CN107892681B - 一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的制备方法，本发明以乙偶姻为原料，在催化剂作用下与氯甲酸酯在溶剂中反应制得DMDO，所得DMDO再在溶剂中，经与氯化试剂和自由基引发剂反应得到DMDO‑Cl粗品，然后精馏得到DMDO‑Cl精品，纯度可达99%以上。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。
背景技术
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，简称DMDO-Cl，CAS号80841-78-7，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，简称DMDO，为合成DMDO-Cl的中间体，也可作为产品销售，CAS号37830-90-3。两种物质的主要用途为医药中间体，用于合成仑氨西林、奥美沙坦药物，也可用于其他青霉素类药物、头孢菌素类药物、非典型内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂药物、抗高血压及其他类药物的合成。
现有技术中，使用乙偶姻与光气或双光气或三光气反应制备DMDO时，光气或双光气或三光气本身或分解后的产物是剧毒气体，操作危险性高；使用乙偶姻与碳酸二甲酯或二氧化碳反应制备DMDO时，该工艺使用碳酸二甲酯或二氧化碳替代光气，安全有保障，但收率不到25%。使用DMDO与磺酰氯或硫酰氯或氯化亚砜或二氯亚砜进行氯化后重排制备DMDO-Cl时，该工艺中DMDO经氯化后需再经重排才能得到产品DMDO-Cl，重排率较低，且产品DMDO-Cl与重排前产物难以分离。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：边搅拌边向反应容器中加入乙偶姻、催化剂和溶剂，然后向反应容器中滴加氯甲酸酯，反应温度为-10～20℃，反应时间为0.5～10h，然后脱溶得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；所述乙偶姻、催化剂、氯甲酸酯和溶剂的重量比为1:1～3:1～3:3～10；
步骤2：边搅拌边向步骤1中所得的4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮中加入溶剂、氯化试剂与自由基引发剂，反应温度为30～150℃，反应时间为0.5～10h，得4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品；所述4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、氯化试剂、自由基引发剂和溶剂的重量比为1:1.5～3:0.05～0.15:6～15；
步骤3：将4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品在-0.1MPa真空度下，于90～130℃蒸馏得4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮精品。
进一步地，所述催化剂为N,N-二甲基苯胺。
进一步地，所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯。
进一步地，步骤1中反应温度为0～18℃，反应时间为2～8h。
进一步地，所述溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷。
进一步地，所述氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺。
进一步地，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
进一步地，步骤2中反应温度为50～140℃，反应时间为2～8h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明使用氯甲酸酯与乙偶姻反应，比光气或双光气或三光气安全性高，收率比使用碳酸二甲酯或二氧化碳高30%；
2、本发明中氯化试剂使用N-氯代丁二酰亚胺（NCS），且使用了自由基引发剂，免除重排步骤，提高收率，收率最高可达85%；
3、本发明中催化剂使用N,N-二甲基苯胺，转化率高，且在合成DMDO之后，可将N,N-二甲基苯胺反应后产物分离出来，再反应成N,N-二甲基苯胺重复利用；
4、本发明所得产品DMDO-Cl质量高，经气相色谱分析，DMDO-Cl纯度达99%以上。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向三口瓶中加入200g乙偶姻、350gN,N-二甲基苯胺、1500g二氯乙烷，然后均匀滴加500g氯甲酸甲酯，反应温度控制为0℃，反应时间5h，反应完成后经脱溶得DMDO180g；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入1500g二氯乙烷、450gN-氯代丁二酰亚胺和14.4g过氧化苯甲酰，反应温度100℃，反应时间5h，得DMDO-Cl粗品151g，收率为83.89%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于100℃蒸馏得DMDO-Cl精品126g，气相色谱检测纯度为99.65%。
实施例2
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向三口瓶中加入200g乙偶姻、200gN,N-二甲基苯胺、600g二氯乙烷，然后均匀滴加200g氯甲酸乙酯，反应温度控制为-10℃，反应时间10h，反应完成后经脱溶得DMDO150g；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入900g二氯甲烷、225gN-氯代丁二酰亚胺和7.5g过氧化苯甲酰，反应温度30℃，反应时间10h，得DMDO-Cl粗品120g，收率为80%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于90℃蒸馏得DMDO-Cl精品106g，气相色谱检测纯度为99.00%。
实施例3
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向三口瓶中加入200g乙偶姻、600gN,N-二甲基苯胺、2000g二氯甲烷，然后均匀滴加600g氯甲酸丙酯，反应温度控制为20℃，反应时间0.5h，反应完成后经脱溶得DMDO 190g；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入2850g二氯甲烷、570gN-氯代丁二酰亚胺和28.5g偶氮二异丁腈，反应温度150℃，反应时间0.5h，得DMDO-Cl粗品158g，收率为83.16%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于130℃蒸馏得DMDO-Cl精品130g，气相色谱检测纯度为99.25%。
实施例4
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向三口瓶中加入500g乙偶姻、1000gN,N-二甲基苯胺、3250g二氯乙烷，然后均匀滴加1000g氯甲酸甲酯，反应温度控制为15℃，反应时间5.5h，反应完成后经脱溶得DMDO 450g；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入4725g二氯乙烷、1012.5gN-氯代丁二酰亚胺和45g过氧化苯甲酰，反应温度90℃，反应时间5.5h，得DMDO-Cl粗品382.5g，收率为85.00%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于110℃蒸馏得DMDO-Cl精品326g，气相色谱检测纯度为99.06%。
实施例5
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向反应釜中加入1000g乙偶姻、1500gN,N-二甲基苯胺、5000g二氯甲烷，然后均匀滴加2000g氯甲酸甲酯，反应温度控制为5℃，反应时间8h，反应完成后经脱溶得DMDO 800g；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入5600g二氯甲烷、1600gN-氯代丁二酰亚胺和56g过氧化苯甲酰，反应温度50℃，反应时间8h，得DMDO-Cl粗品635g，收率为79.38%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于105℃蒸馏得DMDO-Cl精品561g，气相色谱检测纯度为99.02%。
实施例6
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向反应釜中加入1000g乙偶姻、2000gN,N-二甲基苯胺、4000g二氯甲烷，然后均匀滴加1500g氯甲酸乙酯，反应温度控制为12℃，反应时间6h，反应完成后经脱溶得DMDO 850g；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入8500g二氯乙烷、2380gN-氯代丁二酰亚胺和119g偶氮二异丁腈，反应温度120℃，反应时间6.5h，得DMDO-Cl粗品700g，收率为82.35%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于115℃蒸馏得DMDO-Cl精品626g，气相色谱检测纯度为99.70%。
实施例7
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向反应釜中加入5kg乙偶姻、12.5kgN,N-二甲基苯胺、40kg二氯乙烷，然后均匀滴加13kg氯甲酸丙酯，反应温度控制为18℃，反应时间2h，反应完成后经脱溶得DMDO4.2kg；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入50kg二氯乙烷、7.98kgN-氯代丁二酰亚胺和462g偶氮二异丁腈，反应温度140℃，反应时间2h，得DMDO-Cl粗品3.4kg，收率为80.95%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于120℃蒸馏得DMDO-Cl精品3.1kg，气相色谱检测纯度为99.01%。
实施例8
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备DMDO：
边搅拌边向反应釜中加入5kg乙偶姻、14kgN,N-二甲基苯胺、45kg二氯乙烷，然后均匀滴加6kg氯甲酸乙酯，反应温度控制为-5℃，反应时间9h，反应完成后经脱溶得DMDO4.1kg；
步骤2：制备DMDO-Cl：
边搅拌边向上步制得的DMDO中加入53.3kg二氯甲烷、6.97kgN-氯代丁二酰亚胺和492g过氧化苯甲酰，反应温度70℃，反应时间9h，得DMDO-Cl粗品3.1kg，收率为75.61%；
步骤3：精馏：
将DMDO-Cl粗品在-0.1MPa真空度下，于95℃蒸馏得DMDO-Cl精品2.8kg，气相色谱检测纯度为99.11%。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理及工艺条件所做的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (5)
1.一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：边搅拌边向反应容器中加入乙偶姻、催化剂和溶剂，然后向反应容器中滴加氯甲酸酯，反应温度为-10～20℃，反应时间为0.5～10h，然后脱溶得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；所述乙偶姻、催化剂、氯甲酸酯和溶剂的重量比为1:1～3:1～3:3～10；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯；所述催化剂为N,N-二甲基苯胺；
步骤2：边搅拌边向步骤1中所得的4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮中加入溶剂、氯化试剂与自由基引发剂，反应温度为30～150℃，反应时间为0.5～10h，得4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品；所述4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、氯化试剂、自由基引发剂和溶剂的重量比为1:1.5～3:0.05～0.15:6～15；所述氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺；
步骤3：将4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品在-0.1MPa真空度下，于 90～130℃蒸馏得4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中反应温度为0～18℃，反应时间为2～8h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中反应温度为50～140℃，反应时间为2～8h。
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