CN107913276A - 白桦脂酸和/或白桦脂醇作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，该物质是从下列中选出的：白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物，以及前述化合物中选出的至少两种的混合物。所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。具体地，所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。

Description

白桦脂酸和/或白桦脂醇作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿 瘤发生的药物的应用
技术领域
本发明属于预防肿瘤药物领域，具体涉及白桦脂酸和/或白桦脂醇作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物、保健品、食品的应用。
背景技术
据统计，大约有15％的癌症是由慢性炎症特别是溃疡性炎症促发的，近年来流行病学调查与科学研究结果证实多种慢性炎症与肿瘤的发生有关。例如，消化道肿瘤发生率居高不下，和多种炎症有密切关系，包括食管炎和Barrett食管与食管癌发生、慢性胃炎和幽门螺杆菌感染与胃癌发生、炎症性肠病与结直肠癌发生、肝炎与肝癌发生，慢性胰腺炎与胰腺癌发生，等。消化系统肿瘤像肝癌、胃癌和肠癌的发生尤其与炎症密切相关，以肠炎癌转化为例，慢性炎症可严重增加炎症性肠病(IBD)患者的致癌风险，有研究发现在30年的病程中，累积约18％的IBD患者最终进展为大肠癌[1-2]。
在炎症微环境中，免疫细胞能够释放多种细胞因子、趋化因子等免疫调节分子，通过激活体细胞内的NF-κB、AP-1、STAT、SMAD等关键转录因子，引起体细胞基因组、表观遗传学变化，导致细胞增殖、凋亡和分化等异常[3-4]。在动物实验中已证实炎症相关性大肠癌与APC，p38，TGF-β，PI3K等基因的突变、表达异常及细胞因子TNF-α,IL-6，TGF-β等密切相关[5]。同时，炎症微环境中大量存在的活性氧、活性氮等基团，不仅通过影响DNA和蛋白质的化学修饰来影响体细胞的表观基因组变化[6]，而且在DNA损伤中发挥关键作用[7]，从而导致体细胞的基因组、表观基因组持续暴露在高风险环境中，最终引起体细胞变异和肿瘤发生。所以如何阻断轻度炎症-重度炎症-肿瘤的转化对于预防肿瘤具有极为重要的意义，而发现具有相关阻断和抑制炎癌转化作用的药物也成为近年来备受人们关注的重点。
预防肿瘤和治疗肿瘤是截然不同的两个概念。目前虽然抗肿瘤药物很多，但迄今为止发现的能够有效预防肿瘤发生的药物还很少见。最近有研究报道长期服用阿司匹林的人群结肠癌发病率降低24％[8]，胃肠道癌症死亡率整体下降35％[9]，机制可能涉及对COX2和NF-κB的抑制作用，及DNA错配修复等方面[10]。但英国牛津大学和John Radcliffe医院Peter Rothwell教授指出健康中年人群服用阿司匹林所致的出血风险会部分抵消其带来的获益，因为阿司匹林是一种血液稀释剂，它容易损耗胃部的保护性黏膜导致消化道出血，甚至还会造成脑出血[9]。所以阿司匹林在临床上被用于防止和阻断胃肠道炎癌转化方面的安全性还值得人们进一步研究和确定。还有一种具有预防肠癌发生的药物是治疗关节炎的药物塞来昔布(Celecoxib)，塞来昔布是一种COX-2抑制剂，该药的一个新的适应症是能够预防肠癌发生[11]，但该药也有头痛、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气、呕吐等副作用。除此之外，具有防止、阻断消化道炎癌转化且安全性好的药物还未见报道。由此可见，发现预防肿瘤发生的药物，周期长，难度大。
白桦脂酸，一种五环三菇类化合物，目前的主要来源有三种途径：第一，从天然植物中提取分离得到。这种方式消耗大量溶剂，得率低，杂质不易分离，故很少采用；第二，以白桦脂醇为前体，通过有机合成得到白桦脂酸。这种方式已经应用于工业生产，可以得到工业规模的白桦脂酸，是现在市场上白桦脂酸的主要来源；第三，以白桦脂醇为前体，通过微生物转化生成白桦脂酸。这种方式代表了未来植物提取行业的新方向，但是目前还存在很多技术难题未能解决。目前，白桦脂酸已被证实具有抑制HIV活性[12]，抗疟[13]，抗炎[14]，抗蠕虫[15]等多种生物活性。白桦脂酸的最初报道主要是对黑素瘤具有专一的细胞毒性[16],但近年来发现,白桦脂酸对许多其他癌细胞都具有较为广谱的生物活性，包括神经母细胞瘤[17]、白血病[18]、卵巢癌[19]、乳腺癌[20]、肺癌[21]、直肠癌[22]、结肠癌[23]等多种癌细胞具有抑制作用。且在多种癌细胞系中白桦脂酸具有明确的选择性细胞毒性，并且对正常的细胞只有微弱的细胞毒性[24]，但其对炎症引发的各种肿瘤的发生的预防作用从未见报道。白桦脂醇与白桦脂酸生物活性区别不大，但也有报道明确称白桦脂酸的抗肿瘤活性比白桦脂醇强[25]，文献调研也未发现有关其对炎症引发的肠癌、胃癌等消化道炎癌转化治疗作用的报道。
发明内容
阻断炎癌转化的预防肿瘤药物是独立于抗肿瘤药物、抗炎药物的一个专门领域。由于抗肿瘤药物研究是直接用肿瘤细胞系或肿瘤组织来进行研究，临床上对应的是肿瘤中晚期的治疗。这与预防肿瘤发生，尤其是阻断正常细胞或组织向肿瘤的转化功能是完全不同的概念。
同时，预防炎癌转化的药物和抗炎药也不是一个概念，目前众多的抗炎药物并不具有预防肿瘤的功能。例如，阿司匹林能够阻断炎癌转化，但是阿司匹林并不是抗肿瘤药物，也不是抗炎药物。
本发明的目的在于提供白桦脂酸(醇)作为阻断肠道炎癌转化和预防肿瘤药物的应用，可用于消化道肿瘤特别是肠癌的预防。本发明涉及的药物成分白桦脂酸(醇)，其提取技术成熟，得率较高，成本低廉。白桦脂酸制备主要分为直接提取、化学合成和微生物转化三种方法。其中，直接提纯技术成熟，如2007年杨春华[26]等用乙醇提取悬铃木树皮中的白桦脂酸,经抽滤干燥,得到纯度为95％以上的白桦脂酸结晶。研究表明干燥的白桦树皮的外皮中含有约13％的白桦脂醇[27]。正因为白桦脂醇在白桦树皮中含量相对较高，目前其获得途径主要通过直接提取，主要采用溶剂回流提取法和重结晶提纯法。如2005年韩世岩等利用四氢吠喃一苯混合溶剂法分离纯化桦木醇纯度可达94.53％[28]。
本发明人经过一系列实验，证实了白桦脂酸(醇)具有抑制炎症到肿瘤发生的功效。
本发明提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，该物质是从下列中选出的：白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物，以及前述化合物的中选出的至少两种的混合物。所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。具体地，所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
根据本发明的一个方面，提供了一种物质作为制备抑制炎癌转化的药物的应用，该物质是从下列中选出的一种：
白桦脂酸，
白桦脂醇，
白桦脂酸的衍生物，
白桦脂醇的衍生物，以及
混合物，包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种。
根据本发明的一个进一步的方面，上述白桦脂酸属于羽扇烷型五环三菇类化合物，分子式为C30H48O3，分子量为456.71；结构式为：
根据本发明的一个进一步的方面，上述白桦脂醇属于羽扇豆烷型的五环三菇烯类化合物，分子式为C30H50O2，分子量为442.72；结构式为：
根据本发明的另一个方面，提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，所述物质是从下列中选出的一种：
白桦脂酸，
白桦脂醇，以及
白桦脂酸的衍生物，
白桦脂醇的衍生物，以及
混合物，包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种。
根据本发明的一个进一步的方面，上述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。
根据本发明的一个进一步的方面，上述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
根据本发明的又一个方面，提供了一种产品，其特征在于：以下列物质中选出的一种作为活性成分：
白桦脂酸，
白桦脂醇，
白桦脂酸的衍生物，
白桦脂醇的衍生物，以及
混合物，包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种，并含有其他辅料，其中所述产品选自药物、保健品、食品中的一种。
根据本发明的一个进一步的方面，上述药物具有选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释剂、控释剂、粉剂、饮料等剂型。
根据本发明的一个进一步的方面，上述保健品具有选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释剂、控释剂、粉剂、饮料等剂型。
附图说明
图1显示了本发明的一个实施例中对白桦脂酸的实验结果进行数据处理所测得的白桦脂醇的IC50为505.2nM的结果。
图2显示了本发明的一个实施例中对白桦脂醇的实验结果进行数据处理所测得的白桦脂醇的IC50为515.9nM的结果。
图3A－3E显示了本发明的一个实施例中白桦脂醇、白桦脂酸分别显著抑制肠炎癌转化模型TGFβ1诱导人结肠上皮细胞(NCM460)集落形成的结果。其中，图3A是正常对照组(正常NCM460细胞)，图3B是模型组(TGFβ1刺激的NCM460细胞)，图3C是白桦脂酸(50微摩尔/升)干预下的TGFβ1刺激的NCM460细胞，图3D是白桦脂醇(10微摩尔/升)干预下的TGFβ1刺激的NCM460细胞，图3E显示了本实施例的白桦脂酸、白桦脂醇对肠炎癌转化细胞集落形成抑制率的曲线。
图4A－4D显示了本发明的一个实施例中白桦脂醇、白桦脂酸分别显著抑制胃炎癌转化模型MNNG诱导人胃上皮细胞(GES-1)集落形成的结果。其中，图4A是模型组(MNNG刺激的GES-1细胞)，图4B是白桦脂酸(10微摩尔/升)干预下的MNNG刺激的GES-1细胞，图4C是白桦脂醇(10微摩尔/升)干预下的MNNG刺激的GES-1细胞，图4D显示了该实施例中白桦脂醇、白桦脂酸对MNNG刺激的GES-1细胞集落形成的抑制率曲线。
具体实施方式
本发明的一个方面在于提供一种新型炎癌转化阻断药物，该药物白桦脂酸或白桦酯醇，该化合物来源于白桦树皮、丹皮、酸枣仁等植物，毒副作用小且能够有效地防止炎癌转化，可用于多种炎症向肿瘤的转化，特别是消化道炎症向肿瘤发生的预防。
本发明的另一个方面在于含有白桦脂酸(醇)的植物或天然产物作为制备抑制炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物的应用。
为了实现本发明上述方面而采用的白桦脂酸，别名桦木酸(英文名Betulinicacid；英文别名3β-Hydroxy-20(29)-lupaene-28-oic acid)属于羽扇烷型五环三菇类化合物。白桦脂酸分子式为C30H48O3，分子量为456.71；结构式为：
为了实现本发明上述方面而采用的白桦脂醇又称白桦酯醇、桦木醇、桦木脑(英文名Betulin；英文别名Lup-20(29)-ene-3b,28-diol)属于羽扇豆烷型的五环三菇烯类化合物。白桦脂醇分子式为C30H50O2，分子量为442.72；结构式为：
本发明所述用途中，所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生。
尤其是，所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤。
本发明人进行的一系列实验表明，白桦脂酸和/或白桦脂醇在安全的剂量下能够显著预防消化道肿瘤发生，具有显著的防止和阻断炎癌转化功能。本发明人的相关具体工作包括：
选择国际上认可、肿瘤研究的权威刊物、英国自然出版社《致癌基因Oncogene》曾专门报道肠炎癌转化的细胞模型——炎症因子TGFβ1刺激的人结肠上皮细胞NCM460炎癌转化模型[29]为对象，经MTT法(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐比色法)测定，白桦脂酸、白桦脂醇对TGFβ1刺激的NCM460肠炎癌转化模型细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为505.2nM、515.9nM，效果十分显著。
通过TGFβ1刺激人结肠上皮细胞(NCM460)集落形成的肠炎癌转化模型，在该模型细胞中进行的克隆形成实验中：加入白桦脂酸或者白桦脂醇干预后的集落形成率与模型组比较显著减少，表明白桦脂酸(醇)能够显著地防止和阻断肠上皮细胞从肠炎向肠癌的转化。
通过MNNG刺激人胃上皮细胞(GES-1)形成的胃癌发生体外模型，在该模型细胞中进行的克隆形成实验中：加入白桦脂酸或者白桦脂醇干预后的集落形成率与模型组比较显著减少，表明白桦脂酸(醇)能够显著地防止和阻断胃上皮细胞向胃癌的转化。
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1.白桦脂酸(醇)对肠炎癌转化细胞模型的显著抑制作用
本实施例中采用的TGF-β1诱导人结肠上皮细胞(NCM460)形成的肠炎癌转化模型按文献[29]的报道，实验方案：将NCM460细胞种到96孔板中(8000个细胞/孔，留一列空白孔，边缘孔弃用并加等体积PBS减少蒸发)，次日将旧液吸出，加入含10％FBS不含双抗培养基，设置空白组、对照组、加药组，加药组至少设置7个药物浓度梯度，每个梯度3个重复孔。加药组每孔加入已配好的药物作用24h，将旧液吸出，加入含0.5mg/ml MTT的完全培养基(含10％FBS，总体积100μl/孔)，37℃孵育4h，将旧液吸出，加入100μl/孔DMSO，水平震荡仪混匀10min后，酶标仪检测吸光度。实验结果见表1。
表1：
表1为570nm紫外波长下测得的OD值
Blank栏表示只加PBS不铺细胞
Control栏表示只铺NCM460不加药刺激
对实验结果进行数据处理，测得白桦脂酸的IC50为505.2nM：
1、剔除部分差异值(红色标注)后求均值(mean)、标准差(SD)、有效值个数(N)的结果见表2。
表2：
C(nm) mean SD N
blank 0.038472 0.000154 2
control 2.169285 0.003019 2
2000 0.062438 0.002615 3
1000 0.216793 0.00798 2
500 1.42472 0.001598 2
250 1.755603 0.005902 3
125 1.82491 0.030921 3
62.5 1.82453 0.024282 2
31.25 1.948 0.021439 2
2、标准化(取log10)处理的结果见表3。
表3：
Log10C cell viability SD N
3.30103 1.125％ 0.123％ 3
3 8.369％ 0.374％ 2
2.69897 65.057％ 0.075％ 2
2.39794 80.586％ 0.277％ 3
2.09691 83.838％ 1.451％ 3
1.79588 83.820％ 1.140％ 2
1.49485 89.615％ 1.006％ 2
其中：cell viability＝细胞活力
3、利用GraphPad Prism软件作图并求IC50，获得图1所示的结果。
对实验结果进行数据处理，测得白桦脂醇的IC50为515.9nM，如图2所示。
实施例2.白桦脂酸(醇)对肠炎癌转化细胞集落形成的影响
集落形成实验是公认的肠炎癌转化细胞模型的标志。
本实施例中，取对数生长期的NCM460细胞，用0.25％胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，把细胞悬浮在10％胎牛血清的RPMI1640培养液中备用。将细胞悬液作梯度倍数稀释，以每孔50、100、200个细胞的梯度密度分别接种含2ml 37℃预温培养液的6孔板中，每个梯度铺2个重复孔，轻轻转动，使细胞分散均匀。然后置于37℃，5％CO2及饱和湿度条件下静置培养。24h待细胞贴壁后加，取其中一组孔加TGFβ1造模：将NCM460细胞培养基中血清降为5％，去除双抗，加入终浓度为10ng/mL的TGFβ1，作用24h。刺激24h后换液，不同处理组分别加入一定浓度的白桦脂酸和白桦脂醇继续静置培养，期间每隔2-3d换液一次。经常观察，当肉眼可见克隆(10-50个细胞左右)时，终止培养。弃去上清液，用PBS小心清洗2次，每孔加入1ml甲醇，固定15min。然后去固定液，每孔加1ml Giemsa染色液染色30min，再用流水缓慢洗去染色液，室温干燥。最后拍照记录并用肉眼计数克隆并计算克隆形成率。
实验结果：加入白桦脂酸或者白桦脂醇刺激后的集落形成率与阴性对照组比较显著减少(如图3A－3E所示)。白桦脂酸、白桦脂醇对细胞集落形成的半数有效浓度(EC50)分别为13.98和3.53μmol/L(如表4所示)。肠炎癌转化细胞模型上的该实验结果表明，白桦脂酸(醇)能够显著抑制肠炎癌转化。
图3A－3E显示了本实施例的白桦脂酸(醇)对肠炎癌转化细胞模型的抑制作用的白桦脂酸(醇)干预肠炎癌转化细胞的集落形成的实验结果；其中，图3A是对照组NCM460正常细胞，不形成集落；图3B是模型组，即加了炎症因子TGFβ1刺激后细胞出现显著的集落形成；图3C是浓度为50微摩尔/升的白桦脂酸能够显著抑制TGFβ1刺激的NCM460细胞集落形成；图3D是浓度为10微摩尔/升的白桦脂醇能够显著抑制TGFβ1刺激下的NCM460细胞集落形成；图3E显示了本实施例的白桦脂酸、白桦脂醇对肠炎癌转化细胞集落形成抑制率的曲线。
表4：白桦脂酸(醇)对肠炎癌转化细胞集落形成能力的影响
实施例3：白桦脂酸(醇)对胃炎癌转化细胞集落形成的影响
本发明人采用了MNNG诱导人正常胃上皮细胞(GES-1)的胃炎癌转化细胞模型[30]，在该模型中进行了集落形成实验。向对数生长期的GES-1细胞中加入2.0×10-5mol/L MNNG，避光培养24h后，换新鲜完全培养基(10％FBS)培养；1周左右可见大量细胞死亡脱落，残存的细胞2周后长至70％～80％的饱和度时，开始消化传代，传至第3代时，进行集落形成实验(MNNG处理GES-1细胞19天)；将MNNG处理后第3代的细胞配制成单细胞悬液，计数后调整细胞浓度为150个/ml，将单细胞悬液接种于6孔板内，2ml/每孔，培养24h后，加不同浓度的化合物，溶剂对照组和化合物各剂量组均各设3个平行孔。12d后弃去培养基，每孔用冷PBS洗2次，2ml/次；无水甲醇固定5min，弃去后静置干燥；加入2ml姬姆萨染色液染色10min后，冲洗掉多余的染料，室温干燥、计数，并计算加化合物组集落形成率(％)和EC50。
经过MNNG处理后的GES-1细胞由原来的梭形，逐渐变为不规则，克隆间界限清楚，出现多核巨大细胞，胞浆内可见空泡(如图4A所示)。10.0μmol/L的白桦脂酸(醇)可明显抑制MNNG处理后的第3代GES-1细胞集落形成。白桦脂酸和白桦脂醇对细胞集落形成的半数有效浓度(EC50)分别为1.72和3.72(如表5所示)。胃炎癌转化细胞模型上的实验结果表明，白桦脂酸、白桦脂醇能够显著抑制胃炎癌转化。
图4A－4D显示了白桦脂醇、白桦脂酸分别显著抑制胃炎癌转化模型MNNG诱导人胃上皮细胞(GES-1)集落形成的实验结果。其中，图4A是模型组，即加入MNNG刺激的GES-1细胞显著形成集落；图4B是浓度为10微摩尔/升的白桦脂酸显著抑制MNNG刺激的GES-1细胞集落形成；图4C是浓度为10微摩尔/升的白桦脂醇显著抑制MNNG刺激的GES-1细胞集落形成；图4D是白桦脂醇、白桦脂酸对MNNG刺激的GES-1细胞集落形成的抑制率曲线。
表5.白桦脂酸、白桦脂醇对胃炎癌转化细胞集落形成能力的影响
以上实验结果综合表明，白桦脂酸和/或白桦脂醇可以显著地防止和/或阻断肠、胃等消化道炎癌转化；而且，白桦脂酸和/或白桦脂醇的安全性好。由此可见，白桦脂酸和/或白桦脂醇可以作为一种有效的阻断从炎症向消化道肿瘤发生的预防药物、保健品、食品，或作为该预防药物、保健品、食品的有效成分。
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Claims (12)

1.一种物质作为制备抑制炎癌转化的产品的应用，所述产品为选自药品和保健品的一种，该物质是从下列中选出的一种：
白桦脂酸，
白桦脂醇，
白桦脂酸的衍生物，
白桦脂醇的衍生物，以及
包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，白桦脂酸属于羽扇烷型五环三菇类化合物，分子式为C30H48O3，分子量为456.71；结构式为：
3.根据权利要求1所述的应用，其中，白桦脂醇属于羽扇豆烷型的五环三菇烯类化合物，分子式为C30H50O2，分子量为442.72；结构式为：
4.一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，该物质是从下列中选出的一种：
白桦脂酸，
白桦脂醇，以及
白桦脂酸的衍生物，
白桦脂醇的衍生物，以及
包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，白桦脂酸属于羽扇烷型五环三菇类化合物，分子式为C30H48O3，分子量为456.71；结构式为：
6.根据权利要求4所述的应用，其中，白桦脂醇属于羽扇豆烷型的五环三菇烯类化合物，分子式为C30H50O2，分子量为442.72；结构式为：
7.根据权利要求4-6之一所述的应用，其中，所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。
8.根据权利要求4-6之一所述的应用，其中，所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
9.一种产品，其特征在于：以从下列物质中选出的一种作为活性成分：
白桦脂酸，
白桦脂醇，以及
白桦脂酸的衍生物，
白桦脂醇的衍生物，以及
包含从白桦脂酸、白桦脂醇、白桦脂酸的衍生物、白桦脂醇的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物，
并含有其他辅料，其中所述产品为选自药品、保健品、食品的一种。
10.根据权利要求9所述的产品，其中，所述药品、保健品、食品用于预防肿瘤发生，所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。
11.根据权利要求9所述的产品，其中，所述药品、保健品、食品用于预防肿瘤发生，所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
12.根据权利要求9-11之一所述的产品，其中，所述药品、保健品、食品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释剂、控释剂、粉剂、饮料等剂型。
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