CN109925313A - 小檗碱作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿瘤发生药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用,所述产品为选自药品、保健品、食品的一种,该物质是从下列中选出的:小檗碱,小檗碱的衍生物,以及前述化合物中选出的至少两种的混合物。所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤发生中的至少一种。具体地,所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
Description
技术领域
本发明属于预防肿瘤药物领域,具体涉及小檗碱作为制备阻断炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物、保健品、食品的应用。
背景技术
据统计,大约有15%的癌症是由慢性炎症特别是溃疡性炎症促发的,近年来流行病学调查与科学研究结果证实多种慢性炎症与肿瘤的发生有关。例如,消化道肿瘤发生率居高不下,和多种炎症有密切关系,包括食管炎和Barrett食管与食管癌发生、慢性胃炎和幽门螺杆菌感染与胃癌发生、炎症性肠病与结直肠癌发生、肝炎与肝癌发生,慢性胰腺炎与胰腺癌发生,等。消化系统肿瘤像肝癌、胃癌和肠癌的发生尤其与炎症密切相关,以肠炎癌转化为例,慢性炎症可严重增加炎症性肠病(IBD) 患者的致癌风险,有研究发现在30年的病程中,累积约18%的IBD患者最终进展为大肠癌[1-2]。
在炎症微环境中,免疫细胞能够释放多种细胞因子、趋化因子等免疫调节分子,通过激活体细胞内的NF-κB、AP-1、STAT、SMAD等关键转录因子,引起体细胞基因组、表观遗传学变化,导致细胞增殖、凋亡和分化等异常[3-4]。在动物实验中已证实炎症相关性大肠癌与APC, p38,TGF-β,PI3K等基因的突变、表达异常及细胞因子TNF-α,IL-6, TGF-β等密切相关[5]。同时,炎症微环境中大量存在的活性氧、活性氮等基团,不仅通过影响DNA和蛋白质的化学修饰来影响体细胞的表观基因组变化[6],而且在DNA损伤中发挥关键作用[7],从而导致体细胞的基因组、表观基因组持续暴露在高风险环境中,最终引起体细胞变异和肿瘤发生。所以如何阻断轻度炎症-重度炎症-肿瘤的转化对于预防肿瘤具有极为重要的意义,而发现具有相关阻断和抑制炎癌转化作用的药物也成为近年来备受人们关注的重点。
预防肿瘤和治疗肿瘤是截然不同的两个概念。目前虽然抗肿瘤药物很多,但迄今为止发现的能够有效预防肿瘤发生的药物还很少见。最近有研究报道称长期服用阿司匹林的人群结肠癌发病率降低24%[8],胃肠道癌症死亡率整体下降35%[9],机制可能涉及对COX2和NF-κB的抑制作用,及DNA错配修复等方面[10]。但英国牛津大学和John Radcliffe医院Peter Rothwell教授指出健康中年人群服用阿司匹林所致的出血风险会部分抵消其带来的获益,因为阿司匹林是一种血液稀释剂,它容易损耗胃部的保护性黏膜导致消化道出血,甚至还会造成脑出血[9]。所以阿司匹林在临床上被用于防止和阻断胃肠道炎癌转化方面的安全性还值得人们进一步研究和确定。还有一种具有预防肠癌发生的药物是治疗关节炎的药物塞来昔布(Celecoxib),塞来昔布是一种COX-2抑制剂,该药的一个新的适应症是能够预防肠癌发生[11],但该药也有头痛、眩晕、便秘、恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胀气、呕吐等副作用。除此之外,具有防止、阻断消化道炎癌转化且安全性好的药物还未见报道。由此可见,发现预防肿瘤发生的药物,周期长,难度大。
小檗碱,又称黄连素,是一种异喹啉生物碱类化合物,是黄连、黄柏等小檗属与黄连属植物中的主要有效成分。目前的主要来源有两种途径:第一,从黄连和黄柏等天然植物中采用酸水、碱水、超声和回流等方法提取小檗碱;第二,用化学的方法合成得到小檗碱,上述提取和化学合成的方式已经应用于工业生产小檗碱。临床治疗所用到的小檗碱多数为其氯化物和硫酸盐衍生物。小檗碱在临床上的应用最初为抗菌药,通过抗胃肠道黏膜细菌感染治疗溃疡性胃肠道炎。它具有广泛的抗菌谱,体外对多种革兰阳性菌均具有抑菌作用,其中对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、大肠杆菌等有较强的抑制作用,低浓度时抑菌,高浓度时杀菌[12]。近期许多研究结果表明,小檗碱在多种疾病中具有药理活性,诸如糖尿病[13]、心血管疾病[14]、癌症[15]等。目前,小檗碱已被证实具有抗炎[16]、降血糖[17],降血脂[18]等多种生物活性。小檗碱对食道癌[19]、胃癌[20]、结肠癌[15]和黑色素瘤[21]细胞等均有明显的抑制作用。小檗碱抗肿瘤的作用机制逐渐被研究,且其价格低廉,副作用小,为其临床抗肿瘤提供了更大的可能性。但文献调研未发现有关其对炎症引发的胃癌等消化道炎癌转化治疗作用或各种肿瘤的发生的预防作用的报道。
发明内容
阻断炎癌转化的预防肿瘤药物是独立于抗肿瘤药物、抗炎药物的一个专门领域。由于抗肿瘤药物研究是直接用肿瘤细胞系或肿瘤组织来进行研究,临床上对应的是肿瘤中晚期的治疗。这与预防肿瘤发生,尤其是阻断正常细胞或组织向肿瘤的转化功能是完全不同的概念。
同时,预防炎癌转化的药物和抗炎药也不是一个概念,目前众多的抗炎药物并不具有预防肿瘤的功能。例如,阿司匹林能够阻断炎癌转化,但是阿司匹林并不是抗肿瘤药物,也不是抗炎药物。
本发明的目的在于提供小檗碱作为阻断消化道炎癌转化和预防肿瘤药物的应用,可用于消化道肿瘤特别是胃癌的预防。本发明涉及的药物成分是小檗碱,其提取技术成熟,提取率较高,成本低廉。小檗碱制备主要分为直接提取、化学合成两种方法。直接从黄连和黄柏等天然植物中提取是获得小檗碱的重要途径。利用小檗碱的硫酸盐在酸性溶液中的溶解度大、而盐酸盐几乎不溶于水的性质来实现提取分离的,是目前工业中最常用的提取小檗碱的方法之一。吕霞等[22]用0.5%硫酸水溶液提取黄连中的小檗碱,可以获得较高的提取率。
本发明人经过一系列实验,证实了小檗碱具有抑制炎症到肿瘤发生的功效。
本发明提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用,所述产品为选自药品、保健品、食品的一种,该物质是从下列中选出的:小檗碱和小檗碱的衍生物的混合物。所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。具体地,所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
根据本发明的一个方面,提供了一种物质作为制备抑制炎癌转化的药物的应用,该物质是从下列中选出的一种:
小檗碱,
小檗碱的衍生物,以及
混合物,包含小檗碱小檗碱的衍生物组成的组中选出的至少两种。
根据本发明的一个进一步的方面,上述小檗碱属于异喹啉生物碱类化合物,分子式为C20H18NO4 +,分子量为336.367;结构式为:
根据本发明的另一个方面,提供了一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用,所述产品为选自药品、保健品、食品的一种,所述物质是从下列中选出的一种:
小檗碱,
小檗碱的衍生物,以及
混合物,包含小檗碱和小檗碱的衍生物组成的组中选出的至少两种。
根据本发明的一个进一步的方面,上述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤发生中的至少一种。
根据本发明的一个进一步的方面,上述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
根据本发明的又一个方面,提供了一种产品,其特征在于:以下列物质中选出的一种作为活性成分:
小檗碱,
小檗碱的衍生物,以及
混合物,包含小檗碱和小檗碱的衍生物组成的组中选出的至少两种。并含有其他辅料,其中所述产品选自药物、保健品、食品中的一种。
根据本发明的一个进一步的方面,上述药物具有选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释剂、控释剂、粉剂、饮料等剂型。
根据本发明的一个进一步的方面,上述保健品具有选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释剂、控释剂、粉剂、饮料等剂型。
附图说明
图1显示了本发明的一个实施例中通过对小檗碱的直接实验结果进行数据处理所测得的小檗碱对胃炎癌转化细胞生长抑制作用的半数抑制浓度(IC50)为11.8μmol/L的结果。
图2显示了本发明的一个实施例中对小檗碱的直接实验结果进行数据处理所测得的小檗碱对正常胃上皮细胞生长抑制作用的半数抑制浓度 (IC50)为53.4μmol/L的结果。
具体实施方式
根据本发明的一个方面,提供了一种新型阻断炎癌转化、抑制肿瘤发生的药物,该药物的活性成分小檗碱来源于黄连、黄柏等植物,本发明人通过试验证实其毒副作用小且能够有效地防止炎癌转化,可用于多种炎症向肿瘤的转化,特别是消化道炎症向肿瘤发生的预防。
根据本发明的另一个方面,提供了含有小檗碱的植物或天然产物作为制备抑制炎癌转化和/或预防肿瘤发生的药物的应用。
为了实现本发明上述方面而采用的小檗碱,别名黄连素(英文名 Berberine)属于异喹啉生物碱类化合物,分子式为C20H18NO4 +,分子量为336.367;结构式为:
在根据本发明所述用途中,所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。
尤其是,所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤。
本发明人进行的一系列实验表明,小檗碱在安全的剂量下能够显著预防消化道肿瘤发生,具有显著的防止和阻断炎癌转化功能。本发明人的相关具体工作包括:
选择国际上认可、肿瘤研究的权威刊物、英国自然出版社《致癌基因Oncogene》曾报道的胃癌发生/炎癌转化的细胞模型——以化学诱变剂 N-甲基N-硝基亚硝基胍(N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine,MNNG) 刺激的人胃上皮细胞GES-1模型为对象[23],经MTT法(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐比色法)测定,小檗碱对MNNG刺激下的GES-1胃炎癌转化模型细胞的半数抑制浓度(IC50)为11.8μmol/L,效果十分显著。
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,而不是限制本发明的范围。
实施例1.小檗碱对胃癌发生/炎癌转化细胞模型的显著抑制作用
本实施例中采用的MNNG诱导人胃上皮细胞(GES-1)形成的胃炎癌转化模型按文献[23](Yang Q,Jie Z,Ye S,et al.Genetic variations in miR-27a gene decreasemature miR-27a level and reduce gastric cancer susceptibility[J].Oncogene,2014,33(2):193.)的报道,实验方案:
将GES-1细胞种到96孔板中(8000个细胞/孔,留一列空白孔,边缘孔弃用并加等体积PBS减少蒸发),次日将旧液吸出,加入含10%FBS 不含双抗培养基,设置空白组、对照组、加药组,加药组至少设置7个药物浓度梯度;
加药组每孔加入已配好的药物作用24h,将旧液吸出,加入含 0.5mg/ml MTT的完全培养基(含10%FBS,总体积100μl/孔),37℃孵育4h,将旧液吸出,加入100μl/孔DMSO,水平震荡仪混匀10min后,酶标仪检测吸光度。
实验结果如表1所示。
表1:酶标仪检测的吸光度
表1为570nm紫外波长下测得的OD值
Blank栏表示只加PBS不铺细胞
Control栏表示只铺细胞不加药刺激
对实验结果进行数据处理,测得小檗碱对胃炎癌转化细胞模型的半数抑制浓度(IC50)为11.8μmol/L,对化合物浓度进行标准化(取log10),根据表1中的吸光度计算细胞存活率,如表2所示。
表2:小檗碱干预下胃炎癌转化细胞的存活率
Log<sub>10</sub>C | 细胞存活率 |
5 | 5.28% |
4.30103 | 18.96% |
3.60206 | 40.32% |
2.90309 | 70.74% |
2.20412 | 87.48% |
1.50515 | 95.89% |
0.80618 | 94.16% |
利用Microsoft office excel软件对细胞存活率-标准化化合物浓度 (log10C)作图并求IC50,获得图1所示结果。
对实验结果进行数据处理,测得小檗碱对正常胃上皮细胞的半数抑制浓度(IC50)为53.4μmol/L,根据表1中的吸光度计算细胞存活率。
表3:小檗碱干预下正常胃上皮细胞的存活率
Log<sub>10</sub>C | 细胞存活率 |
5 | 12.15% |
4.30103 | 33.54% |
3.60206 | 82.10% |
2.90309 | 89.71% |
2.20412 | 93.65% |
1.50515 | 108.98% |
0.80618 | 101.82% |
利用Excel软件对细胞存活率-标准化化合物浓度(log10C)作图并求 IC50,获得图2所示结果。以上结果说明,小檗碱能够显著地清除化学诱变剂MNNG刺激的人胃上皮GES-1细胞(胃癌发生/炎癌转化细胞),从而抑制胃癌发生/炎癌转化。
进一步实验结果如表4所示,小檗碱对MNNG刺激下的人胃上皮 GES-1细胞(胃癌发生/炎癌转化细胞)的抑制作用,要显著强于对正常胃GES-1上皮细胞的生长抑制作用,体现了小檗碱对胃炎癌转化细胞有很好的选择抑制性,也就是对于正常胃上皮细胞影响不大,而对于发生胃癌发生/炎癌转化的细胞显著抑制。
表4:小檗碱对胃炎癌转化细胞和正常胃上皮细胞的生长抑制作用
图1、图2和表4的实验结果表明,小檗碱可以显著地防止和/或阻断胃等消化道炎癌转化,且安全性较好。由此可见,小檗碱可以作为一种有效的阻断消化道肿瘤发生和炎癌转化的预防药物、保健品、食品,或作为该预防药物、保健品、食品的有效成分。
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Claims (10)
1.一种物质作为制备抑制炎癌转化的产品的应用,其中:
所述产品是从下列中选出的一种:
药品,以及
保健品,
所述物质是从下列中选出的一种:
小檗碱,
小檗碱的衍生物,以及
包含从小檗碱和小檗碱的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的应用,其中,小檗碱即黄连素,属于异喹啉生物碱类化合物,分子式为C20H18NO4 +,分子量为336.367;结构式为:
3.一种物质作为制备预防肿瘤发生的产品的应用,其中:
所述产品是从下列中选出的一种:
药品,
保健品,以及
食品,
所述物质是从下列中选出的一种:
小檗碱,
小檗碱的衍生物,以及
包含从小檗碱和小檗碱的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物。
4.根据权利要求3所述的应用,其中,小檗碱属于异喹啉生物碱类化合物,分子式为C20H18NO4 +,分子量为336.367;结构式为:
5.根据权利要求3-4之一所述的应用,其中,所述预防肿瘤发生包括下列中的至少一种:
阻断炎癌转化,
治疗癌前病变,以及
阻止肿瘤的发生。
6.根据权利要求3-4之一所述的应用,其中,所述预防肿瘤发生包括下列中的至少一种:
治疗消化道癌前病变,和
预防消化道炎症转变为消化道肿瘤。
7.一种产品,其特征在于其以从下列物质中选出的一种作为活性成分:
小檗碱,
小檗碱的衍生物,以及
包含从小檗碱和小檗碱的衍生物组成的组中选出的至少两种的混合物,
并含有其他辅料,其中所述产品为选自药品、保健品、食品的一种。
8.根据权利要求7所述的产品,其中,所述产品用于预防肿瘤发生,所述预防肿瘤发生包括阻断炎癌转化、治疗癌前病变和阻止肿瘤的发生中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的产品,其中,所述产品用于预防肿瘤发生,所述预防肿瘤发生包括治疗消化道癌前病变和预防消化道炎症转变为消化道肿瘤中的至少一种。
10.根据权利要求7-9之一所述的产品,其中,所述药品、保健品、食品的剂型是从片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释剂、控释剂、粉剂、饮料等剂型中选出的一种。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190625 |