％乙醇段浓缩液合并继续浓缩，浓缩至稠膏，减压干燥即得原料药提取物，将原料药提取物和药学上可接受的辅料制成颗粒剂。

实施例3

称取三七主根18％、三七支根38.5％、三七根茎38.5％、三七茎叶4.9％和三七花0.1％，以10倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次1h；再加入药材10倍量20％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并滤液浓缩至药材量的1.5倍，加入药材量5倍水，自然静止沉降10h，离心除去沉淀得上清液。将上清液上大孔树脂，其中载样量为树脂量的0.5倍，上样流速和洗脱速度为树脂量的1倍，洗脱体积为树脂量的3倍，得到大孔树脂洗脱的水段提取物和80％乙醇段提取物。然后将80％乙醇段提取物直接浓缩至一定程度，大孔树脂洗脱的水段提取物过超滤膜，除去超滤膜截留液后再将剩余部分过纳滤膜，得到的纳滤膜截留液浓缩至一定程度和80％乙醇段浓缩液合并继续浓缩，浓缩至稠膏，减压干燥即得原料药提取物，将原料药提取物和药学上可接受的辅料制成颗粒剂。

实施例4

称取三七主根59.5％、三七支根5％、三七根茎5％、三七茎叶30％和三七花0.5％，以8倍量65％乙醇加热回流提取2次，每次2h；再加入药材8倍量20％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并滤液浓缩至药材量的1倍，加入药材量4倍水，自然静止沉降16h，离心除去沉淀得上清液。将上清液上大孔树脂，其中载样量为树脂量的1.5倍，上样流速和洗脱速度为树脂量的1.5倍，洗脱体积为树脂量的4倍，得到大孔树脂洗脱的水段提取物和80％乙醇段提取物。然后将80％乙醇段提取物直接浓缩至一定程度，大孔树脂洗脱的水段提取物过超滤膜，除去超滤膜截留液后再将剩余部分过纳滤膜，得到的纳滤膜截留液浓缩至一定程度和80％乙醇段浓缩液合并继续浓缩，浓缩至稠膏，减压干燥即得原料药提取物，将原料药提取物和药学上可接受的辅料制成胶囊剂。

实施例5对急性高脂血症模型小鼠的影响

5.1实验方法

试验药物为实施例3的样品；将雄性KM种小鼠按体重分层随机分为6组，每组15只。分别为正常对照组、模型对照组、试验组低剂量、试验组中剂量、试验组高剂量以及阿托伐他汀组。各给药组按照相应剂量灌胃给药，每天1次，连续7天；正常对照组和模型对照组灌胃给予等量饮用水。

5.2检测指标

末次给药后5h，除正常对照组外，其余各组小鼠按0.1ml/10g给药容积腹腔注射75％蛋黄乳。禁食10h，正常对照组和模型对照组灌胃给予饮用水，各给药组再次灌胃给予相应药物，给药后1h，摘眼球取血，分离血清，-80℃保存。按照试剂说明书操作检测血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。

5.3结果

表1试验样品对急性高脂血症模型小鼠血脂水平TC和TG的影响

注：与正常对照组比较，^##p<0.01；与模型对照组比较，^*p<0.05,^**p<0.01.

表2试验样品对急性高脂血症模型小鼠血脂水平LDL-C和HDL-C的影响

注：与正常对照组比较，^#p<0.05，^##p<0.01；与模型对照组比较，^*p<0.05,^**p<0.01.

实验结果(表1和表2)显示：与正常对照组比较，模型对照小鼠血清中的TC、TG和LDL-C水平显著升高，HDL-C水平显著降低(P<0.05或P<0.01)，提示模型建立成功。小鼠连续给予受试物7d后，与模型对照组比较，试验组中剂量组小鼠血清中的TC和LDL-C水平显著降低(P<0.01)，试验组高剂量组小鼠血清中的TC、TG和LDL-C水平显著降低(P<0.05或P<0.01)。

在本实验条件及所设计的剂量下，三七组合物(试验组)表现出较好的急性降脂作用。

实施例6对高脂血症模型小鼠的影响

6.1模型的建立

采用高脂饲料喂养建立小鼠高脂血症模型，连续喂养高脂饲料6周。高脂饲料的配方为：10％猪油、10％蛋黄、2％胆固醇、0.2％胆盐、0.2％丙硫氧嘧啶和77.6％基础饲料，由北京科奥协力饲料有限公司提供。

6.2实验方法

试验药物为实施例3的样品；将雄性KM种小鼠按体重分层随机分为6组，每组20只。分别为正常对照组、模型对照组、试验组低剂量、试验组中剂量、试验组高剂量以及阿托伐他汀组。各给药组按照相应剂量灌胃给药，每天1次，连续6周，正常对照组和模型对照组灌胃给予等量饮用水。正常对照组喂养普通饲料，其他各组喂养高脂饲料。

6.3检测指标

末次给药后1h，各组小鼠摘眼球取血，分离血清，-80℃保存。按照测试盒说明书操作检测血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。

6.4结果

表3试验样品对高脂血症模型小鼠血脂水平TC和TG的影响

注：与正常对照组比较，^##p<0.01；与模型对照组比较，^*p<0.05,^**p<0.01.

表4试验样品对高脂血症模型小鼠血脂水平LDL-C的影响

注：与正常对照组比较，^##p<0.01；与模型对照组比较，^**p<0.01.

表5试验样品对高脂血症模型小鼠血脂水平TC和TG的影响(肝组织)

实验结果(表3和表4)显示：与正常对照组比较，模型对照小鼠血清中的TC、TG和LDL-C水平显著升高(均P<0.01)，提示模型建立成功。与模型对照组比较，试验组低剂量组小鼠血清中的TG水平显著降低(P<0.01)，试验组中剂量组小鼠血清中的TC和TG水平显著降低(P<0.01)，试验组高剂量组小鼠血清中的TC、TG和LDL-C水平均显著降低(P<0.05或P<0.01)。

实验结果(表5)显示：各组小鼠肝匀浆中的TC和LDL-C水平检测值均较低，且各组间无显著性差异。该结果提示，试验组样品的降脂作用不伴有肝脏血脂聚集。

在本实验条件及所设计的剂量下，三七组合物(试验组)表现出较好的降脂作用，且其降脂作用不伴有肝脏血脂聚集。

实施例7对血小板聚集的影响

7.1实验方法

试验药物为实施例3的样品；将雄性SD大鼠按体重分层随机分为7组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、试验组低剂量组、试验组中剂量组、试验组高剂量组、阿司匹林组和通心络组。各给药组按照相应剂量灌胃给药，每天1次，连续7天；正常对照组灌胃给予等量饮用水。

7.2检测指标

于末次给药1h后，3.5％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血，加入有3.5％枸橼酸钠(与血液容积1:9)溶液两支离心管中，共6ml，抗凝的血液样本600r/min离心15min，取上层液即得富血小板血浆(PRP)，将吸取PRP后剩余血液继续以3000r/min离心20min，取上层液即得血浆(PPP)，在室温下保存，在3h内完成试验。分别精密吸取各组每只大鼠PPP和PRP各500μL加入测试杯中，PPP调透光率到100％，PRP在37℃预热温槽中温育5min后加入浓度为0.155μmol/L的诱导剂ADP溶液5μL(终浓度5μmol/L)，于血小板聚集凝血因子分析仪按仪器说明书测定5min内血小板最大聚集率。

7.3结果

表6试验样品对体外ADP诱导血小板聚集的影响

注：与空白对照组比较，^*p<0.05,^**p<0.01.

实验结果(表6)显示：与空白对照组比较，试验组样品各剂量均能显著地抑制ADP诱导的体外血小板聚集(均P<0.01)。

在本实验条件及所设计的剂量下(终浓度为2.5mg/ml～10mg/ml)，三七组合物(试验组)表现出较好的体外抗血小板聚集作用。

实施例8对血液流变学的影响

8.1实验方法

试验药物为实施例3的样品；将雄性SD大鼠按体重分层随机分为7组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、试验组低剂量、试验组高剂量组、阿司匹林组和通心络组。各给药组按照相应剂量灌胃给药，每天1次，连续7天；正常对照组灌胃给予等量饮用水。

8.2检测指标

末次给药后30min，将大鼠麻醉，用戊巴比妥钠(50mg/kg)腹腔注射麻醉动物，舌下静脉快速推注10％的右旋糖酐(0.6g/kg)生理盐水，注射后1h，腹主动脉取血测定大鼠血液的全血粘度和血浆粘度。

8.3结果

表7试验样品对大鼠急性血瘀模型的影响

注：与正常对照组比较，^##p<0.01；与模型对照组比较，^*p<0.01，^**p<0.01。

实验结果(表7)显示：与正常对照组比较，模型对照组大鼠全血黏度在不同切变率下(高切、中切A、中切B和低切)均显著升高(P<0.01)，提示模型建立成功。大鼠连续给予受试物10d后，与模型对照组比较，试验组各剂量组大鼠全血黏度在不同切变率下(高切、中切A、中切B和低切)均显著降低(P<0.05或P<0.01)。

在本实验条件及所设计的剂量下，三七组合物(试验组)样品可以改善右旋糖酐致大鼠急性血瘀模型造成的血液流变学指标，降低血液黏度，改善血液循环。

实施例9对小鼠巨噬细胞促炎介质的影响

9.1实验方法

将生长状态良好的RAW264.7细胞消化计数，以2×10⁵/ml的细胞密度接种于24孔板中，每孔1ml。分为9组，分别为正常对照组、模型对照组、试验组低剂量、试验组中剂量、试验组高剂量组。于培养箱中培养，贴壁后，贴壁后，模型对照组和药物干预组加入100ng/mlLPS，同时，药物干预组加入相应药物，正常对照组和模型对照组用无血清DME1

9.2结果

表8试验样品对LPS诱导RAW264.7细胞TNF-α、IL-1β的影响

与空白对照组比，^##P＜0.01，^###P＜0.001；与模型组比，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

研究结果(表8)显示：与模型对照组，试验组样品可以显著降低LPS诱导的RAW264.7细胞TNF-α的表达，对IL-β无显著影响。

在本实验条件及所设计的剂量下(浓度为0.5μg/ml～2.5μg/ml)，三七组合物(试验组)可以抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞上清液中的TNF-α表达，提示试验组具有一定的抗炎作用。

综上所述，本发明全三七药物组合物具有降血脂、降低血液粘稠度、改善微循环、抗血小板聚集、抗炎、提高免疫力的作用，对治疗动脉粥样硬化、高血脂、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风的心脑血管疾病具有显著的疗效。

Claims (8)

1.一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由如下原料药制备而成：三七主根18-93%、三七支根1-38.5%、三七根茎1-38.5%、三七茎叶4.9-60%和三七花0.1-20%。

2.根据权利要求1所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由如下原料药制备而成：三七主根30-75%、三七支根2.5-10%、三七根茎2.5-10%、三七茎叶19.8-40%和三七花0.2-10%。

3.根据权利要求1所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由如下原料药制备而成：三七主根59.5%、三七支根5%、三七根茎5%、三七茎叶30%和三七花0.5%。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于：该药物的制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药三七主根、三七支根、三七根茎、三七茎叶和三七花按比例称取，用乙醇加热回流提取1-3次，每次1-4h；再加入乙醇回流提取1-3次，每次1-4h，共提取2-6次，合并滤液浓缩至一定程度，加入适量水，自然静止沉降，离心除去沉淀即得上清液；

（2）将步骤（1）上清液上大孔树脂，分别用水和乙醇洗脱，得到大孔树脂洗脱的水段提取物和乙醇段提取物；

（3）将步骤（2）乙醇段提取物直接浓缩至一定程度，步骤（2）大孔树脂洗脱的水段提取物过超滤膜，除去超滤膜截留液后再将剩余部分过纳滤膜，得到的纳滤膜截留液浓缩至一定程度和乙醇段浓缩液合并继续浓缩，浓缩至稠膏，减压干燥即得原料药提取物。

5.根据权利要求1-4任一项所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于：该药物由原料药提取物单独制成或由原料药提取物和药学上可接受的辅料组成。

6.根据权利要求5所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于：该药物为注射液、肠溶片剂、颗粒剂、丸剂、合剂、散剂、注射用冻干粉针剂、糖浆剂或胶囊剂。

7.根据权利要求5所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自甘露醇、乳糖、山梨醇、氯化钠、果糖或石旋糖酐中的一种或多种。

8.根据权利要求1-7所述的一种预防及治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述药物组合物具有降血脂、降低血液粘稠度、改善微循环、抗血小板聚集、抗炎、提高免疫力的作用，对治疗动脉粥样硬化、高血脂、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风具有显著的疗效。