CN107892672A - 支链化2‑硝基咪唑类化合物及其在低氧选择性抗肿瘤前药中的应用 - Google Patents

支链化2‑硝基咪唑类化合物及其在低氧选择性抗肿瘤前药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种支链化2‑硝基咪唑类化合物及其在低氧选择性抗肿瘤前药中的应用，该化合物具有通式I所示结构，其中，R1、R2包括但不限于以下结构：氢、甲基。该类化合物能够靶向于肿瘤低氧区域，被低氧肿瘤组织中高表达的特异性酶还原，从而释放出活性药物。本发明所提供的化合物能够与配体、抗肿瘤药物相连接，应用于低氧选择性抗肿瘤前药，改善药物的溶解性，提高靶向性，降低毒副作用，增强抗肿瘤疗效。

Description

支链化2-硝基咪唑类化合物及其在低氧选择性抗肿瘤前药中 的应用
技术领域
本发明涉及一种化合物，尤其是一种通式I所示的新型2-硝基咪唑类化合物以及在低氧选择性抗肿瘤前药中的应用，该类化合物具有低氧选择性，能够被低氧肿瘤组织中高表达的特异性酶还原释放原药，提高靶向性和抗肿瘤疗效。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大问题，药物治疗是肿瘤治疗的主要手段之一。细胞毒类药物是当前肿瘤治疗药物的主体，由于其同时作用于肿瘤细胞和正常细胞，对实体瘤疗效差、毒副作用大、存在耐药性。因而开发高效、低毒、抗耐药的抗肿瘤药物是需要解决的问题。
低氧是实体瘤的普遍特征之一，对肿瘤细胞生理功能的各个方面产生消极的影响，增加低氧肿瘤组织对传统放、化疗的抵抗性和耐受性，促进肿瘤细胞的浸润转移。低氧是肿瘤治疗的重要标志物之一，成为肿瘤治疗的重要靶点。
硝基咪唑类化合物作为具有低氧选择性的基团，在抗肿瘤领域有着良好的发展潜力，已有多个化合物作为低氧肿瘤治疗的药物进入临床试验阶段，其中，最具代表性的药物为Evofosfamide(TH-302)。然而TH-302存在靶向性不足的缺陷，导致临床三期实验效果不佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型2-硝基咪唑类化合物，并用该类化合物作为连接体，应用于低氧选择性抗肿瘤前药。该连接体能够同时与抗肿瘤药物、配体相连接，以达到改善药物的溶解性，提高靶向性，降低毒副作用，增强抗肿瘤疗效的目的。
实现本发明目的具体技术方案是：
一种新型支链化2-硝基咪唑类化合物，具有通式I所示结构：
其中，R1、R2包括但不限于以下结构：氢、甲基。
所述化合物连接抗肿瘤药物，构成一种前药，具有通式Ⅱ所示结构；
其中，R1、R2包括但不限于以下结构：氢、甲基。
本发明的2-硝基咪唑类化合物选择性在低氧环境下转化为2-氨基咪唑类化合物，然后形成分子内的六元环状化合物，释放出活性药物，具体释药过程如下：
所连接的抗肿瘤药物为含有羟基药物，包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇，优选紫杉醇。
该化合物连接具有肿瘤靶向性的配体，构成一种低氧选择性抗肿瘤前药，其中，所述配体为：葡萄糖类配体、乙酰唑胺类配体，优选葡萄糖类配体。
葡萄糖类配体
乙酰唑胺类配体
该类化合物以2-硝基咪唑为起始原料，具体的合成方法如下：
a)化合物1在碱性条件下与化合物2反应，得到化合物3。碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选碳酸铯；溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，优选N,N-二甲基甲酰胺；温度0～100℃，优选80℃；
b)化合物3与NBS反应，得到化合物4。溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇等，优选N,N-二甲基甲酰胺；温度0～100℃，优选25℃；
c)化合物4与化合物5进行Suzuki反应，得到化合物6。催化剂为Pd(dppf)Cl2、四(三苯基膦)钯、醋酸钯等，优选Pd(dppf)Cl2；溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，优选N,N-二甲基甲酰胺；温度0～100℃，优选60℃。
d)化合物6于臭氧条件下氧化，得到化合物7。溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。温度-100～0℃，优选-78℃。
e)化合物7在还原条件下反应，得到化合物8。还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠等，优选硼氢化钠；溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇等，优选乙醇；温度0～100℃，优选0℃。
f)化合物8在碱性性条件下与化合物9反应，得到化合物10。碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钾；溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，优选N,N-二甲基甲酰胺；温度0～100℃，优选40℃。
g)化合物10在碱性条件下反应，得到化合物11。碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠；溶剂为水，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选水；温度0～60℃，优选25℃。
h)化合物11与紫杉醇反应，得到化合物12。催化剂为DMAP、HATU等，优选DMAP；缩合剂为DCC、DIC、EDC等，优选EDC；溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，优选二氯甲烷；温度0～60℃，优选25℃。
i)化合物12和化合物13进行Click反应，得到化合物14。溶剂为水，叔丁醇，二甲亚砜等，优选叔丁醇：水＝3:1；温度0～100℃，优选50℃。
本发明所述的低氧选择性抗肿瘤前药用于肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部癌、脑瘤、淋巴瘤、白血病、鼻咽癌、子宫癌的治疗。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一类新型支链化的2-硝基咪唑类化合物，该化合物可以作为具有低氧选择性的连接体，应用于低氧选择性抗肿瘤前药。该化合物在硝基还原酶作用下，迅速释放药物，能够提高抗肿瘤药物的靶向性，降低毒副作用，增强疗效和生物利用度。
附图说明
图1为化合物14的硝基还原酶实验谱图。
具体实施方式
本发明中基于2-硝基咪唑的低氧选择性抗肿瘤前药的制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
化合物3的制备
将碳酸铯(6.52g，20mmol)与化合物1(1.13g，10mmol)的15mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，混合物于室温搅拌15分钟后，加入化合物2(5.12g，20mmol)。加热至80℃，搅拌过夜，反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得黄色油状物2.4g，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),7.11(s,1H),4.74(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝6.7Hz,3H),1.21(d,J＝5.8Hz,6H).MS(ESI)Calcd for C10H16N3O4[M+H]+:242.1,found:242.1。
实施例2
化合物4的制备
将化合物3(4g，16.6mmol)溶于20mL DMF中，加入NBS(5.9g，33.2mmol)，室温搅拌过夜。反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得黄色固体3.5g，收率66％，熔点65-67℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),4.72(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,4H),1.23(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ175.4,126.2,115.1,61.9,55.6,44.7,23.1,22.2,14.1.HRMS(ESI):m/z Calcd for C10H14N3BrNa[M+Na]+:342.0006,found:342.0071。
实施例3
化合物6的制备
氮气保护下，将化合物4(1g，3mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(245mg，0.3mmol)，磷酸钾(1.27g，6mmol)，悬浮于10mL DMF中，滴加化合物5(0.92g，6mmol)，加热至60℃，搅拌过夜。部分原料不能完全反应，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得黄色固体0.5g，收率62％，熔点58-60℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,1H),6.53(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.94(d,J＝17.5Hz,1H),5.32(d,J＝11.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.26–1.21(m,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.5,139.1,126.9,123.3,116.7,61.6,55.4,44.6,23.0,22.1,14.1.HRMS(ESI):m/z Calcd for C12H17N3O4Na[M+Na]+:290.1111,found:290.1128。
实施例4
化合物6的制备
将化合物6(1g，3.7mmol)溶解于200mL二氯甲烷，降至-78℃，往溶液中，通入臭氧，反应约15min，颜色逐渐变浅至淡蓝色，反应完全。停止通入臭氧，分批加入三苯基膦(1.9g，7.4mmol)，淬灭反应，升至室温搅拌1小时，过氧化物消耗完全，旋干，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得黄色油状液体0.4g，收率33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),7.78(s,1H),4.74(s,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),1.25–1.20(m,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.5,175.0,138.0,128.6,61.9,56.2,44.4,23.1,14.0.HRMS(ESI):m/z Calcdfor C11H15N3O5Na[M+Na]+:292.0909,found:292.0906。
实施例5
化合物7的制备
将化合物7(0.4g，1.5mmol)溶于10mL乙醇，冰浴下，加入硼氢化钠(114mg，3mmol)，搅拌1小时，反应完全，加1M的稀盐酸淬灭，加乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥。旋干后，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得淡黄色固体0.4g，收率100％，熔点108-110℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,1H),4.64(s,2H),4.54(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,1H),1.22–1.10(m,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.4,144.4,141.3,123.9,61.6,58.1,55.4,44.4,23.0,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd for C11H17N3O5Na[M+Na]+:294.1060,found:294.1075.
实施例6
化合物10的制备
将化合物8(100mg，0.37mmol)与氢氧化钾(25mg，0.44mmol)溶于2mL DMF中，加入化合物9(66mg，0.55mmol)，40℃搅拌过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得黄色油状液体90mg，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),4.68(s,2H),4.52(s,2H),4.19(d,J＝2.3Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(t,J＝2.3Hz,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.4,144.7,138.0,124.8,79.1,75.2,65.1,61.7,57.9,55.5,44.6,23.0,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd for C14H19N3O5Na[M+Na]+:332.1217,found:332.1232。
实施例7
化合物11的制备
将化合物10(90mg，0.3mmol)溶解于1M的氢氧化钠溶液2mL中，室温搅拌6小时，反应完全。加1M的稀盐酸调pH至2，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。有机相旋干，得黄色油状液体60mg，收率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),7.23(s,1H),4.71(s,2H),4.56(s,2H),4.20(d,J＝2.3Hz,2H),2.45(t,J＝2.3Hz,1H),1.24(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.8,144.6,137.9,125.1,79.1,75.3,68.0,57.9,55.3,44.3,23.0.HRMS(ESI):m/z calcd for C12H15N3O5Na[M+Na]+:304.0904,found:304.0919。
实施例8
化合物12的制备
将化合物11(60mg，0.21mmol)，紫杉醇(197mg，0.23mmol)，DMAP(38mg，0.32mmol)，EDCI(60mg，0.32mmol)，溶于5mL干燥的二氯甲烷中，室温搅拌过夜。有机相浓缩后，经柱层析分离，得白色固体120mg，收率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.3Hz,2H),7.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.65–7.30(m,11H),6.99(s,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.30(s,1H),6.23(t,J＝8.8Hz,1H),6.01(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),5.67(d,J＝7.1Hz,1H),5.43(d,J＝4.0Hz,1H),4.98(d,J＝8.6Hz,1H),4.74(d,J＝14.2Hz,1H),4.64(d,J＝14.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.45(s,1H),4.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.24–4.15(m,3H),3.81(d,J＝7.0Hz,1H),2.61–2.46(m,6H),2.37–2.28(m,1H),2.22(s,3H),2.08–1.99(m,1H),1.95(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.77(s,1H),1.68(s,3H),1.27–1.09(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.83,174.55,171.35,169.99,167.99,167.15,144.57,142.65,138.55,136.56,133.85,133.50,133.08,132.31,130.36,129.35,129.28,128.96,128.91,128.85,127.13,126.47,124.88,84.56,81.19,79.25,79.20,76.53,75.67,75.43,75.37,75.20,72.21,65.14,58.61,57.98,55.14,53.04,45.68,44.67,43.29,35.64,35.51,26.93,22.90,22.79,22.25,20.94,14.95,9.73.HRMS(ESI):m/z calcd for C59H64N4O18Na[M+Na]+:1139.4108,found:1139.4068。
制备例9
化合物14的制备
将化合物12(27mg，0.072mmol)，化合物13(40mg，0.036mmol)，碘化亚铜(14mg，0.072mmol)，加入到3mL叔丁醇和1mL水的混合溶剂中，滴加1滴DIPEA，50℃搅拌1小时，反应完全。旋干后，经C-18反向柱层析分离(乙腈：水＝3:2)，得白色固体29mg，收率54％，熔点：161-163℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.67–7.61(m,1H),7.59–7.51(m,2H),7.50–7.31(m,8H),7.26–7.22(m,1H),7.16(s,1H),6.29(s,1H),6.11(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),5.64(d,J＝7.0Hz,1H),5.47(d,J＝5.6Hz,1H),4.96(d,J＝9.5Hz,1H),4.77–4.15(m,13H),4.13–3.53(m,20H),3.52–3.41(m,2H),3.38–3.24(m,2H),3.00–2.86(m,1H),2.84–2.80(m,1H),2.59–2.47(m,1H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),2.16–2.11(m,1H),1.89(s,3H),1.87–1.75(m,2H),1.66(s,3H),1.24–1.05(m,12H).HRMS(ESI):m/z calcd for C73H92N7O27Na[M+Na]+:1520.5963,found:1520.5796。
HPLC色谱条件
Agilent 1200四元泵(G1311A quat pump)，自动进样系统(G1329A，ALS)、恒温箱(G1316A，TCC)、紫外检测器(G1314B，VWD)、(G1321A，FLD)，chemstation B工作站；色谱柱：Diamonsil C18(4.6*250mm，5uL)；流速：1.0mL/min；柱温：25℃，波长365nm；流动相:5％乙腈/水(0.1％TFA/H2O)梯度洗脱至95％乙腈/水(0.1％TFA/H2O)15分钟。
硝基还原酶实验
将化合物14配成DMSO溶液(10μM)，取10μL加入到1mLPBS(pH＝7.4)缓冲液中，加入硝基还原酶(50μg)，NADPH(1μmol)，在37℃实验温度下于恒温振荡器中反应，并分别于10min，30min，60min取样100μL，加入到冷的100μL甲醇中混合均匀，精密量取50ul注入液相色谱仪。
实验结果如图1所示，化合物14在硝基还原酶的作用下，迅速减少至5％，同时SN-38的释放量增加至95％，说明该化合物能够被硝基还原酶还原，从而达到释放出活性药物的目的。
细胞毒测试
方法：细胞种板后，分别放置正常培养箱和低氧培养箱(1％O2,5％CO2,94％N2)培养24h，使细胞贴壁。然后加入相应浓度药物，分别放入正常培养箱和低氧培养箱中，作用72h后，MTT测定IC50，结果如下：
实验结果：
以新型支链化2-硝基咪唑类化合物为连接体的低氧选择性抗肿瘤前药，在低氧条件下，能够被特异性还原，提高药物对低氧肿瘤细胞的选择性，是具有一定潜力的低氧肿瘤治疗药物。

Claims (4)

1.一种支链化2-硝基咪唑类化合物，具有通式I所示结构：
其中，R1、R2包括但不限于以下结构：氢、甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物连接抗肿瘤药物紫杉醇，构成一种前药，具有通式Ⅱ所示结构：
其中，R1、R2包括但不限于以下结构：氢、甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，该化合物连接具有肿瘤靶向性的配体，构成低氧选择性抗肿瘤前药，其中，所述配体为：葡萄糖类配体a、乙酰唑胺类配体b；
4.一种权利要求2或3所述化合物构成的前药，其特征在于，该前药用于肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部癌、脑瘤、淋巴瘤、白血病、鼻咽癌或子宫癌的治疗。
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