TWI826039B - 檳榔葉萃取物於治療或預防肝癌的醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提出一種檳榔葉萃取物的用途，其為用於製備治療或預防肝癌的醫藥，醫藥用以投予至有此需求的個體。本發明又提出一種檳榔葉萃取物的用途，其為用於製備治療或預防肝癌的醫藥，醫藥用以投予至有此需求且對化學治療產生抗性的個體。
Description
本發明關於檳榔葉萃取物的醫藥用途，特別攸關其於治療或預防肝癌的醫藥用途。
肝癌為我國癌症的第二大死因，且為全球第四大死因，估計每年約有850,000個新病例。常見的肝癌危險因子為B型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）與C型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染，其他如：飲酒過量、抽菸、肥胖、與糖尿病。近年來許多治療癌症的方式，包含：手術、化學治療、放射治療、免疫治療、荷爾蒙治療、標靶藥物治療、冷凍消融術、射頻燒灼術，逐漸自科研走向臨床。早期發現的腫瘤可採用手術或放射治療；結合治療，包含手術及/或化學治療/放射治療，則對後期發現的腫瘤使用並對肝癌患者產生較大反應。研究指出化學治療為許多癌症於不同階段的最適當處置。因此，化學抗性的發生便會導致不良的療效。
本團隊先前利用阿比西丁（Apicidin，AP）於HA22T細胞建立出抗HDAC抑制劑的細胞HDACi-R。此外，還有發現到此種抗藥性細胞亦對其他有效的HDAC抑制劑產生抗性，如：辛二醯苯胺異羥肟酸（suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA）。為解決化學治療產生的抗性與改善癌症的治療效果，輔助療法可提升免疫系統，緩解肝癌病症，並強化傳統治療的療效。於本團隊先前的研究中，發現天然化合物能抑制腫瘤細胞增生與遷移；如：百里醌（thymoquinone）可抑制E2誘導之COX-2活化所致的遷移；台灣脂素E（taiwanin E）可透過p38 MAPK（mitogen-activated protein kinase）途徑來降低MMP-2/9的表現，進而抑制大腸癌細胞遷移；台灣脂素C（taiwanin C）可經活化GSK-3β來降低β-連環素（β-Catenin）的表現，進而抑制口腔癌細胞遷移。因此，天然化合物對於結合化學治療來治療肝癌扮演著重要角色。
以天然物為主且具抗增生與化學預防之藥劑的研究開發仍持續進行，此種藥劑可作為化學合成藥物以外的其他替代方案，且可能具有較低的毒性與副作用。研究指出不同植物及其生物活性化合物對癌細胞有抗癌與抗增生的效果，表示其萃取物有用於抑制癌細胞生長的可能。檳榔葉（
Piper betle Linn.），又稱「綠色黃金」，廣泛地使用於非洲與亞洲地區（特別是印度與台灣）作為調味料。檳榔的醫藥用途可回朔至古老的吠陀時代。基於富含酚（phenol）與萜烯（terpene），文獻指出檳榔葉片具有抗氧化、抗發炎、免疫調節與抗癌等活性。即使許多研究證實檳榔的不同生物活性與醫藥用途，然而對檳榔及其衍生物於抗癌的相關知識仍嫌不足。
職是之故，開發檳榔的其他醫藥用途，特別於抗癌的醫藥用途，確實為本發明所屬技術領域人士積極解決的課題之一。
本發明之一目的在於提出一種檳榔葉萃取物的用途，其為用於製備治療或預防肝癌的醫藥，醫藥用以投予至有此需求的個體。
例示地，檳榔葉萃取物為檳榔葉水萃取物或檳榔葉乙醇萃取物。
例示地，檳榔葉水萃取物的有效濃度為10至250μg/mL，檳榔葉乙醇萃取物的有效濃度為5至125μg/mL。
例示地，檳榔葉水萃取物的製備方法包括：於80至95℃下利用水對檳榔葉進行萃取。
例示地，檳榔葉乙醇萃取物的製備方法包括：於索氏萃取器以乙醇對檳榔葉進行萃取。
本發明之另一目的在於提出一種檳榔葉萃取物的用途，其為用於製備治療或預防肝癌的醫藥，醫藥用以投予至有此需求且對化學治療產生抗性的個體。
例示地，化學治療為HDAC抑制劑的投予。
例示地，HDAC抑制劑包含阿比西丁或辛二醯苯胺異羥肟酸。
例示地，檳榔葉萃取物為檳榔葉水萃取物或檳榔葉乙醇萃取物。
例示地，檳榔葉水萃取物的有效濃度為10至250μg/mL，檳榔葉乙醇萃取物的有效濃度為5至125μg/mL。
例示地，檳榔葉水萃取物的製備方法包括：於80至95℃下利用水對檳榔葉進行萃取。
例示地，檳榔葉乙醇萃取物的製備方法包括：於索氏萃取器以乙醇對檳榔葉進行萃取。
為讓本發明上述及/或其他目的、功效、特徵更明顯易懂，下文特舉較佳實施方式，作詳細說明於下：
檳榔屬於胡椒科的家族成員之一，為熱帶、多年生、雌雄異體的半木質藤蔓植物，常見於馬來西亞、印尼、印度、台灣、斯里蘭卡、與菲律賓，並栽種於亞洲與東非其他國家。檳榔為常見的醫藥植物，並普遍地使用於癌症研究。研究指出檳榔葉萃取物含有酚類化合物，如：羥基胡椒酚（hydroxychavicol）、甲氧蒟酚（chavibetol）、與丁子香酚（eugenol）。檳榔葉萃取物具備抗氧化特性，如先前所得知可透過DPPH、羥基（hydroxyl）、一氧化氮、與超氧化物陰離子自由基清除活性與鐵降低抗氧化能力（ferric reducing antioxidant power，FRAP）測試證實。也證實檳榔葉萃取物對B淋巴球細胞株、KERATIN形成的腫瘤細胞株（KB細胞）、以及MCF-7細胞具有抗增生活性。上述發現表示其有用於治療乳癌的可能。
本文乃基於發現到檳榔葉萃取物可逆轉抗HDAC抑制劑之細胞HDACi-R的抗性所完成。
本發明第一實施方式提出一種檳榔葉萃取物的用途，其為用於製備治療或預防肝癌的醫藥，所製備的醫藥可投予至有治療或預防肝癌需求的個體。藉此，可降低肝癌細胞的存活率，來達到治療或預防目的。
檳榔葉萃取物可為但不限於檳榔葉水萃取物或檳榔葉乙醇萃取物。於為檳榔葉水萃取物的條件下，有效濃度較佳地為10至250μg/mL，更佳地為10、50、100、150、200、或250μg/mL；於為檳榔葉乙醇萃取物的條件下，有效濃度較佳地為5至125μg/mL，更佳地為5、25、50、75、100、或125μg/mL。
除了檳榔葉萃取物外，所製備的醫藥更可含有一醫藥上可接受的載體，使其呈現可採不同投予的劑型，如：口服劑型、注射劑型、吸入劑型、或局部或經皮劑型，醫藥上可接受的載體可為但不限於填充劑、稀釋劑、凝集劑、接合劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、著色劑、潤濕劑、或崩解劑。
除了檳榔葉萃取物外，所製備的醫藥更可含有其他治療肝癌的有效成分，使兩者結合提升肝癌療效，其他有效成分可為但不限於吉西他濱（gemcitabine）、奧沙利鉑（oxaplatin）、順鉑（cisplatin）、5-氟尿嘧啶（5-flurouracie，5-Fu）、阿黴素（doxorubicin）、泛艾黴素（epirubicin）、索拉非尼（sorafenib）、樂伐替尼（lenvatinib）、癌瑞格（regorafenib）、納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）、阿替利珠單抗（atezolizumab）、或桔梗皂苷。
以下例示說明檳榔葉水萃取物的製備過程，但不以此為限：
於80至95℃下利用水對檳榔葉進行萃取，萃取溫度較佳地為90℃。此外，檳榔葉之質量（單位：g）與水之體積（單位：ml）之間的比可為1：（5至25），較佳地為1：（10至20），更佳地為1：10或1：20。另外，為提升萃取效率，可進行多次萃取而不限於1次萃取，如可為2、3、4或5次，但不應以此為限。依下文實施例，於90℃下利用水對檳榔葉進行萃取，檳榔葉之質量（單位：g）與水之體積（單位：ml）之間的比為1：10，共進行2次萃取。
為濾除萃取物的不純物，可於萃取後對其進行過濾，如：可通過0.45μm的濾紙，但不應以此為限。
以下例示說明檳榔葉乙醇萃取物的製備過程，但不以此為限：
於索氏萃取器以乙醇對檳榔葉進行萃取。此外，檳榔葉之質量（單位：g）與乙醇之體積（單位：ml）之間的比可為3：（5至15），較佳地為3：（10至15），更佳地為3：10。另外，為提升萃取效率，可進行多個循環，如可為6、7、8或9次，但不應以此為限。依下文實施例，於索氏萃取器以乙醇對檳榔葉進行萃取，檳榔葉之質量（單位：g）與乙醇之體積（單位：ml）之間的比為3：10，共進行9個循環。
為提升萃取物濃度，可於萃取後對其進行濃縮，如：可於旋轉真空蒸發器中濃縮或於水浴中乾燥，但不應以此為限。於旋轉真空蒸發器中濃縮的溫度較佳地為35至45℃，更佳地為40℃；於水浴中乾燥的溫度較佳地為40至50℃，更佳地為45℃。
本發明之第二實施方式提出一種檳榔葉萃取物的用途，其為用於製備治療或預防肝癌的醫藥，所製備的醫藥可投予至有治療或預防肝癌需求且對化學治療產生抗藥性的個體。
首先，化學治療可為但不限於HDAC抑制劑的投予。HDAC抑制劑較佳地為阿比西丁或辛二醯苯胺異羥肟酸。
其次，檳榔葉萃取物可為但不限於檳榔葉水萃取物或檳榔葉乙醇萃取物。於檳榔葉萃取物為檳榔葉水萃取物的條件下，有效濃度較佳地為10至250μg/mL，更佳地為10、50、100、150、200、或250μg/mL；於檳榔葉萃取物為檳榔葉乙醇萃取物的條件下，有效濃度較佳地為5至125μg/mL，更佳地為5、25、50、75、100、或125μg/mL。
再者，所製備的醫藥除了檳榔葉萃取物外，更可含有一醫藥上可接受的載體，藉此使醫藥呈現可採不同投予的劑型，如：口服劑型、注射劑型、吸入劑型、或局部或經皮劑型，而醫藥上可接受的載體可為但不限於填充劑、稀釋劑、凝集劑、接合劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、著色劑、潤濕劑、或崩解劑。
除了檳榔葉萃取物外，所製備的醫藥更可含有其他治療肝癌的有效成分，使兩者結合提升肝癌療效，其他有效成分可為但不限於吉西他濱、奧沙利鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶、阿黴素、泛艾黴素、索拉非尼、樂伐替尼、癌瑞格、納武單抗、派姆單抗、阿替利珠單抗、或桔梗皂苷。
以下例示說明檳榔葉水萃取物的製備過程，但不以此為限：
於80至95℃下利用水對檳榔葉進行萃取，萃取溫度較佳地為90℃。此外，檳榔葉之質量（單位：g）與水之體積（單位：ml）之間的比可為1：（5至25），較佳地為1：（10至20），更佳地為1：10或1：20。另外，為提升萃取效率，可進行多次萃取而不限於1次萃取，如可為2、3、4或5次，但不應以此為限。依下文實施例，於90℃下利用水對檳榔葉進行萃取，檳榔葉之質量（單位：g）與水之體積（單位：ml）之間的比為1：10，共進行2次萃取。
為濾除檳榔葉水萃取物的不純物，更可於萃取後對其進行過濾，如可通過0.45μm的濾紙，但不應以此為限。
以下例示說明檳榔葉乙醇萃取物的製備過程，但不以此為限：
於索氏萃取器以乙醇對檳榔葉進行萃取。此外，檳榔葉之質量（單位：g）與乙醇之體積（單位：ml）之間的比可為3：（5至15），較佳地為3：（10至15），更佳地為3：10。另外，為提升萃取效率，可進行多個循環，如可為6、7、8或9次，但不應以此為限。依下文實施例，於索氏萃取器以乙醇對檳榔葉進行萃取，檳榔葉之質量（單位：g）與乙醇之體積（單位：ml）之間的比為3：10，共進行9個循環。
為提升萃取物濃度，可於萃取後對其進行濃縮，如：可於旋轉真空蒸發器中濃縮或於水浴中乾燥，但不應以此為限。於旋轉真空蒸發器中濃縮的溫度較佳地為35至45℃，更佳地為40℃；於水浴中乾燥的溫度較佳地為40至50℃，更佳地為45℃。
茲以下列實施例例示說明書本發明：
實施例1：檳榔葉水萃取物的製備
於依無接觸殺蟲劑與化學肥料之自然條件成長的植株取得檳榔葉。以蒸餾水完整清洗檳榔葉並於室溫下乾燥。於90℃下以1000mL水對100g乾燥後的檳榔葉進行萃取2次，每次1小時。最後，以Whatman濾紙（0.45μm）過濾取得檳榔葉水萃取物，並存放於4℃下直至使用。
實施例2：檳榔葉乙醇萃取物的製備
本實施例為利用索氏萃取器（Soxhlet extractor）進行的。於萃取器以1000mL蒸餾乙醇對300g切碎的檳榔葉進行8至9個循環的萃取。於40℃下對萃取產物於旋轉真空蒸發器中濃縮。於45℃水浴中對濃縮過的萃取產物進一步乾燥。最後，取得綠黑色糊狀物即為檳榔葉乙醇萃取物並存放於-20℃下直至使用。
實施例3：細胞培養
人類肝癌細胞HA22T種植於培養基Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium（DMEM），DMDM含有10%胎牛血清、100U/mL青霉素、與100μg/mL鏈黴素。細胞培養於加濕的培養箱內，培養條件為95%空氣與5%二氧化碳的氣體氛圍以及37℃的溫度。辛二醯苯胺異羥肟酸為美國食品藥品監督管理局核准使用於癌症治療的臨床試驗，使用於決定對HDAC抑制劑有抗藥性之細胞的藥物抗性。
實施例4：細胞存活率測試
每孔10
5個細胞個數的密度將細胞種植於96孔盤內並培養24小時。以漸增濃度的桔梗皂苷、阿比西丁、或辛二醯苯胺異羥肟酸單獨或結合處理細胞24或48小時。移除上層液後，每孔添加100μL的MTT溶液（0.5mg/mL）。於潮濕環境下持續培養細胞4小時。透過添加100μL的DMSO並於暗處搖晃10分鐘溶解甲臘（formazan）。最後以微量盤分光儀偵測570nm的吸光值，並以相對於控制組存活率的百分比來表示細胞存活率。
結果例
如圖1及2所示，檳榔葉水萃取物與檳榔葉乙醇萃取物對於HA22T細胞與抗HDAC抑制劑之HDACi-R細胞的存活率均隨著濃度提升而降低。此結果表示檳榔葉水萃取物與檳榔葉乙醇萃取對於無論具有化學抗性的肝癌細胞均具有抑制存活的活性，有用於治療不具化學抗性與據化學抗性之肝癌的潛力。
如圖3所示，桔梗皂苷如先前所證對於HA22T細胞與抗HDAC抑制劑之HDACi-R細胞的存活率均隨著濃度提升而降低，特別是HA22T細胞存活率的IC
50為15μM。此結果表示桔梗皂苷對於無論具有化學抗性的肝癌細胞均具有抑制存活的活性，有與其他抗肝癌活性成分（如本文所提的檳榔葉水萃取物或檳榔葉乙醇萃取物）組合用於治療不具化學抗性與據化學抗性之肝癌的潛力。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例，但不能以此限定本發明實施之範圍；故，凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效改變與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
無
圖1為長條圖，呈現檳榔葉水萃取物於不同濃度下對人類肝癌細胞HA22T與抗HDAC抑制劑之細胞HDACi-R的存活率影響；
圖2為長條圖，呈現檳榔葉乙醇萃取物於不同濃度下對人類肝癌細胞HA22T與抗HDAC抑制劑之細胞HDACi-R的存活率影響；
圖3為長條圖，呈現桔梗皂苷（platycodin，PD）於不同濃度下對人類肝癌細胞HA22T與抗HDAC抑制劑之細胞HDACi-R的存活率影響。
Claims (4)
- 一種檳榔葉萃取物的用途，係用於製備治療或預防肝癌的醫藥，該醫藥投予至有此需求且對化學治療產生抗藥性的個體，其中該化學治療為HDAC抑制劑的投予，該HDAC抑制劑包含阿比西丁或辛二醯苯胺異羥肟酸。
- 如請求項1所述的用途，其中該檳榔葉萃取物為檳榔葉水萃取物或檳榔葉乙醇萃取物。
- 如請求項2所述的用途，其中該檳榔葉水萃取物的有效濃度為10至250μg/mL，該檳榔葉乙醇萃取物的有效濃度為5至125μg/mL。
- 如請求項2所述的用途，其中該檳榔葉水萃取物的製備方法包括：於80至95℃下利用水對檳榔葉進行萃取；該檳榔葉乙醇萃取物的製備方法包括：於索氏萃取器以乙醇對檳榔葉進行萃取。
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| 期刊 Nikhil Kumar,Pragya Misra,Anuradha Dube,Shailja Bhattacharya,Madhu Dikshit and Shirish Ranade Piper betle Linn.a maligned Pan-Asiatic plant with an array of pharmacological activities and prospects for drug discovery CURRENT SCIENCE VOL.99,NO.7 JSTOR 2010 926 * |
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