CN107949381A - 作为使用铂基化学疗法治疗癌症的佐剂的铋(iii)复合物 - Google Patents
作为使用铂基化学疗法治疗癌症的佐剂的铋(iii)复合物 Download PDFInfo
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Abstract
本公开内容涉及使用顺铂活性剂的方法，其中减小的器官毒性被观察到。在本方法中，在给予有效量的顺铂活性剂之前，有效量被给予宿主。包含稳定的铋(III)复合物或药学上可接受的盐的顺铂毒性减小剂减小顺铂活性剂的不合需要的毒性水平，而不削弱其抗癌活性。也提供用于实施不同疾病病症的治疗的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年7月16日提交的临时申请系列号62/193,282的优先权的权益，其通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明的主题在此一般涉及人类疾病和病理状态的治疗。更特别地，本文描述了作为减轻顺铂活性剂的毒性的顺铂毒性减小剂的铋(III)复合物，包含这样的复合物的药用组合物，和使用这样的复合物的方法。
背景
铂基抗癌药物被广泛用于癌症化学疗法。特别地，顺铂(顺式-[PtCl2(NH3)2])是用于睾丸癌的最有效的药物之一，其总体治愈率超过90%且其在治疗几种其它形式的癌症，包括卵巢癌、头颈癌、膀胱癌、宫颈癌和非小细胞肺癌中也起着重要作用(Oncology, 1983, 40:372-376; Intl J Pharm, 1987, 40:51-62; Nat Rev Cancer, 2007, 7:573-584)。不管其效力，它遭受严重的副作用，包括肾毒性、神经毒性、耳毒性和电解质紊乱，其中肾毒性是最严重的一种，有时甚至是致死的，且是主要剂量限制因素。
已进行许多尝试以通过合成新的铂基抗癌药物或联合的化学疗法使毒性最小化。先前的研究证实，无机铋盐能够选择性地减小顺铂诱导的肾毒性，而不削弱其在动物模型中的抗肿瘤活性，并且这样一种作用与金属硫蛋白的肾表达水平正相关(Cancer Res1987, 15:983-987)。而且，铋盐的预先治疗也将允许给予高剂量的顺铂，而在小鼠中无明显的毒性(Cancer Chemother Pharmacol 2004, 53:33-38; Cancer Chemother Pharmacol 1997, 40:358-362)。金属硫蛋白是一种富含半胱氨酸的小蛋白，具有对重金属毒性、氧化应激以及化学和放射致癌作用的保护功能(Curr Pharm Biotechnol 2013 14:394-399)。铂结合到金属硫蛋白(MT)比锌和镉更紧密约30倍。由于MT螯合顺铂以及防止顺铂诱导的氧化损害的能力，在靶器官中由某些诱导物对MT的诱导作用可用作减轻顺铂的肾毒性的有效途径(Biochem Pharmaco 1991, 41:369375)。
铋是相对无毒性的金属离子并在几个世纪以来与医药有关(Curr Opin Chem Biol, 2012, 16: 74-83; Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112: 4187-4188)。铋基复合物在临床上已被用于治疗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染已有几十年了并且也优先积聚在肾脏近端小管细胞内，其被发现是一种良好的MT诱导物(Anticancer Res 1992,12:2303-2307)。因此，作为针对由铂基抗癌药物，特别是顺铂诱导的毒性的拮抗剂，存在在癌症化学疗法中可容易地引入铋复合物的高可能性。
概述
尽管已显示铋能够减小顺铂的肾毒性，而不干扰其效果，却只有铋无机盐被用于先前的研究中。通常，铋无机盐表现出差的溶解性且可能不易被吸收，因此显而易见的是无机铋盐具有对减轻顺铂毒性的较低的活性。实际上，当共同给予螯合配体例如柠檬酸盐时，铋活性显著改进(Cancer Chemother Pharmacol 2004, 53:33-38)。
本文描述了使用铋(III)复合物的方法，其中对顺铂活性剂观察到减小的宿主器官毒性。在本方法中，有效量的铋(III)复合物在给予顺铂活性剂之前预先给予宿主。也提供药用组合物，用于实施本方法的相同组合物的剂量和预治疗时间，以及本方法在不同的疾病病症中的应用。
附图简述
图1提供代表性铋(III)复合物，BicitZ的化学结构。
图2描述(a) BicitZ在用顺铂治疗的HK-2细胞和对照组的HK-2细胞中的抗凋亡特性。(b) 用顺铂(20 μM)治疗的HK-2细胞。(c) 用BicitZ预治疗，然后用与(b)相同浓度的顺铂治疗。
图3描述在顺铂(100 μM)的不存在和存在下，铋(III)复合物在用增加浓度(1-100μM)的铋(III)复合物治疗的MIHA细胞中的抗凋亡特性。用培养基治疗的MIHA细胞用作对照物。各自的存活率通过细胞增殖试剂盒XTT测量。所有的数据为一式三份。
图4描述在顺铂(10 μM)的不存在和存在下，铋(III)复合物在用增加浓度(1-100μM)的铋(III)复合物治疗的HK-2细胞中的抗凋亡特性。用培养基治疗的HK-2细胞用作对照物。各自的存活率通过细胞增殖试剂盒XTT测量。所有的数据为一式三份。
图5提供用Bi-L1、Bi-L12和BicitZ各自预治疗的经顺铂治疗的小鼠的存活曲线，显示铋(III)复合物对顺铂诱导的肾毒性的保护作用。所有的铋复合物(50 mg/kg)在第2天、第1天、第0天、第2天和第4天口服给予。在第0天经I.P.注射顺铂(30 mg/kg)。Kaplan-Meier存活曲线显示用铋(III)复合物预治疗的小鼠的存活率较高，n=8。(时序(Mantel-Cox)检验，***P=0.0004)。
图6提供显示铋(III)复合物的预治疗对给予顺铂的小鼠肾功能的影响的图，其通过BUN (血尿素氮)的水平测量。所有的实验条件与存活测定中描述的保持相同。所有的小鼠在第5天处死并收集血清以供BUN测定。BUN水平使用尿素氮试剂盒(StanbioLaboratory, USA, Stanbio, Ref. 2020-430)测量。各BUN表示为均值±SD。*P<0.05 **P<0.01和***P<0.001。
图7提供显示BicitZ对患瘤小鼠中的顺铂化学治疗作用没有干扰的图。将用发光质粒转染的200,000个SKNLP成神经细胞瘤细胞接种到SCID米色小鼠的肾上腺中。BicitZ(100 mg/kg)在第1天、第0天和此后每隔一天口服给予。顺铂(7.5 mg/kg)在第0天、第7天和第14天经i.p.注射。肿瘤生长通过转染的肿瘤细胞的发光监测。
图8提供显示Bi-L1和Bi-L12对患瘤小鼠中的顺铂化学治疗作用没有干扰的图。将用发光质粒转染的SKNLP成神经细胞瘤细胞(~2x105个细胞)接种到BALB/c裸小鼠的肾上腺中。Bi-L1和Bi-L12 (100 mg/kg)在第1天、第0 天和此后每隔一天口服给予。顺铂(7.5 mg/kg)在第0天和第7天经i.p.注射。肿瘤生长通过转染的肿瘤细胞的发光监测。
图9提供在患瘤小鼠接受PBS、顺铂和顺铂与BicitZ的治疗后切开的肿瘤的照片。
图10提供在患瘤小鼠接受PBS、顺铂和顺铂与Bi-L1和Bi-L12的治疗后切开的肿瘤的尺寸。
图11提供显示给予Bi-L1、Bi-L12和BicitZ延迟SKNLP肿瘤细胞在肺和肝中的转移的图。小鼠肝和肺从如在图7和图8中相同的实验收集。
详述
本文描述使用铋(III)药用试剂的方法，其中对于顺铂活性剂观察到减小的宿主器官毒性。在本方法中，有效量的铋复合物在给予顺铂活性剂前数天预先给予宿主。也提供用于实施本方法以及在不同的疾病病症中应用本方法的药用组合物、相同组合物的剂量和预治疗时间。
罹患需要顺铂治疗的疾病或病症的宿主通常具有癌症形式，如本文所用的，术语癌症指或描述哺乳动物的生理学病症，其中细胞群的特征为不受调节的细胞生长。癌症的实例包括，但不限于，恶性上皮肿瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤，和白血病。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠结肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌和各种类型的头颈癌。
本文的主题涉及给予顺铂毒性减小剂至罹患需要顺铂治疗的疾病或病症的宿主。感兴趣的毒性减小剂是稳定的铋(III)复合物或药学上可接受的盐。铋(III)复合物意指具有配位于(但不限于)含有N、O、S的配体的铋(III)的复合物，包括但不限于目前临床上使用的治疗幽门螺杆菌(H. pylori)感染的铋抗溃疡药物，例如柠檬酸盐基铋药物(CBS例如De-Nol和RBC例如Pylorid)以及次水杨酸铋(BBS)。涉及试验的铋(III)复合物的制备的配体在下文显示，但不限于它们。
在一个特定的实施方案中，减小肾脏近端小管细胞和患瘤小鼠中的顺铂诱导的器官毒性的本方法是预先给予包含有效量的柠檬酸铋(III)锌(II)复合物的组合物。限制饮食锌导致铋摄取和在大鼠肾中铋诱导的金属硫蛋白的减少。此外，癌症患者通常患有锌缺乏症。柠檬酸铋(III)锌(II)复合物在此被描述为通过柠檬酸铋与氢氧化锌的溶解制备的BicitZ并可由以下二聚结构式代表：
或其药学上可接受的盐，其中：
没有明确O源自水或其它柠檬酸盐，此外，NH3也可被包括在内。
在柠檬酸盐基分子的实施方案中，铋(III)中心通常作为在溶液中的二聚体存在。这不排斥在不同的pH值下形成其它分子结构例如单体或聚合物的可能性。此外，在柠檬酸盐基分子的实施方案中的铋(III)中心携带净负电荷，因此需要至少一个抗衡阳离子来中和铋(III)中心的电荷。因此，如本文所用的短语“药学上可接受的盐”，包括从荷电铋(III)复合物和抗衡阳离子形成的盐。
采取一个实施方案的二聚体形式作为实例，如本文所用的，术语“柠檬酸盐基铋分子”指以下化学结构的分子：
其中，“A”代表“抗衡阳离子”，其指与负电荷柠檬酸盐基铋(III)复合物相关的离子，选自Zn2+或NH4 +，m*n=2。
如本文所用的，术语“柠檬酸盐基铋(III)锌(II)复合物(BicitZ)”指结合到柠檬酸盐分子的铋(III)复合物。柠檬酸盐基铋(III)复合物的结构可以是单体、二聚体或聚集的聚合物。
如本文描述的，术语“铋药用试剂”是指具有药学上可接受的载体的铋(III)基复合物，其指联邦或州政府管理机构批准的，或在美国药典或其它用于动物、哺乳动物，和更特别用于人的公认药典中列出的载体成分的载体组合。药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，例如水和油，包括石油、动物、植物，或合成来源的那些油。当化合物经静脉给予时，水是常见的媒介。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体媒介，特别是用于注射溶液。
如上概述的，提供给予罹患需要顺铂活性剂治疗的疾病或病症的宿主顺铂毒性减少的铋(III)复合物的方法。本方法的重要的特征是需要在给予顺铂活性剂之前预先给予作为顺铂毒性减小剂的铋复合物。“预先给予”意指作为顺铂毒性减小剂的铋复合物在给予顺铂活性剂之前给予数天例如至少1天、至少2天或至少3天，这取决于给予的量。因此，毒性减少的铋(III)复合物通常在顺铂治疗开始前给予。
在接受的方法中，减少顺铂毒性的铋(III)复合物预先给予需要顺铂活性剂与有效量的顺铂毒性减小剂治疗的宿主。“顺铂毒性”意指由顺铂或其衍生物/类似物，例如卡铂、奥马铂、奥沙利铂，或其它铂基抗癌药物以及其它含有金属的抗癌药物例如三氧化二砷(Trisenox®)诱导的毒性。
顺铂毒性减小剂的剂量是有效减小顺铂活性剂的器官毒性，和/或消除顺铂活性剂的器官毒性的量。顺铂毒性减小剂的剂量通常大于顺铂活性剂的剂量。在一个实施方案中，顺铂毒性减小剂的剂量是顺铂活性剂的2倍或更多倍。在另一个实施方案中，顺铂毒性减小剂的剂量是顺铂活性剂的4-6倍。在又一个实施方案中，顺铂毒性减小剂的剂量是顺铂活性剂的4-14倍。
根据本文的主题，当铋(III)复合物在给予顺铂活性剂之前给予时，顺铂和任何类似物/衍生物或其它含金属抗癌药物的毒性减小。顺铂毒性减少铋复合物适合用于本方法，因为它们对顺铂在以下实验部分中描述的小鼠模型中的效果没有影响。如在图7和图8中所述，包括BicitZ、Bi-L1和Bi-L12 (100 mg/kg)的特定实施方案的预治疗对SCID米色患瘤小鼠中的顺铂化学治疗效果(7.5 mg/Kg)未显示出干扰作用。
如上指出的，有效量的顺铂毒性减少铋复合物被用于本方法。顺铂毒性减少铋(III)复合物的量可根据给予的顺铂的剂量而变化。铋(III)复合物可在顺铂注射之前以单次高剂量或以较低的多个剂量预先给予。在一个实施方案中，在顺铂i.p.注射之前，铋(II)复合物经口服给予。与如在图5中所示的未预先治疗的实施方案的那些比较，小鼠显示存活率的显著改进。
顺铂毒性减少铋(III)复合物意指减小顺铂或其衍生物或其它含金属抗癌药物的不合需要的毒性的那些铋复合物。那些铋复合物当在给予顺铂活性剂之前预先给予宿主时可减少顺铂活性剂的毒性，包括但不限于在一个实施方案中所述的肾毒性(图6)，其中铋复合物的预先治疗减少顺铂诱导的肾毒性，如通过降低水平的血尿素氮(BUN)所显示的。
根据本方法，预先给予顺铂毒性减少铋(III)复合物至需要顺铂活性剂治疗的宿主减小宿主器官毒性。术语“器官”是指但不限于肾、肝、心、神经、膀胱、生殖器官、血、胃、肠、骨髓，或肺。
关于铋复合物作为顺铂诱导的器官毒性的保护剂的潜在机制，在先前的研究已发现铋可选择性地减小顺铂诱导的肾毒性而不削弱其抗肿瘤活性，且这种作用与小蛋白质金属硫蛋白的肾表达水平正相关(Cancer Res 1987, 15:983-987)。金属硫蛋白(MT)是富含半胱氨酸的、具有结合到生理Zn2+和Cu2+、异型生物质Bi3+、Pt2+、Cd2+等的能力的低分子量蛋白质家族，并且是普遍表达的，但在肝和肾中相对富集。Bi3+已显示甚至在极低的pH下，能够从MT II替换Zn2+和Cd2+，并以铋:MT = 7:1的化学计量结合到MT II (J Biol Chem 1999,274:29094-29101)。铂对MT的亲和力显示比锌和镉分别更稳定大约107和30倍(J Inorg Biochem 1997, 65:295-298)。然而，在动物模型中观察到的肾毒性的减小可能不归因于由铋诱导的Pt(II)与肾MT的结合增加，而是，MT的抗氧化剂活性可能负责顺铂诱导的肾毒性的减少(Biochem Pharmacol 1991, 41:369-375)。由于肾超氧化物歧化酶(SOD)活性在接受顺铂的大鼠中增加，导致过氧化损害，但在顺铂之前接受Bi3+的大鼠中不导致过氧化损害。综合来说，它可能是减小顺铂诱导的肾毒性的MT的抗氧化应激特性。
在我们的最近研究中，在铋治疗中，铋的细胞内的量被发现与谷胱甘肽有关(Proc Natl Acad Sci, 2015, 112: 3211–3216)。铋防护顺铂诱导的器官毒性的能力的潜在准确机理还不完全了解。尚不知道非MT的含硫醇盐的生物分子是否也可起着减轻顺铂或其类似物诱导的器官毒性的作用。
实施例
以下实施例说明本发明。除非在以下实施例和在说明书和权利要求书中别处另外指出，所有的份数和百分比均以重量计，所有的温度以摄氏度表示，且压力在或接近大气压。
实施例1：铋(III)复合物的制备
一般来说，铋(III)复合物的制备通过使铋(III)离子经由湿化学途径，配位至含N、O和/或S的配体进行。在这里，我们举出柠檬酸铋(III)锌(II)复合物，BicitZ的合成作为实例。通常，氢氧化锌溶液与次柠檬酸铋混合，接着使用稀氨水和18% HCl溶液调节pH至7.2。复合物的溶解性在水中超过100 mM并高度依赖于pH和离子强度。这种复合物的晶体结构尚未获得，然而，假设可能与临床所用的抗溃疡药物CBS或RBC的结构类似(J Am Chem Soc2003, 125:12408-12409)。在这些结构中，铋(III)与三齿柠檬酸盐配位，与另外的O2-、OH-和H2O配体形成一种如在图1中所示的充分限定的双核单元[Bi(cit)2]2-。其它阳离子例如NH4+用作反荷离子，以平衡负电荷铋(III)中心。锌(II)可起着稳定结构的类似的作用。
实施例2：铋(III)复合物发挥抵抗人细胞中的顺铂引起的细胞毒性的有效保护作用
为评估试验铋(III)复合物抵抗顺铂应激的体外保护作用，两个无致癌性的正常人细胞系，HK-2 (人肾近端小管细胞)和MIHA (人肝细胞)结合在此用于细胞增殖试剂盒II XTT测定。
XTT测定根据生产商的指示(Roche Diagnostics, USA)进行。通常，在37℃下，使1-2×104个细胞/每孔在平底96孔板中，在5% CO2的加湿气氛中生长过夜。细胞颗粒用PBS洗涤并在暴露于顺铂(对HK-2和MIHA细胞系分别为10 μM和100 μM) 2天前，用各种浓度(1-100 μM)的铋(III)复合物治疗2小时。在单独培养基中生长的细胞被用作阴性对照。在固定培养时间后，50 μl的XTT标记混合物被加入到各孔中并培养细胞2小时。仅通过代谢活性细胞产生的甲臜染料的形成，经分光光度法在490 nm下检测。
如在图3和图4中所示，铋(III)复合物在单独使用时，对两个细胞系(除了Bi-L15和Bi-L16外)未显示或显示轻微的细胞毒性。在暴露于顺铂后，仅有少于40%的细胞存活。然而，在共同治疗时，试验的铋(III)复合物能够以不同的程度抵消顺铂诱导的细胞毒性。特别是，当Bi-L1、Bi-L-12和BicitZ与顺铂共同治疗时，细胞存活率分别明显增加46.3%、34.0%和16.7% (对于HK-2)和29.0%、14.7%和28.5% (对于MIHA)。
实施例3：预先给予铋(III)复合物显示对小鼠中的顺铂诱导的肾毒性的保护特性。
鉴于Bi-L1、Bi-L12和BicitZ的有效的体外作用，它们在鼠科动物体内模型中抵抗顺铂引起的肾毒性的保护作用被进一步检查。
在典型的实验中，4组6-8周龄雌性BALB/c小鼠(实验室动物中心，香港大学)被圈养并自由服用水和食物。所有的动物实验根据香港大学对动物护理和实验的指导来进行。顺铂(30 mg/kg)在第0天经i.p.注射。50 mg/kg的Bi-L1、Bi-L-12、BicitZ和PBS (用作对照物)在第2天、第1天、第0天 、第2天和第4天以200-µL等分样品经口服给予。监测不同组的小鼠的存活率；计算存活曲线的Kaplan-Meier估算值并作图。n=8 (图3)。在注射顺铂之前，对用铋(III)复合物预先治疗的组注意到小鼠的存活率的显著增加。
也注意到在顺铂治疗的小鼠中，血尿素氮(BUN)的水平与PBS和Bi(III)复合物预先给予的组的那些比较有显著的增加。预先给予Bi(III)复合物显著减少BUN水平，说明Bi(III)复合物对顺铂治疗的小鼠的肾保护作用，如在图6中所示。
实施例4：预先给予铋(III)复合物表现出对顺铂的抗癌效果没有干扰。
为评估Bi(III)复合物是否影响顺铂的体内抗肿瘤活性，用发光质粒转染的SKNLP成神经细胞瘤细胞被接种到小鼠中。肿瘤移植小鼠组用Bi-L1、Bi-L12、BicitZ (50 mg/Kg)和PBS (作为对照物)分别在第1天、第0天(在顺铂治疗前2小时)和在第0天顺铂(7.5 mg/kg)治疗后每隔一天口服给予。SCID米色小鼠被用于BicitZ治疗组并在第0天、第7天和第14天接受顺铂治疗。BALB/c裸小鼠被用于Bi-L1-治疗组或Bi-L12-治疗组并在第0天和第7天接受顺铂治疗。
结果显示预先给予BicitZ (图7)、Bi-L1和Bi-L12 (图8)对在肿瘤移植小鼠中的顺铂抗癌活性发挥可以忽略的影响。切开的肿瘤的大小也证实了这样的陈述(图9和图10)。如在图11中呈现的小鼠肝和肺的其它组织学图显示，与对照物和单独顺铂组比较，预先给予Bi(III)复合物减少对肿瘤广泛转移的干扰或没有干扰。
针对对给定特征的任何数字或数目范围，来自一个范围的数字或参数可与对相同特征的来自不同范围的另一个数字或参数结合，以生成一个数字范围。
除非在操作实施例中，或其中另外指明，用于本说明书和权利要求书的提及成分、反应条件等的量的所有数字、值和/或表达，应被理解为在所有的实例中被术语"约"修饰。
虽然本发明已针对某些实施方案进行了说明，应该理解，其各种修饰在本领域技术人员阅读了说明书后将变得显而易见。因此，应该理解在此公开的本发明意欲覆盖落入所附权利要求书范围内的这样的修饰。
Claims (18)
1.一种给予有需要的受试者有效量的顺铂活性剂的方法，其包括给予宿主有效量的顺铂毒性减小剂以减小顺铂活性剂的毒性。
2.根据权利要求1的方法，其中所述顺铂毒性减小剂的剂量是顺铂活性剂的4-6倍。
3.根据权利要求2的方法，其中所述顺铂活性剂和所述顺铂毒性减小剂作为分开的制剂给予。
4.根据权利要求1的方法，其中所述顺铂活性剂包含顺铂及其衍生物/类似物或其它金属抗癌药物。
5.根据权利要求1的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含铋(III)复合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含具有与含N、O、S的配体配位的铋(III)的铋(III)化合物，所述配体包括氨基酸及其衍生物、肽或蛋白质。
7.根据权利要求1的方法，其中所述顺铂毒性减小剂在给予所述顺铂活性剂之前给予。
8.根据权利要求1的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含柠檬酸铋(III)锌(II)复合物。
9.根据权利要求1的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含二聚铋(III)化合物。
10.一种治疗罹患肿瘤或细胞增殖性疾病病症的宿主的方法，其包括给予宿主有效量的顺铂毒性减小剂以减小顺铂活性剂的器官毒性。
11.根据权利要求10的方法，其中所述顺铂毒性减小剂的剂量是顺铂活性剂的4-14倍。
12.根据权利要求11的方法，其中所述顺铂活性剂和所述顺铂毒性减小剂作为分开的制剂给予。
13.根据权利要求10的方法，其中所述顺铂活性剂包含顺铂及其衍生物/类似物或其它金属抗癌药物。
14.根据权利要求10的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含稳定的铋(III)复合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求10的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含具有与含N、O、S的配体配位的铋(III)的铋(III)化合物，所述配体包括氨基酸及其衍生物、肽或蛋白质。
16.根据权利要求10的方法，其中所述顺铂毒性减小剂在给予所述顺铂活性剂之前给予。
17.根据权利要求10的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含柠檬酸铋(III)锌(II)复合物。
18.根据权利要求10的方法，其中所述顺铂毒性减小剂包含二聚铋(III)化合物。
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