CN107382872A - 支链化2‑硝基咪唑类化合物及其在给药系统中的应用 - Google Patents

支链化2‑硝基咪唑类化合物及其在给药系统中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种支链化2‑硝基咪唑类化合物及其在给药系统中的应用，该化合物具有通式I所示结构；其中，R1，R2为H或‑CH3；X包括但不限于以下结构：‑OH、‑COOH、‑CONH2、‑C≡CH、‑CH2OH、‑CH2COOH、‑CH2CONH2、‑CH2C≡CH、‑CH2OCH2C≡CH、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基。该类药物能够靶向于肿瘤低氧区域，被低氧肿瘤组织中高表达的特异性酶还原，从而释放出原药。本发明所提供的化合物能够与配体相连接,应用于给药系统的研究，改善药物的溶解性，提高靶向性，降低毒副作用，增强抗肿瘤疗效。

Description

支链化2-硝基咪唑类化合物及其在给药系统中的应用
技术领域
本发明涉及一种化合物，尤其是一种通式I所示的新型2-硝基咪唑类化合物及其合成方法，以及在给药系统中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大问题，药物治疗是肿瘤治疗的主要手段之一。细胞毒类药物是当前肿瘤治疗药物的主体，由于其同时作用于肿瘤细胞和正常细胞，对实体瘤疗效差、毒副作用大、存在耐药性。因而开发高效、低毒、抗耐药的抗肿瘤药物是需要解决的问题。
肿瘤组织中普遍存在低氧区域，低氧能引起肿瘤产生保护蛋白，因此低氧肿瘤组织对传统放、化疗具有较强的抵抗性和耐受性。此外，低氧影响和调节肿瘤细胞生存和代谢的各个方面，是肿瘤治疗的重要标志物之一，成为肿瘤治疗的重要靶点。
硝基咪唑类化合物作为具有低氧选择性的基团，在抗肿瘤领域有着良好的发展潜力，已有多个化合物作为低氧肿瘤治疗的药物进入临床试验阶段，其中，最具代表性的药物为Evofosfamide(TH-302)。然而TH-302存在靶向性不足的缺陷，导致临床三期实验效果不佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型2-硝基咪唑类化合物，并用该类化合物作为连接体，应用于给药系统。该连接体能够同时与抗肿瘤药物、配体相连接，以达到改善药物的溶解性，提高靶向性，降低毒副作用，增强抗肿瘤疗效的目的。
实现本发明目的具体技术方案是：
一种新型支链化2-硝基咪唑类化合物，具有通式I所示结构：
其中，R1，R2为H或-CH3；
X包括但不限于以下结构：
-OH、-COOH、COOR3(R3为C1～C6烷基)、-CONH2、-C≡CH、-CH2OH、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2C≡CH、-CH2OCH2C≡CH、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基。
所述化合物连接抗肿瘤药物，构成一种前药，具有通式Ⅱ、通式Ⅲ所示结构；其中，通式Ⅱ为与含有氨基的抗肿瘤药物的连接方式；通式Ⅲ为与含有羟基的抗肿瘤药物的连接方式：
式中，R1，R2为H或-CH3；
X包括但不限于以下结构：
-OH、-COOH、COOR3(R3为C1～C6烷基)、-CONH2、-C≡CH、-CH2OH、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2C≡CH、-CH2OCH2C≡CH、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基。
利用2-硝基咪唑类化合物选择性在低氧环境下转化为2-氨基咪唑类化合物，然后经过自身裂解作用，释放出活性药物，具体释药过程如下：
所涉及的抗肿瘤药物为含有羟基或氨基的药物，包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、SN-38、吉西他滨、多柔比星，优选SN-38。
该化合物连接具有肿瘤靶向性的配体，构成一种给药系统，其中，所述配体为：分子量1000、2000或5000的叠氮基聚乙二醇单甲醚、葡萄糖类配体、乙酰唑胺类配体；
叠氮基聚乙二醇单甲醚
其中，通式I的优选结构为化合物10：
该类化合物以易于大量制备的化合物1为起始原料，具体的合成方法如下：
a)化合物1在碱性条件下与对甲苯磺酰叠氮反应，得到化合物2。碱为正丁基锂，氢化钠，二异丙基氨基锂等，优选正丁基锂；溶剂为二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等，优选四氢呋喃；温度-100～0℃，优选-78℃。
b)化合物2在酸性条件下反应，得到化合物3。酸为盐酸，硫酸，醋酸，三氟醋酸等，优选盐酸；溶剂为二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇等，优选甲醇；温度0～100℃，优选25℃。
c)化合物3在氧化剂的条件下反应，得到化合物4。氧化剂为二氧化锰，2-碘酰基苯甲酸等，优选2-碘酰基苯甲酸；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选二甲亚砜；温度0～100℃，优选25℃。
d)化合物4在碱性条件下，与异丁酸乙酯反应，得到化合物5。碱为正丁基锂，氢化钠，二异丙基氨基锂等，优选二异丙基氨基锂；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等，优选四氢呋喃。温度-100～0℃，优选-78℃。
e)化合物5在催化氢化的条件下反应，得到化合物6。催化剂为钯碳，雷尼镍等，优选钯碳；溶剂为二氯甲烷，甲醇，乙醇等，优选乙醇；温度0～100℃，优选25℃。
f)化合物6在酸性条件下反应，得到化合物7。酸为盐酸，醋酸，硫酸，氟硼酸等，优选氟硼酸；溶剂为水，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选水；温度-15～60℃，优选-15℃。
g)化合物7在碱性条件下反应，得到化合物8。碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选氢氧化钠；溶剂为水，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选水；温度0～60℃，优选25℃。
h)化合物8在还原剂条件下反应，得到化合物9。还原剂为硼氢化钠，硼氢化锂，硼烷等，优选硼烷；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等，优选四氢呋喃；温度0～60℃，优选25℃。
i)化合物9在碱性条件下与溴丙炔反应，得到化合物10。碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠等，优选氢氧化钾；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选二甲亚砜；温度0～60℃，优选25℃。
j)化合物10在碱性条件下与氯甲酸对硝基苯酯，N,N'-二甲基-N-三苯甲基乙二胺反应，得到化合物11。碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，氢氧化钠等，优选N,N-二异丙基乙胺；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选二氯甲烷；温度0～60℃，优选25℃。
k)化合物11在酸性条件下反应，得到化合物12。酸为盐酸，醋酸，三氟醋酸等，优选三氟醋酸；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选二氯甲烷；温度0～60℃，优选25℃。
l)SN-38在碱性条件下与氯甲酸对硝基苯酯反应，得到化合物13。碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，氢氧化钠等，优选N,N-二异丙基乙胺；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选二氯甲烷；温度0～60℃，优选25℃。
m)化合物13在碱性条件下与化合物12反应，得到化合物14。碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，氢氧化钠等，优选N,N-二异丙基乙胺；溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，优选二氯甲烷；温度0～60℃，优选25℃。
n)化合物14与叠氮基聚乙二醇单甲醚反应，得到化合物15。催化剂为碘化亚铜，硫酸铜，抗坏血酸钠等，优选硫酸铜和抗坏血酸钠；溶剂为水，叔丁醇，二氯甲烷等，优选水和叔丁醇；温度0～100℃，优选60℃。
本发明所述的前药或给药系统用于肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部癌、脑瘤、淋巴瘤、白血病、鼻咽癌、子宫癌的治疗。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一类新型支链化的2-硝基咪唑类化合物，该化合物可以作为具有低氧选择性的连接体，应用于给药系统的研究。该化合物在硝基还原酶作用下，迅速释放药物，能够提高抗肿瘤药物的靶向性，降低毒副作用，增强疗效和生物利用度。
附图说明
图1为化合物15的硝基还原酶实验谱图。
具体实施方式
本发明中基于2-硝基咪唑的配体偶联药物的制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
制备例1
化合物2的制备
氮气保护下，将化合物1(11.5g，50.9mmol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)中，-78℃，缓慢滴加正丁基锂(25.5mL，61.1mmol)。保持-78℃搅拌1小时后，滴加对甲苯磺酰叠氮(7.0g，45.8mmol)，继续保持-78℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离纯化得黄色液体(10.0g,82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(s,1H),4.55(s,2H)，3.40(s,3H),0.87(s,9H)，0.04(s，6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.43,130.31,125.17,55.50,29.57,25.84,18.23，-5.26.HRMS(ESI)m/z Calcd for C11H22N5OSi,[M+H]+:272.1907,found:272.1829。
制备例2
化合物3的制备
将化合物2(10.0g，37.5mmol)溶解于1M盐酸/甲醇溶液(100mL)，室温搅拌4小时后，加入三乙胺调节至中性。反应液浓缩后，用乙醚洗涤，得到黄色固体(5.0g，87％)。熔点：105-107℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s，1H)，4.47(s，2H)，4.06(br，1H)，3.40(s,3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ141.49,130.80,125.06,54.21,29.52.MS(ESI)Calcd forC5H8N5O,[M+H]+:154.07,found:154.07。
制备例3
化合物4的制备
将化合物3(5.0g，32.7mmol)溶解于二甲亚砜(30mL)，冰浴下，分批加入2-碘酰基苯甲酸(18.3g，65.4mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，滤除固体，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得黄色固体(5.0g，100％)。熔点：103-105℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),7.61(s,1H),3.71(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.4,148.0,142.3,131.2,31.8.MS(ESI)Calcd for C5H6N5O,[M+H]+:152.05,found:152.05。
制备例4
化合物5的制备
氮气保护下，将化合物4(5.0g，33.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)中，-78℃，滴加二异丙基氨基锂(24.8mL，49.7mmol)，低温下搅拌1小时，滴加异丁酸乙酯(6.6mL，49.7mmol)，继续反映1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离得到黄色固体(5.4g，61％)。熔点：59-61℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),4.53(s,1H),4.28–4.12(m,2H),3.42(s,3H),1.33(s,3H),1.30–1.25(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.6,141.3,130.5,124.6,71.5，61.4，46.6，30.1,24.0,21.8,14.2.HRMS(ESI)Calcd for C11H17N5O3Na,[M+Na]+:290.1224，found:290.1216。
制备例5
化合物6的制备
将化合物5(5.4g，20.2mmol)溶解于乙醇(50mL)，加入0.5g钯碳，氢气置换，室温反应2小时后，滤除钯碳，有机相浓缩后，得灰色固体(5.0g，100％)。熔点：119-121℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(s，1H)，4.55(s，1H)，4.27–4.11(m，2H),3.95(s,2H),3.42(s,3H),1.38–1.17(m,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.7,148.5,127.1,122.2,71.6,61.2,46.7,29.9,23.8,22.0,14.2.MS(ESI)Calcd for C11H20N3O3,[M+H]+:242.14,found:242.14。
制备例6
化合物7的制备
将化合物6(5.0g，20.7mmol)溶解于40％氟硼酸(25mL)，冰盐浴下滴加亚硝酸钠(2.1g，31.1mmol)的水溶液(20mL)，反应15分钟，另取一反应瓶中，加入亚硝酸钠(14.3g，207mmol)，铜粉(5.3g，82.8mmol)，水(200mL)，置于冰盐浴。将上述重氮盐溶液滴加入亚硝酸钠和铜粉的水溶液中，放出大量气泡，滴加完毕后，室温搅拌3小时，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，得黄色油状液体(4.1g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(s,1H),4.68(d，J＝8.3Hz,1H),4.33–4.17(m，2H),4.06(s,3H),3.86(d,J＝8.3Hz,1H),1.37(s,3H),1.33–1.25(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.0，126.8，70.8,61.7,46.8,35.1,23.3,21.4,14.1.HRMS(ESI)Calcd for C11H17N3O5Na,[M+Na]+:294.1060,found:294.1073。
制备例7
化合物8的制备
将化合物7(4.1g，15.1mmol)溶于1M氢氧化钠水溶液(30mL)，室温搅拌3小时，加入稀盐酸调至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，得黄色固体(3.2g，87％)。熔点：180-182℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.45(s,1H),7.08(s,1H),5.93(d,J＝5.2Hz,1H),4.95(d,J＝4.4Hz,1H),3.95(s,3H),1.19(s,3H),1.08(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.9,145.3,138.6,126.8,68.4,46.9,34.7,20.8,20.5.HRMS(ESI)Calcd forC9H13N3O5Na,[M+Na]+:266.0747,found:266.0741。
制备例8
化合物9的制备
氮气保护，将化合物8(1.0g,4.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(25mL)，冰浴下，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(12.3mL)，滴加完毕后，移至室温反应4小时。加入甲醇淬灭，有机相浓缩后，用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)分离得黄色固体(0.85g，91％)。熔点：99-101℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),4.83(s,1H),4.52(s,1H)，4.03(s,3H),3.71(d,J＝10.7Hz,1H),3.55(d,J＝10.7Hz,1H)，3.16(s，1H)，0.99(s，3H)，0.94(s,3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ139.0,128.0,72.6,71.5,40.2，35.3，22.2，19.4.HRMS(ESI)Calcd forC9H15N3O4Na,[M+Na]+:252.0955,found:252.0967。
制备例9
化合物10的制备
将化合物9(0.85g,3.7mmol)溶解于二甲亚砜(10mL)中，加入氢氧化钾(0.31g，5.6mmol)，溴丙炔(0.46g，3.9mmol)，室温搅拌过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离，得黄色固体(0.56g，56％)。熔点：108-110℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),4.82(s,1H),4.24(dd,J＝16.3,2.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.88(dd,J＝16.3,2.2Hz,1H),3.67(dd,J＝10.9,5.2Hz,1H),3.30(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),2.49(t,J＝2.2Hz,1H),1.97(t,J＝5.6Hz,1H),1.00(s,3H),0.89(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ135.7,129.2,76.8,75.9,75.1,69.5,56.6,41.1,35.1,21.1,19.7.HRMS(ESI)Calcd for C12H17N3O4Na,[M+Na]+:290.0955,found:290.1133。
制备例10
化合物11的制备
将化合物10(0.56g，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.39g，3.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.12g，1.0mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(0.48g，2.4mmol)，室温搅拌2小时，反应完全后，加入N,N'-二甲基-N-三苯甲基乙二胺(0.99g，3.0mmol)，继续室温搅拌2小时。浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离得黄色固体(1.0g，80％)。熔点：70-72℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.42(m,6H),7.28–7.23(m,6H),7.19–7.02(m,4H),4.76–4.50(m,1H),4.28–3.78(m,7H),3.58–3.34(m,2H),3.11–2.87(m,3H),2.51–2.19(m,3H),2.17–2.10(m,3H),1.10–0.67(m,6H).HRMS(ESI)Calcd forC36H41N5O5Na,[M+Na]+:646.3000,found:646.3001。
制备例11
化合物12的制备
将化合物11(120mg，0.2mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，加入三氟醋酸(0.4mL)，室温搅拌1小时。减压出去溶剂得到黄色固体粗品，直接投入下一步反应。
制备例12
化合物14的制备
将SN-38(94mg，0.24mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)，氯甲酸对硝基苯酯(48mg，0.24mmol)，室温搅拌4小时，反应完全后，加入化合物12的二氯甲烷溶液，继续室温搅拌过夜。有机相浓缩后,用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分离得黄色固体(80mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.18(m,1H),7.92–7.79(m,1H),7.66(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.13–7.06(m,1H),5.75(d,J＝16.3Hz,1H),5.35–5.21(m,3H),4.73–4.60(m,1H),4.27–4.10(m，2H),4.07–3.81(m，6H),3.76–3.40(m,4H),3.27–2.93(m，8H)，2.45–2.34(m,1H),1.97–1.80(m，2H)，1.67(s，1H)，1.46–1.31(m，3H)，1.09–0.96(m，6H),0.96–0.80(m，3H).HRMS(ESI)Cald for C40H45N7O11Na,[M+Na]+:822.3075,found:822.3105。
制备例13
化合物15的制备
将化合物13(80mg，0.1mmol)和叠氮基聚乙二醇单甲醚(200mg，0.1mmol)溶解于叔丁醇(4mL)，水(2mL)，加入五水合硫酸铜(6mg，0.025mmol)，抗坏血酸钠(5mg，0.025mmol)，60℃搅拌3小时。减压除去溶剂，用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)分离得白色固体(100mg，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.94–7.81(m,1H),7.75–7.67(m，1H)，7.65(s,1H),7.62–7.52(m,1H),7.09(s,1H),5.75(d,J＝16.3Hz,1H),5.32(d,J＝16.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.74–4.34(m,6H),4.27–3.90(m,5H)，3.91–3.41(m，180H)，3.38(s，3H)，3.26–2.86(m，8H)，1.99–1.82(m，2H)，1.45–1.35(m,3H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H),1.00–0.92(m,3H),0.89–0.77(m,3H)。
HPLC色谱条件
Agilent 1200四元泵(G1311A quat pump)，自动进样系统(G1329A，ALS)、恒温箱(G1316A，TCC)、紫外检测器(G1314B，VWD)、(G1321A，FLD)，chemstation B工作站；色谱柱：Diamonsil C18(4.6*250mm，5uL)；流速：1.0mL/min；柱温：25℃，波长365nm；流动相:5％乙腈/水(0.1％TFA/H2O)梯度洗脱至95％乙腈/水(0.1％TFA/H2O)15分钟。
硝基还原酶实验
将化合物15配成DMSO溶液(10μM)，取10μL加入到1mLPBS(pH＝7.4)缓冲液中，加入硝基还原酶(50μg)，NADPH(1μmol)，在37℃实验温度下于恒温振荡器中反应，并分别于10min，30min，60min取样100μL，加入到冷的100μL甲醇中混合均匀，精密量取50ul注入液相色谱仪。
实验结果如图1所示，化合物15在硝基还原酶的作用下，迅速减少至59％，同时SN-38的释放量增加至41％，说明该化合物能够被硝基还原酶还原，从而达到释放出活性药物的目的。
细胞毒测试
方法：细胞种板后，分别放置正常培养箱和低氧培养箱(1％O2,5％CO2,94％N2)培养24h，使细胞贴壁。然后加入相应浓度药物，分别放入正常培养箱和低氧培养箱中，作用72h后，MTT测定IC50，结果如下：
实验结果：
以新型支链化2-硝基咪唑类化合物为连接体的给药系统，在低氧条件下，能够被特异性还原，提高药物对低氧肿瘤细胞的选择性，是具有一定潜力的低氧肿瘤治疗药物，有进行深入研究的价值。

Claims (5)

1.一种支链化2-硝基咪唑类化合物，具有通式I所示结构：
其中，R1、R2为H或-CH3；
X包括但不限于以下结构：
-OH、-COOH、COOR3、-CONH2、-C≡CH、-CH2OH、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2C≡CH、-CH2OCH2C≡CH、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基；其中，R3为C1～C6烷基。
2.一种基于权利要求1所述化合物的前药，其特征在于，该前药由所述化合物连接抗肿瘤药物构成，具有通式Ⅱ、通式Ⅲ所示结构；其中，通式Ⅱ为与含有氨基的抗肿瘤药物的连接方式；通式Ⅲ为与含有羟基的抗肿瘤药物的连接方式：
式中，R1，R2为H或-CH3；
X包括但不限于以下结构：
-OH、-COOH、COOR3、-CONH2、-C≡CH、-CH2OH、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2C≡CH、-CH2OCH2C≡CH、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基；其中：R3为C1～C6烷基。
3.根据权利要求2所述的前药，其特征在于，所述抗肿瘤药物为含有羟基或氨基的药物。
4.一种基于权利要求1所述化合物的给药系统，其特征在于，该给药系统由所述化合物连接具有肿瘤靶向性的配体构成，其中，所述配体为：分子量1000、2000或5000的叠氮基聚乙二醇单甲醚、葡萄糖类配体、乙酰唑胺类配体；
叠氮基聚乙二醇单甲醚
5.一种权利要求2或4所述前药或给药系统的用途，其特征在于，用于肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部癌、脑瘤、淋巴瘤、白血病、鼻咽癌或子宫癌的治疗。
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