CN107879959B

CN107879959B - D,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法

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Publication number: CN107879959B
Application number: CN201711242073.1A
Authority: CN
Inventors: 王农; 李开元
Original assignee: Lan-Star Andy Su Nanjing Co Ltd
Current assignee: Lan-Star Andy Su Nanjing Co Ltd
Priority date: 2017-11-30
Filing date: 2017-11-30
Publication date: 2018-08-21
Anticipated expiration: 2037-11-30
Also published as: CN107879959A

Abstract

本发明属于饲料添加剂制备技术领域，具体涉及D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸钙的制备方法，包括以下步骤：在搅拌条件下，钙化合物与分散剂混合均匀后，再与D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸混合反应，然后进行干燥得到最终产品D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸钙；本发明的方法工艺步骤少，反应条件温和，产应迅速，总生产成本低；制备得到的D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸钙的收率高达96％以上，产品疏松，分散性好，解决了实际生产过程中，D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸钙收率低，纯度不高，滤饼粘腻，难抽滤，流畅性差等问题；本发明的D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸钙的制备方法，配方科学合理，成本低廉，且制备工艺简单，快捷又方便，对于工业化制备D,L‑2‑羟基‑4‑甲硫基丁酸钙具有十分重要的经济意义和社会意义。

Description

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法

技术领域

本发明属于饲料添加剂制备技术领域，具体涉及D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法。

背景技术

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸又称为羟基蛋氨酸类似物(MHA)，主要用作饲料添加剂。早在上世纪五十年代MHA就已开始在畜牧业上应用，并已被饲料业、畜牧业和宠物生产企业证实MHA是一种性能卓越的蛋氨酸源。虽然MHA有很多优点，但也存在着1)具有较强的腐蚀性和刺激性气味，储存、运输、使用不方便，必须使用价格昂贵的专用液体加料系统；2)粘性很大，在饲料预混料中不易混合均匀；3)遇水放出大量的热量，造成饲料在储运过程中发热发酵酸败；酸性很大，pH约为1，易与饲料或者预混饲料中的其他成分发生酸碱反应，对饲料中的营养成分造成破坏。

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙是一种白色/黄色固体颗粒状产品，作为蛋氨酸源时，除可以克服MHA的上述问题外，它既能提供蛋氨酸的来源用于合成体内蛋白质，又含有机体必需的优质钙源，以满足机体生长发育的需要，是一种绿色饲料添加剂。因此，MHA应用于预混料、浓缩料和农场的自配料中是很好的选择。

制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的原材料AT88，采用世界上最先进的化学合成技术(安迪苏独有的专利化学合成新工艺，AT88的主要成分是D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸)――氰醇法工艺生产，具体为以丙烯醛和甲硫醇为原料生产甲硫基代丙醛(MMP)，MMP再与氰化氢(HCN)合成氰醇，再经硫酸水解生成液体蛋氨酸羟基类似物，其中的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸含量高达98％。

中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局；中国国家标准化管理委员会发布的国家标准《GB/T21034-2007饲料添加剂羟基蛋氨酸钙》中规定了羟基蛋氨酸钙合格产品的组成成分为：

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸 ≧84％

钙 11～15％

水分 ≦1.0％

根据专利文献介绍，合成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐的方法主要有以下几种:

公开号为CN 103641757 A的专利文献中，采用安氏法制得氢氰酸混合气与甲硫基丙醛为初始原料，得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系用无机碱水解得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐再与可溶性钙盐鳌合生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

公布号CN 103641756 A的专利中，公开了采用安氏法制得氢氰酸混合气与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系；2-羟基-4-甲硫基丁腈体系再在无机酸的存在下水合得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁腈酞胺；最终D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酞胺与氧化钙或者氢氧化钙鳌合制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

公开号为CN 102399176的专利文献中，公开了以含量高达99％以上的2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，加入浓盐酸水解，用30％的氢氧化钠中和，水重结晶得到高含量的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酞胺，在与过量的氢氧化钙水解，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

以上专利中采用非D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的其它原料来制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

根据文献介绍，以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为原料合成钙的合成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙盐的方法主要有以下几种:

公开号为CN 1493560的专利文献中，采用商品级的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸直接与氧化钙或者氢氧化钙作为原料进行中和反应制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，由于市售的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中含有22％左右的二聚体及其多聚体，而这些聚合体多以酯或者酸酐的形式存在，导致这些聚合体难于与氧化钙或者氢氧化钙反应，最后吸附在产物表面，产物难于干燥，进而影响产物质量。

公开号为CN 101348451的专利文献中，公开了以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为原料，先进行酯化反应，再与氧化钙在溶剂中水解生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。此法存在的问题主要是:1)酯化反应需加入原料D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸量10％～50％的硫酸或者对苯磺酸作为催化剂，有一些酸不可避免的会带入后续反应，而这些酸一旦与氢氧化钙反应，生成的钙盐粘度非常大，不易除去，在工业化操作中非常不便，对产品的质量影响也很大；2)酯化反应需加入的醇的量是D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的10～40倍，大量醇的使用会使其后续处理过程中消耗大量的热能，工业化生产成本大大上升。

公开号为CN 102079719的专利文献中，公开了以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为起始原料，与氨反应生成铵盐，进而脱水得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酞胺，经过萃取、浓缩和结晶纯化，得到含量大于98.5％的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酞胺；再水解生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，最后与无机钙盐反应生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。此法存在的问题主要是:1)D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铵盐脱水形成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酞胺，精馏提纯需要高温高真空度，条件苛刻，从而限制了大规模工业化生产；2)D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的收率低，只有70％左右。

Ciribolla将羟基蛋氨酸滴缓慢加到碳酸钙或氢氧化钙和水的悬浊液中，温度控制在25～35℃内，1-2h就可以反应完全，然后滤去过量的碳酸钙或氢氧化钙，滤液再用乙醚苯取，将水层浓缩，冷却，析出羟基蛋氨酸钙，再用水重结晶(专利CiribollaAntonio.Chelated feed additive and method of preparation[P].WO.0053032.2000-09-14)。

专利号为02137790.1的中国专利“一种2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法”，其工艺流程为在混合干燥机内加入氧化钙或氢氧化钙，随后采用连续小剂量加入2-羟基-4-甲硫基丁酸溶液，使其发生中和反应生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。公布号CN 104356035 A的专利文献中，以2-羟基-4-甲硫基丁酸溶液与氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙中的一种或一种以上作为反应原料，引入硫酸氢铵作为有机反应的催化剂，然后进行反应得到2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。公布号CN102399176A的专利文献中，以含量达99.0％以上的2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，加入浓HCl进行水解反应，反应结束后，用碱调pH至7.8～8.0，降温结晶、过滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酞胺粗品，再用水重结晶得到高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酞胺；将高含量的2-羟基-4-甲硫基丁酞胺加水溶解，再加入过量的Ca(OH)₂，于80-100℃温度下直接水解生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。公布号CN 102675171 A的专利文献中，采用在混合干燥机内加入氢氧化钙或氧化钙、碳酸钙，随后连续加入2-羟基-4-甲硫基丁酸溶液，或者同时加入氢氧化钙或氧化钙、碳酸钙及2-羟基-4-甲硫基丁酸溶液，边搅拌边反应，使物料保持在汽化温度100度以上，待反应结束后，再连续干燥35～40分钟，最后经过冷却、粉碎、筛分，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。公布号为CN103467348A的专利中，公开了以2-羟基-4-甲硫基丁酸、钙化合物和结晶剂为原料，在水介质中，pH调节为5～7，温度60～80℃，搅拌充分反应后，冷却结晶，得2-羟基-4-甲硫基丁酸钙晶体，分离得晶体和粗品母液，结晶即为2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粗品；所述钙化合物为钙盐、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种；所述结晶剂的用量为2-羟基-4-甲硫基丁酸质量的50ppm～3000ppm。该方法生产出来的物料纯度高，但由于需要重结晶和再次脱水，工艺较复杂。这些公开的方法在实际生产中，均存在合成的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙黏性大、密度小、流畅性差等问题，因此难以与饲料充分混合，饲料品质不稳定，进而影响饲喂效果。

此外，上述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法普遍存在着以下缺陷：氧化钙或氢氧化钙与2-羟基-4-甲硫基丁酸一旦发生反应，反应速度会很快，这使反应容器内的压力迅速增加，且产生大量的热量，从而造成反应速度、压力和温度难以控制，造成部分产物2-羟基-4-甲硫基丁酸钙焦化，并包裹在未反应的氧化钙或氢氧化钙上，阻止其与2-羟基-4-甲硫基丁酸进一步反应，从而影响产率和质量。

发明内容

本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，包括以下步骤：在搅拌条件下，钙化合物与分散剂混合均匀后，再与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸混合反应，然后进行干燥。

优选地，所述钙化合物为氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙中任意一种。

优选地，所述分散剂为水；所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法优选为：在搅拌条件下，钙化合物与水混合均匀后，快速加入D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中，搅拌均匀，然后进行干燥；所述水、钙化合物和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比为：1:0.8～1.5:3.7～6.9，所述钙化合物为氢氧化钙。

优选地，所述分散剂为乙醇；所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法优选为：在搅拌条件下，钙化合物与乙醇混合均匀后，快速加入D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中，搅拌均匀，然后进行干燥；所述乙醇、钙化合物和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比为：1:2～3:12～18，所述钙化合物为氧化钙。

优选地，所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，所述分散剂为硬脂酸；所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法优选为：在搅拌条件下，钙化合物与硬脂酸混合均匀后，将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸快速加入其中，搅拌均匀，然后进行干燥；所述硬脂酸、钙化合物和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比为：1:20～34:64～106，所述钙化合物为碳酸钙。

优选地，所述干燥条件为80-120℃,12-36小时。

优选地，所述搅拌条件为：300-500r/min。

优选地，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸选用AT88，AT88是南京安迪苏生产的DL-蛋氨酸的羟基类似物，为棕色粘稠液态，其D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的含量≥88％；其中单体含量≥65％；水份≤12％；pH＝1.0；20℃时，密度为1.23克/立方厘米；25℃时，粘度为105泊；结晶温度:-40℃。

相对于现有技术，本发明的优点如下，

以南京安迪苏生产的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为原料，无需分离纯化就可直接用于D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备；

本发明的方法工艺步骤少，反应条件温和，产应迅速，总生产成本低；

本发明制备得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的收率高达96％以上，无须对产品进行分离纯化，产品疏松，分散性好，解决了实际生产过程中，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙收率低，纯度不高，滤饼粘腻，难抽滤，流畅性差等问题；

制备原料安全无毒，制备过程不产生有害物质，可作为动物饲料添加剂，与饲料有效混合，补充日粮中的微量元素和氨基酸，提高动物体内的生产性能和免疫性能；并且，由于其高纯度和高堆积密度，还可作为医药试剂使用；

本发明的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，配方科学合理，成本低廉，且制备工艺简单，快捷又方便，对于工业化制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙具有十分重要的经济意义和社会意义。

附图说明

图1是实施例1中制备的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

图2是实施例3中制备的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

图3是实施例5中制备的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

具体实施方式

实施例1：

室温下，在搅拌器搅拌(300-500r/min)下，先将6.6g乙醇加入到20.0g氧化钙中，使氧化钙完全润湿后，再将湿润的氧化钙快速加入到120.0g D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中，在100℃干燥24h，得到最终产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

上述制备的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，产率为：98.09％，反应过程比较理想，产品不结壁，且在放置很少时间后搅拌，产品能分散成粉末状，整个过程能在较短时间内完成；反应迅速。

实施例2：

同实施例1，仅将乙醇、氧化钙和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比修改为：

A组：1:2:12；产率为98.17％，反应迅速，反应结束后产品成粉末状。

B组：1:2.5:15；产率为97.86％，反应迅速，反应结束后产品成粉末状。

实施例3：

室温下，在搅拌器搅拌(300-500r/min)下，先将20.0g水加入到26.0g氢氧化钙中，使氢氧化钙变为糊状后，再将糊状氢氧化钙加入到120.0g D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中(加料速度约为50秒)，在100℃真空干燥24h，得到最终产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

上述制备的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，产率为：96.27％，反应较快，随着反应的进行，放热越来越多，液体越来越粘稠直至凝固，所得产品便于分离和后续处理。

实施例4：

同实施例3，仅将水、氢氧化钙和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比修改为：

A组：1:0.8:3.7；产率为96.01％，反应较快，随着反应的进行，放热越来越多，液体越来越粘稠直至凝固，所得产品便于分离和后续处理。

B组：1:1.5:6.9；产率为96.15％，反应较快，随着反应的进行，放热越来越多，液体越来越粘稠直至凝固，所得产品便于分离和后续处理。

实施例5：

室温下，在搅拌器搅拌(300-500r/min)下，先将1.41g硬脂酸钠加入到33.5g碳酸钙中混合均匀，再将120.7gD,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸快速加入到的硬脂酸钠、碳酸钙混合物中。在100℃真空干燥24h，得到最终产品D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

上述制备的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，产率为：96.56％，反应开始时较缓慢，随后反应逐渐变快，放出的热量也越来越多，产品体积膨大、凝固，分散效果好，产品疏松。

实施例6：

同实施例5，仅将硬脂酸、氢氧化钙和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比修改为：

A组：1:20:64；产率为96.07％，反应快，分散效果好，产品疏松。

B组：1:34:106；产率为96.35％，反应快，分散效果好，产品疏松。

实施例7：

对实施例1、3、5的产品进行质量检测：

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的质量检测结果

对比例1：

同实施例1-6，若不加分散剂，直接将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸按摩尔比与氧化钙、氢氧化钙或碳酸钙等钙化物混合，则由于D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与最先接触的钙化合物快速反应后，形成的致密膜会将剩余的钙化物粉末包裹起来，阻止了钙化物与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的进一步充分接触，导致反应很难充分进行，产物的混合液中存在大量未反应的钙化物的小颗粒，最终产率只有10-50％左右。

对比例2：

同实施例1，仅将原料的添加顺序修改为，将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与氧化钙混合后，再加入乙醇，则反应缓慢，反应结束后，产物中有明显的大颗粒固体，最终产率只有20％左右。原因同对比例1。

对比例3：

同实施例5，仅将原料碳酸钙改为氢氧化钙，则反应开始时较缓慢，随着氧化钙的不断加入，反应逐渐变快，产品体积膨大，反应时间短，所得产品疏松，最终产率为95.32％左右。

需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims

1.D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在搅拌条件下，碳酸钙与硬脂酸钠混合均匀后，再与D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸混合反应，然后进行干燥；所述硬脂酸钠、碳酸钙和D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的质量比为：1:20～34:64～106。

2.如权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于，所述干燥条件为80-120℃，12-36小时。

3.如权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于，所述搅拌条件为：300-500r/min。