CN107847329B - 具有不透射线标记物的支架结构和将标记物附接至支架结构的方法 - Google Patents

Abstract

支架结构包括连接至支柱的不透射线标记物。所述标记物通过在一端或两端的头部而保持在所述支柱内。所述标记物通过包括由不透射线珠粒形成铆钉并将所述铆钉附接至所述标记物的方法，包括使所述铆钉变形以增强在卷曲或气囊扩张期间的抗移位脱落性，从而附接至所述支柱上。所述支柱具有约100微米的厚度。

Description

具有不透射线标记物的支架结构和将标记物附接至支架结构 的方法

发明背景

发明领域

本发明涉及生物可再吸收支架结构(scaffolds)；尤其，本发明涉及用于治疗身体解剖腔的生物可再吸收支架结构。

现有技术描述

可径向扩张的内置假体是适于植入解剖腔中的人造装置。“解剖腔”是指管状器官如血管、尿道和胆管的空腔或导管。支架是通常为圆柱形的内假体的实例，其功能是保持打开解剖腔并有时扩展解剖腔的一部分。支架常用于治疗血管动脉粥样硬化性狭窄。“狭窄”是指身体通道或孔口的直径变窄或缩小。在此治疗中，支架加固所述血管壁，并防止血管成形术在血管系统中的再狭窄。“再狭窄”是指在血管或心脏瓣膜经过治疗后(如通过气囊血管成形术、支架置入术、或瓣膜成形术)而发生的狭窄再次明显复发成功。

采用支架治疗患病部位或病变涉及所述支架的递送和展开。“递送”是指将所述支架穿过解剖腔导入和输送至所需的治疗部位，例如病变处。“展开”对应于在治疗区域处的所述管腔内扩展所述支架。支架的递送和展开是通过将所述支架围绕导管的一端进行定位，将所述导管的端部穿过皮肤插入所述解剖腔中，将解剖腔内的所述导管推进至所需的治疗部位，将所述支架在所述治疗部位进行扩展，以及从所述管腔移除所述导管来完成的。

使用以下术语。当提及“支架(stent)”时，所述术语将指通常由金属或金属合金构成的永久结构，一般而言，而支架结构(scaffold)将指包含生物可再吸收聚合物或其他可再吸收材料如易蚀的金属，并能够在有限时间内，例如植入后3、6或12个月内，径向支撑血管的结构。然而，应当理解，当提及上述任一类型结构时，所述技术有时使用术语“支架”。

支架结构和支架传统上分为两大类：气囊膨胀和自膨胀。当径向约束被移除时，后者类型在血管内(至少部分地)扩展至展开或扩张状态，而前者则依靠外部施加的力将其从卷曲或收起状态配置为展开或扩张状态。

自膨式支架被设计成当径向约束被移除时显着扩张，使得通常无需气囊来展开所述支架。自膨式支架当收起在护套中或在管腔内扩展时(有或没有辅助气囊)，不会经历或相对不发生塑性或非弹性变形。相比之下，气囊扩张支架或支架结构在被卷曲并稍后被气囊展开时将经历显著的塑性或非弹性变形。

在气囊可扩张支架情况下，所述支架围绕气囊导管的球囊部分进行安装。所述支架被压缩或卷曲在所述气囊上。可通过使用虹膜型或其他形式的卷曲机来实现曲卷，例如在美国专利申请US 2012/0042501中公开和示出的卷边机。当气囊可扩张支架或支架结构被卷曲并稍后通过气囊展开时，大量塑性或非弹性变形均会发生。在所述腔内的治疗部位，所述支架是通过使所述气囊膨胀进行扩张。

所述支架必须能够满足许多基本功能要求。当支架(或支架结构)支撑血管壁时，所述支架(或支架结构)必须能够承受径向压缩力。因此，支架必须具有足够的径向强度。展开之后，所述支架必须在其使用寿命期间充分保持其尺寸和形状，尽管可能会承受各种力。特别地，尽管存在这些力，所述支架必须足以维持血管在规定直径以达到所需的治疗时间。所述治疗时间可对应于血管壁改造所需的时间，之后不再需要所述支架。

生物可再吸收聚合物支架结构的实例包括在Limon的美国专利号为8,002,817，Lord的美国专利号为8,303,644，和Yang的美国专利号为8,388,673中记载的那些。图1示出了生物可再吸收聚合物支架结构的远端区域，所述生物可再吸收聚合物支架结构设计为使用导管穿过解剖腔进行递送，并使用气囊进行塑性扩张。所述支架结构具有中心轴2的圆柱形形状，并包括互连结构元件的模式，所述互连结构元件将被称为杆臂或支柱4。轴2延伸穿过由支柱4形成的所述圆柱形形状的中心。在压缩和展开期间，所涉及的应力通常分布在整个支柱4上，但聚焦在弯曲元件、冠部或支柱结处。支柱4包括在冠部8处彼此连接的一系列环形支柱6。环形支柱6和冠部8形成正弦环5。环5进行纵向设置并以轴2为中心。支柱4 还包括将环5彼此连接的连杆支柱9。环5和连杆支柱9共同形成具有轴2的管状支架结构10，所述轴2 表示支架结构10的孔轴或纵轴。环5d位于所述支架结构的远端。当支架结构10卷曲至气囊上时，冠部8 形成较小角度，和当通过气囊进行塑性扩张时，冠部8形成较大角度。展开之后，所述支架结构经受来自周围组织的静态和循环压缩负荷。环5配置为在展开后保持所述支架结构的径向扩张状态。

支架结构可由可生物降解的、生物可吸收的、生物可再吸收的、或生物可蚀性聚合物制成。术语可生物降解的、生物可吸收的、生物可再吸收的、生物可溶解的或生物可蚀性是指材料或支架降解、吸收、再吸收或受侵蚀而离开植入部位的特性。支架结构也可由生物可蚀性金属和合金构成。与耐用的金属支架相反，所述支架结构旨在仅在有限的时间段内保持在身体内。在许多治疗应用中，在体内存在支架可能需要一段有限的时间，直至其预期的功能，譬如维持血管通畅和/或药物递送完成。此外，已表明，与金属支架相比，可生物降解的支架结构使解剖腔的愈合改善，这可能导致晚期血栓形成的发病率降低。在所述这些情况下，希望使用聚合物支架结构，特别是与金属支架相对的生物可吸收或生物可再吸收聚合物支架结构来处理血管，使得假体在血管中的存在是暂时的。

可考虑用作聚合物支架结构的聚合物材料，譬如，聚(L-丙交酯)(“PLLA”)，聚(D,L-丙交酯-共- 乙交酯)(“PLGA”)，具有小于10％D-丙交酯的聚(D-丙交酯-共-乙交酯)或聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯) (“PLLA-共-PDLA”)，聚(L-丙交酯-共-己内酯)，聚(己内酯)，PLLD/PDLA立体复合物，和前述这些聚合物的共混物可通过与用于形成支架的金属材料进行比较，以下述一些方式进行描述。与金属相比，聚合物材料通常具有较低的强度/体积比率，这意味着需要更多的材料来提供等效的机械性能。因此，支柱必须变得更厚和更宽，以使支架具有所需的强度从而以所需半径支撑腔壁。由此类聚合物制成的支架结构也易于脆化或具有有限的断裂韧性。材料固有的各向异性和速率依赖性的非弹性性质(即，材料的强度/硬度的改变取决于材料变形的速率，除了材料固有温度、水合度，热历程之外)，仅在与聚合物，尤其是生物可再吸收聚合物如PLLA或PLGA的复杂性中复合。

使用用于支架结构的生物可再吸收聚合物(和通常由碳、氢、氧和氮组成的聚合物)的另一个挑战是材料是无辐射的射线可透过的物质。生物可再吸收聚合物倾向于具有类似于身体组织的x射线吸收。解决问题的一种已知方法是将不透射线标记物附接在所述支架结构的结构元件如支柱、杆臂或连杆上。譬如，图1示出了将远端环5d连接至相邻环5上的连杆元件9d。连杆元件9d具有一对孔。每个所述孔保持不透射线标记物11。对于使用标记物11与支架结构10是存在挑战的。

需要有一种将标记物11附接至连杆元件9d的可靠方式，使得在处理步骤期间如将所述支架结构卷曲至气囊上或当所述支架结构从所述卷曲状态被气囊扩张时，标记物11将不会与所述支架结构分离。所述这两个事件，即卷曲和气囊扩张，对于将标记物附着至所述支架结构是特别有问题的，因为这两个事件在所述支架结构主体中引起显着塑性变形。如果此种变形导致支撑的支柱或标记物附近的支柱明显平面外变形或不规则变形，则所述标记物可以移位脱落(例如，如果在卷曲期间，用于保持所述标记物的支柱扭曲或弯曲，则所述标记物可脱离其孔)。具有不透射线标记物的支架结构和将所述标记物附接至支架结构主体的方法的讨论参见美国专利申请US20070156230。

继续需要改进将不透射线标记物固定到支架结构上的可靠性；并且还需改进附接不透射线标记物的方法以满足支架结构模式或结构的要求，这使得已呈现的标记物附接的现有方法不充分或不可靠。

发明摘要

本发明公开了具有不透射线标记物的支架结构和用于将不透射线标记物附接至聚合物支架结构的支柱、连杆或杆臂上的方法。

根据本发明其中一个方面，标记物被重新成形以便于更好地保持在标记物孔内。实例包括形状为铆钉的标记物。

根据本发明另一方面，用于保持所述标记物的孔被重新成形从而更好地将所述标记物固定在所述孔中。

根据本发明另一方面，用于保持标记物的支架结构以及用于制造支架结构的方法需要保持暴露在血流中的支柱的低轮廓，同时确保所述标记物将牢固地保持在所述支柱中。支柱的低轮廓意味着较薄的支柱或支柱较薄的部分。对低轮廓的需求解决了所述支架结构的血栓形成程度，其可受到整体支柱厚度和 /或从支柱表面突出的影响。血液相容性，也称为血液相容性或血栓抗性，是支架结构和支架所需的特性。支架结构血栓形成的不良事件虽然发生频率较低，但发病率和死亡率高。为了减轻血栓形成的风险，双重抗血小板疗法与所有冠状动脉支架结构和支架植入一起施用。此举为了减少由于手术、血管损伤和植入物本身引起的血栓形成。支架结构和支架是异物，并且他们均具有一定程度的血栓形成。支架结构的血栓形成是指其形成血栓的倾向，其是由于几个因素所致，包括支柱厚度，支柱宽度，支柱形状，总支架结构表面积，支架结构模式，支架结构长度，支架结构直径，表面粗糙度和表面化学性质。其中一些因素是相互关联的。由于新内膜将会增殖至覆盖所述支柱所必需的程度，所以低支柱轮廓也可导致更少的新生内膜增生。因为此类覆盖是完成愈合的必要步骤。更薄的支柱被认为可更快地进行内皮化和愈合。

然而，附接至具有较薄支柱的支架结构的标记物可能不像具有较厚支柱的支架结构那样可靠地保持，因为所述支柱和标记物之间的表面接触面积更少。本发明的实施方案/实施例解决了此种需求。

根据本发明另一方面，组合的标记物和支柱的厚度保持在约150微米的阈值以下，同时可靠地将所述标记物保持在所述孔中。

根据本发明另一方面，本发明提供了用于形成铆钉和将所述铆钉安装到支架结构支柱上的方法，以对所述铆钉从所述支架结构上的移位脱落产生高的阻力，并避免了与铆钉形状珠粒的取向和配置在尺寸为约250微米的孔中相关的复杂性。

根据本发明另一方面，本发明提供了将203-305微米(0.008-0.012英寸)直径的铂珠冷成形为常规铆钉形状而不失去成品铆钉取向的方法。所述成品铆钉被牢固地保持在成型模具中，在所述成型模具中可以受控的方式被弹射到安装至机器人末端执行器的真空拾取工具中。将所述铆钉冷成形为模具解决了保留所述铆钉取向的问题，并消除了二次定位和适配至所述支架结构孔中的操作，由于成品铆钉尺寸小，因此此举是非常困难的。

根据本发明另一方面，本发明提供了使铆钉从支架结构的近腔侧型锻在最终位置中的方法。制作所述铆钉的相同冷成形方法可用于型锻所述铆钉并将其固定在所述支架结构中。可使用阶梯式心轴设计来保持所述支架结构并在所述铆钉下方提供间隙，其使所述铆钉顶端型锻在所述支架结构的腔侧上。此法可创建梯形或截头圆锥形的柄部，所述梯形或截头圆锥形柄部将所述铆钉固定在所述支架结构上。使用此种方法可实现所述铆钉制造过程自动化，以及用于将所述铆钉型锻在聚合物支架结构中的受控安装方法，从而降低了制造成本和成品差异。

根据本发明的其他方面，本发明提供了支架结构，医疗装置，制造此类支架结构的方法，制造标记物的方法，将标记物附接至支架结构的支柱、连杆或杆臂的方法，或装配包含此支架结构的医疗装置的方法，包括以下(1)至(24)中的一个或多个或其任何组合：

(1)减少血栓形成的方法，或具有降低的凝血活性的支架结构，所述支架结构包括支柱，所述支柱包括支柱厚度和附接至所述支柱的标记物，其中所述支柱具有厚度(t)，和所述标记物具有长度(L，从所述标记物的近腔表面部分至腔表面部分进行测定)并被保持在所述支柱中，所述标记物包括可从所述支柱的近腔表面和/或腔表面向外突出的部分，其中所述标记物长度(L)和支柱/ 连杆/杆臂的厚度(t)之间有如下关系：1.2≤(L/t)≤1.8；1.1≤(L’/t)≤1.5；1.0≤(L/t)≤1.8；和/或 1.0≤(L’/t)≤1.5，其中L是未变形长度(例如，铆钉、管)，和L'是变形长度(例如，型锻的铆钉)。

(2)支架结构，其包含杆臂、连杆或支柱，所述杆臂、连杆或支柱具有保持标记物的孔，或根据下文概念E所述特征以及分别参照图14-17，图18A、18B、19、20A、20B，21A-21C和22A-22C 所示的示例性实例描述的特征中的一种或多种或其任何组合来制造所述支架结构的方法。

(3)支柱宽度(w)与壁厚(t)的纵横比(AR)(AR＝w/t)是在0.5至2.0之间，0.5至1.5之间，0.7至1.5之间，0.7至1.3之间，0.9至1.5之间，0.9至1.2之间，1.0至1.5之间，1.5至2.0之间，或2.0至3.0之间。

(4)支架结构，其包括固定至支柱、杆臂和/或连杆的变形的标记物，其中所述标记物是在其安装至支架结构之前预制或预形成的铆钉。

(5)组合凸起(腔侧+近腔侧，并指标记物和/或聚合物在所述标记物处的一部分)，所述组合凸起不大于支柱或连杆厚度，例如不超过100或85微米，使得所述标记物处的所述长度为支柱或杆臂厚度的至多两倍。

(6)组合凸起(腔侧+近腔侧，并指标记物和/或聚合物在所述标记物处的一部分)，所述组合凸起比所述标记物处的支柱或杆臂厚度多至少10-50％。

(7)支架结构的壁厚(卷曲前直径为3至5mm)是小于150微米，小于140微米，小于130微米，约100微米，80至100微米，80至120微米，90至100微米，90至110微米，110至120微米，或95至105微米。更优选地，壁厚是在80和100微米之间，更优选是在85和95微米之间；和

(8)支架结构的壁厚(卷曲前直径为7至10mm)是小于280微米，小于260微米，小于240微米，约190微米，149至186微米，149至220微米，170至190微米，170至210微米，210至220微米。对于外直径为7、8或9mm的支架结构，更优选壁厚在150和190微米之间。

(9)在标记物配置期间或之后和在卷曲之前，例如在卷曲之前和卷曲后24小时内，将聚合物支架加热至其Tg以上约0-20度；其中所述加热提高了将标记物保持在孔中的保持力。

(10)所述不透射线标记物是由铂、铂/铱合金、铱、钽、钯、钨、铌、锆、铁、锌、镁、锰、或其合金组成。

(11)用于附接不透射线标记物的方法，包括将珠粒压入模具以形成不透射线铆钉，使用连接至所述铆钉头部的工具从所述模具移除所述铆钉，并且在所述头部保持连接至所述工具的同时，将所述铆钉配置在支架结构孔内，其中从所述铆钉由所述模具移至其被配置在所述孔中时，维持所述铆钉的取向。

(12)通过型锻将铆钉锁定在支架结构的支柱上，所述铆钉具有机械锁定角度θ，譬如图22A-22B 中的锁定角度θ。

(13)将标记物附接至支架结构的方法，包括使所述标记物在第一和第二冲杆头(ram heads)之间变形，其中在一侧的所述头部与标记物表面之间的摩擦系数(Mu)高于另一侧上的Mu；譬如，一侧Mu>0.17，另一侧Mu<0.17。

(14)安装在支架结构上并相对于图16所讨论的支柱边缘结构满足δ1、δ2和δ3中的至少一个的最小距离的铆钉。

(15)与支架结构孔接合的标记物，所述标记物包括形状为与所述孔接合的截头锥体的柄部和设置在所述外表面上的头部。

(16)锥形标记物孔，或具有腔开口和近腔开口之一的孔大于另一个孔。

(17)用于将非球形标记物附接至孔中的方法，包括将球形珠粒成形在铆钉中并从所述模具中提起以及使用工具将所成形的铆钉配置在孔中以维持所述铆钉标记物的取向。

(18)制造医疗装置的方法，包括使用聚合物支架结构，所述聚合物支架结构包括具有形成于所述支柱的孔的支柱，其中所述支柱具有在所述支柱的第一侧与所述支柱的第二侧之间测定的80和120 微米之间的厚度，和所述支柱包含聚(L-丙交酯)；和使用具有头部和柄部的不透射线铆钉标记物；和将所述铆钉配置入所述孔中，使得所述头部设置在所述支柱的所述第一侧的第一表面上；和型锻所述铆钉，包括在所述铆钉位于所述孔中时由所述铆钉柄部形成变形的柄部；其中所述头部通过所述头部与所述孔的所述第一侧相干涉而抵抗作用在所述第一表面上的第一推出力；和其中所述变形的柄部通过所述变形的柄部与所述孔的所述第二侧相干涉而抵抗作用在所述支柱的所述第二侧的第二表面上的第二推出力。

(19)第(18)项所述的方法包括以下事项中的一种或多种或其组合：其中所述变形的柄部具有设置在所述第二表面上的凸缘；其中所述第一表面是所述支架结构的腔表面和近腔表面中的一个，和所述第二表面是所述腔表面和近腔表面中的另一个；所述方法还包含使用具有大于所述支柱厚度的柄长度的铆钉，使得当所述铆钉位于所述孔中时，柄部部分从所述孔的第二侧伸出，和所述型锻步骤由从所述第二侧伸出的所述柄部部分形成所述凸缘；所述方法还包含使用具有大于所述支柱厚度的柄长度的铆钉，使得当所述铆钉位于所述孔中时，柄部部分从所述孔的第二侧伸出，其中所述柄部是圆柱体，和其中所述变形的柄部是截头锥体；其中所述头部设置在所述孔的所述第一侧的第一开口处，和所述截头锥体的底部设置在所述孔的所述第二侧的第二开口处，和其中所述型锻步骤使所述第二开口大于所述第一开口；其中所述变形的柄部具有位于所述头部近侧的第一端部和位于所述头部远侧的第二端部，所述第一端部设置在所述孔的第一开口处，和所述第二端部设置在所述孔的第二开口处，其中在所述型锻步骤之前，所述第一端部和所述第二端部均具有相同的直径，和其中所述型锻步骤使所述第二开口和所述第二端变形，使得所述第二端和所述第二开口分别大于所述第一端和所述第一开口；其中所述铆钉标记物在型锻之前具有未变形长度(L)，在型锻之后具有变形长度(L')，和L、L'与所述支柱厚度(t)具有如下关系：tx(1.2) ≤L≤tx(1.8)和1.2≤(L/t)≤1.8；和tx(1.1)≤L'≤tx(1.5)和1.1≤(L'/t)≤1.5；其中所述支架结构的支柱包含聚(L-丙交酯)；其中所述支架结构是由具有玻璃化转变温度(Tg)的聚合物制成，其中在所述铆钉标记物变形之后，将所述聚合物支架加热至其Tg以上0-20度；和/或其中所述铆钉是由铂、铂/铱合金、铱、钽、钯、钨、铌、锆、铁、锌、镁、锰、或其合金组成。

(20)将不透射线材料附接至聚合物支架结构的方法，所述方法包含：使用模具，使球形珠粒变形为具有头部和柄部的铆钉，所述珠粒包含所述不透射线材料；将工具附接至所述铆钉头部，包括在所述工具的顶端处产生压力差以将所述铆钉头部附着至所述工具顶端，从而使得所述工具能够将所述铆钉从所述模具提起并移除，和保持所述铆钉相对于所述顶端的取向；使用工具将所述铆钉从所述模具移除；无需从所述工具的所述顶端移除所述铆钉，将所述铆钉配置入所述支架结构的孔中，其中所述铆钉相对于所述工具顶端的取向使得能够将所述柄部配置入所述孔中；其中在所述配置步骤之后，所述铆钉头部靠在所述支柱的腔表面和近腔表面中的一个上，和所述柄部的尾部从所述腔表面和所述近腔表面中的另一个伸出；和在所述铆钉和所述孔之间形成过盈配合，包括使所述尾部变形。

(21)第(20)项所述的方法包括：其中所述模具包括具有孔和沉孔的板；其中所述模具包括具有锥形孔的板，使得所述铆钉的所述柄部是锥形的；其中所述支架结构具有支柱厚度，和所述铆钉的柄部具有在所述支柱厚度的125％与150％之间的长度；其中在形成所述过盈配合之后，所述孔是锥形孔；其中所述成形步骤包括使所述铆钉的柄部变形为截头锥体；其中所述孔是多边形孔或椭圆形孔；和/或其中所述工具包括真空顶端，所述真空顶端配置用于通过改变所述顶端处的气体压力来夹紧所述铆钉的所述头部和由此释放所述头部。

(22)医疗装置，其包括：具有形成管状体的元件的厚度和模式的支架结构，所述元件包括通过连杆互连的环，其中至少一个所述连杆包括：孔，和边缘，所述边缘基本上围绕限定所述孔并限定孔壁和支柱边缘，其中所述壁和所述边缘之间的距离为D；设置在所述孔中的不透射线标记物，所述标记物包括头部，所述头部具有设置在所述边缘上的凸缘；其中所述凸缘具有在1/2D和小于 D之间的径向长度；其中所述支架结构的厚度(t)与所述标记物的腔表面和近腔表面之间测定的所述标记物长度(L)的关系为：1.1≤(L/t)≤1.8。

(23)根据概念A、概念B、概念C、概念D、概念E、概念F、概念G、或其组合构建的不透射线标记物。

(24)根据概念A、B、C和/或D中的一个或多个或其任何组合结合根据概念E的不透射线标记物和具有容纳所述标记物的孔、并具有高的抗移位脱落性的支架结构连杆/支柱。

参引并入

在本说明书中提及的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入。在并入的出版物或专利与本说明书之间的词语和/或短语的使用不一致的情况下，这些词语和/或短语将具有与本说明书中使用的方式一致的含义。

附图简要说明

图1是现有技术支架结构的一部分的透视图。所述支架结构呈卷曲状态(气囊未示出)。

图2是支架结构的局部顶视图，其示出了使相邻环进行连接的连杆。所述连杆包括用于保持标记物的孔。

图2A是图2所示连杆沿截面IIA-IIA的局部侧视横截面图，球形标记物将被配置在所述孔中。

图2B示出了所述标记物配置在所述孔中之后，图2A所示的连杆。

图3A-3C是根据本发明其中一个实施方案的图2B所示连杆和标记物的横截面图。

图4A、4B、5A和5B是根据本发明另一实施方案的连杆和标记物的顶视图。

图6A和6B是根据本发明另一实施方案的连杆和标记物的顶视图。

图6C是根据本发明另一实施方案的连杆的侧视横截面图。

图7A-7B是根据图4A、4B、5A和5B的任一实施方案所述的连杆和标记物的横截面图。

图8A是根据本发明另一实施方案的连杆的局部侧视横截面图。球形标记物将被配置在所述连杆的孔中。

图8B示出了将所述标记物配置在所述孔中之后，图8A所示的连杆。

图8C示出了图8A所示孔的制作方法。

图9A-9B分别示出了根据本发明另一实施方案的标记物的侧视图和顶视图。

图9C是具有孔和嵌入所述孔中的图9A-9B所示标记物的连杆的横截面图。

图10A-10B是根据本发明另一实施方案的连杆和标记物以及将所述标记物附接至所述连杆上的方法的横截面图。

图11A-11B是根据本发明另一实施方案的连杆和标记物以及将所述标记物附接至所述连杆上的方法的横截面图。

图12A-12B是根据本发明另一实施方案的连杆和标记物以及将所述标记物附接至所述连杆上的方法的横截面图。

图13A-13B是根据本发明另一实施方案的连杆和标记物以及将所述标记物附接至所述连杆上的方法的横截面图。

图14示出了根据本发明的包括用于容纳标记物的孔的支架结构模式的一部分。所述支架结构处于卷曲状态。

图15是图2的复制品，示出了用于保持两个标记物的杆臂、连杆或支柱的附加尺寸特性和/或特征。

图16是图15所示支架结构的侧视轮廓图，所述支架结构具有与所述支架结构的孔接合的一对标记物。

图17是用于由不透射线珠粒形成铆钉标记物的第一模具的侧视横截面图。

图18A是使用图17所示模具形成的铆钉标记物的侧视图。

图18B是支架结构支柱的侧视横截面图，所述支架结构支柱具有可与所述支柱上的孔接合的图18A所示的标记物，并且在成形过程之后，使所述标记物变形以使上部边缘和下部边缘将所述标记物保持在所述孔中。

图19是用于由不透射线珠粒形成铆钉标记物的第二模具的侧视横截面图。

图20A是使用图19所示模具形成的铆钉标记物的侧视图。

图21A、21B和21C是描绘用于使容纳在支架结构孔中的铆钉变形以增强与所述孔接合从而抵抗与卷曲或气囊扩张相关联的移位脱离力的过程方法方面的透视图。

图22A是在图21A-21C所述的过程之后的变形的铆钉标记物和支架结构孔的侧视横截面图。

图22B是图22A所示的变形标记物的视图。

图22C是加热步骤之后，图22A所示的铆钉和标记物孔的侧视横截面图。

图23A至23C示出了与从模具移除成形的铆钉标记物并将所述铆钉标记物配置在支架结构孔中相关的步骤。

发明详述

在说明书中，附图和说明书中出现的参考编号在不同视图中表示相应或相似的元件。

为了本发明目的，以下术语和定义适用：

术语“约/大约”、“近似/几乎”、“大致/一般”、或“基本上”是指30％、20％、15％、10％、5％、 4％、3％、2％、1.5％、1％，1-2％、1-3％、1-5％、或0.5％-5％小于或大于，或小于或大于规定值、规定范围的范围或每个端点、或来自所述平均值或预期值(高斯分布)的1-σ、2-σ、3-σ方差。譬如，d1约为d2表示d1是30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0％，或1-2％、1-3％、1-5％、0.5％-5％不同于d2。如果d1是平均值，则d2约为d1表示d2在d1的1-σ、2-σ、3-σ方差或标准偏差之内。

应当理解，在以本发明所述词语“约/大约”、“近似/几乎”、“大致/一般”、或“基本上”作为前缀的任何数值、范围、或任一范围端点(包括，譬如，“几乎没有”、“大约/约没有”、“大约/约所有”等)还描述或公开了不以词语“约/大约”、“近似/几乎”、“大致/一般”、或“基本上”作为前缀的相同数值、范围、或任一范围端点。

“支架(stent)”是指通常由非降解金属或金属合金结构组成的永久性、耐久性或非降解性结构，一般而言，而“支架结构(scaffold)”是指包含生物可再吸收或可生物降解的聚合物、金属、合金或其组合并且能够在植入后3、6或12个月的有限时间段径向支撑血管的临时结构。然而，应当理解，当提及上述任一类型的结构时，所述技术有时使用术语“支架(stent)”。

“膨胀直径”或“扩展/扩张直径”是指当支撑气囊膨胀以使所述支架结构从其卷曲配置进行扩展以将所述支架结构植入血管内时，所述支架结构达到的内直径或外直径。所述膨胀直径可以是指超出公称气囊直径的扩张后气囊直径，例如6.5mm气囊(即，当膨胀至公称气囊压力例如6次大气压时，具有6.5 mm公称直径的气囊)具有约7.4mm的扩张后直径，或者6.0mm气囊具有约6.5mm扩张后直径。气囊的膨胀后直径与公称直径比值可在1.05至1.15的范围(即，扩张后的直径可比公称膨胀气囊直径大5％至 15％)。所述支架结构直径在通过气囊压力达到膨胀直径后，由于主要与支架结构的制造和加工方式、以及支架结构材料和支架结构设计有关的任何或全部反冲效应，因此将在一定程度上减小直径。

当提及直径时，除非本说明书上下文中另有给出说明或暗示，否则其应指内直径或外直径。

当提及支架结构支柱时，其也适用于连杆或杆臂。

支架结构的“扩张后直径”(PDD)是指在增加至其扩张直径并从患者的脉管系统中移除气囊后，所述支架结构的内直径。所述PDD导致反冲效应。譬如，急性PDD是指在所述支架结构中导致急性反冲的支架结构直径。

“卷曲前直径”是指制造支架结构的管的外直径(OD)(例如，从浸涂、注塑、挤出、径向膨胀、模拉、和/或退火管)，或将其卷曲到气囊上之前的支架结构的外直径(OD)。同理，“卷曲直径”是指当卷曲到气囊上时，所述支架结构的所述OD。所述“卷曲前直径”可比所述卷曲直径大约2至2.5、2至 2.3、2.3、2、2.5、或3.0倍，和比扩展/扩张直径、所述公称气囊直径、或扩张后直径大约0.9、1.0、1.1、 1.3和约1-1.5倍。用于本发明目的，卷曲是指特征为显著塑性变形的支架结构的直径减小，即，由于塑性变形，例如在具有起伏环形模式的支架或支架结构的情况下，在冠部处，如图1所示，而直径减小超过10％或超过50％。当支架结构被气囊展开或扩张时，所述膨胀气囊使所述支架结构从其卷曲直径塑性变形。根据已公开内容制造卷曲支架结构的方法记载在美国专利申请US20130255853中(律师案卷号为62571.628)。

“包含”或“包括”聚(L-丙交酯)或PLLA的材料包括但不限于PLLA聚合物、包含PLLA和另一种聚合物的共混物或混合物、以及PLLA和另一种聚合物的共聚物。因此，包含PLLA的支柱是指所述支柱可由包括PLLA聚合物、包含PLLA和另一种聚合物的共混物或混合物、以及PLLA和另一种聚合物的共聚物中的任一种的材料制成。

由可生物降解的聚酯聚合物组成的生物可再吸收支架结构是射线可透的。为了提供荧光透视可视化，将不透射线标记物配置在所述支架结构上。譬如，记载在美国专利号为8,388,673(‘673专利)中的支架结构具有固定在支架结构200的每一端的两个铂标记物206，如‘673专利中图2所示。

图2是聚合物支架结构的一部分的顶部平面视图，譬如，具有如在‘673专利实施方案情况下通过连杆互连的环模式的聚合物支架结构。连杆支柱20在图2所示的环5d和5之间延伸。所述支柱20分别形成用于保持不透射线标记物的左右结构或支柱部分21b、21a。所述标记物保持在由结构21a、21b形成的孔22中。表面22a对应于所述支架结构的近腔表面。具有连杆20的相应支架结构的实例是记载在‘673 专利的图2、图5A-5D、图6A-6E和第9栏第3行至第14栏第17行中。在一些实施方案，本发明的具有用于保持标记物的连杆结构的支架结构或其制造方法的实施方案包括‘673专利的图2、图5A-5D、图6A-6E 和第9栏第3行至第14栏第17行中所述的支架结构模式的实施方案。

图15是图2的复制品，示出了附加的尺寸特征，特别是典型尺寸特征D0、D1和D2。所述孔的直径为D0。相邻孔22之间的距离大于或等于D1。并且任一个或两个孔22的边缘宽度，或围绕限制任一个或两个孔22的内壁表面至连杆20的边缘的距离大于或等于D2。

参照图14，在另一实施方案中，用于容纳标记物的孔沿彼此周向偏移(图15示出了沿彼此轴向偏移的标记物孔)。图14中描绘的结构是聚合物支架模式，譬如，具有通过US20110190871(‘871公开专利)中的图2、3、4、5A、5B、6A、6B、9A和9B以及相应段落[0130]-[0143]、[0171]–[0175]中描述的任何实施方案中公开的连杆相互连接的环的模式的聚合物支架的一部分的顶部平面图。在此视图中，所述支架结构被配置成卷曲配置。在图14中，连杆支柱234/334在环212/312之间延伸。支柱20分别形成用于保持不透射线标记物的上部结构和下部结构或支柱部分210b、210a。所述标记物可保持在由结构210a、 210b形成的孔22中。表面22a对应于所述支架结构的近腔表面。在一些实施方案，本发明所述的具有标记物保持连杆结构的支架结构的实施方案或本发明所述的制造所述支架结构的方法的实施方案包括 US20110190871(‘871公开专利)中的图2、3、4、5A、5B、6A、6B、9A和9B以及相应段落[0130]-[0143]、 [0171]–[0175]中描述的任何实施方案。

在本发明范围内考虑的另外的支架结构是具有用于容纳‘871公开专利中图11A、11B和11E以及相应说明书中段落[0177]-[0180]中所述标记物的标记物结构的替代支架结构模式。在所述这些实施方案中，如将容易理解的那样，值D0、D1和D2可应用于围绕在'871公开专利中示出的孔512、518和534 周围的相关结构。

用于标记物配置的其中一种方法迫使球形体进入圆柱形孔中。此过程方法通过图2A和2B进行说明。图2中所示横截面是孔22和连杆部分21a的周围结构沿截面IIa-IIa进行观察的视图。孔22延伸穿过支柱部分21a的整个厚度(t)，并且孔22具有从腔表面22b至近腔表面22a的大致恒定的直径(d)。大体上呈球形的标记物25被压入配合至孔22中，从而在孔22中产生标记物25'，如图2B所示。球形标记物25具有约等于、小于或大于由近腔表面22a的平面、腔表面22b的平面和孔22的大致呈圆柱形的壁 24进行限定的开放空间的体积。所述球体通过壁24重新成形为主体25’，并施加应用于所述主体每侧的力 (例如，将所述支架结构配置在心轴上，并使用工具压入所述球体以迫使其进入所述孔中)。变形的形状 25'当被设置在孔22内可通过使用一个或两个压在球体25上的辊来实现。所述辊(未示出)被压靠在标记物25的每一侧以产生变形的标记物25'结构，如图2B所示。或者，可将标记物25保持在磁化的或真空心轴的顶端上并(从近腔表面22a侧面)压入孔22中，同时将不顺从的平坦表面从腔侧22b压入所述标记物。参照图2B，所述标记物25'具有与表面22a大致平齐的近腔表面25a和与表面22b大致平齐的腔表面 25b。在专利申请US20070156230中讨论了将标记物25配置在孔22中的方法。

根据其中一个实施例，孔22具有233.7μm的孔直径(d)和236.7μm的平均初始球形标记物尺寸(庄信万丰(Johnson-Matthey)标记物珠)。厚度(t)是157.5微米和孔22的体积是t xπd²＝6.76E6 μm³。所述平均球形体积大小是6.94E6μm³。因此，在本实施方案中，当将球形标记物25压入配合到孔 22中时，标记物25从大致球形形状更大程度变形为圆柱形形状。在一些实施方案，标记物25的平均体积大小可以仅比孔22的体积稍大于3％体积。较大的珠粒可能使标记物边缘伸长，而较小的珠粒在变形时将与壁24接触，但不能完全填满孔22的体积。正如理解的那样，与腔表面和近腔表面大致平齐使得标记物 25的体积大小与制造商的体积大小以及孔22的体积的体积大小变化存在差异。

表1包含平均球形铂标记物25相对于支架结构A和支架结构B的孔22的理论体积。

如果标记物25'与表面22a、22b齐平，标记物体积相对于孔体积越大，则标记物边缘或空间22 必须增加的尺寸便越大。否则，如果孔22的体积不增加，则标记物材料将在孔22的上方和/或下方突出。

对于支架结构A和支架结构B(表1)的不同厚度支柱，应当理解，支架结构A(厚支柱)的可接受标记物25的配合/拟合方法和/或结构可能对于支架结构B(薄支柱)是不可接受的。当支柱厚度尺寸减小时，例如当支柱厚度有约37％的减少，则可能需要改变孔和/或标记物的体积和/或形状尺寸，和/ 或将所述标记物附接至孔的方法。

存在几个尺寸参数，其可导致支柱壁24和标记物25的表面之间的物理相互作用，所述支柱壁 24和标记物25的表面足以在支架结构操作期间，例如药物涂覆、卷曲和支架结构扩张期间，将所述标记物保持在孔22中。影响标记物25'在孔22中的物理固定的因素(1)-(3)包括：

(1)标记物25'与标记物孔22的内表面或边缘24之间的过盈配合。所述配合是

ο标记物25'与聚合物壁或边缘24之间的总接触面积的函数。

ο导致标记物边缘24与标记物25'之间的压缩应力或环向应力的标记物25'与标记物边缘24的聚合物中的残余应力的函数。

(2)标记物25'的表面和边缘24的表面的粗糙度，或接触标记物表面与壁表面之间的静摩擦系数。

(3)如果施加药物-聚合物涂层(图2B中未示出)，则药物/聚合物涂层的胶合效果。所述涂层对标记物 25'保持性的贡献降低至近腔表面或腔表面22a、22b上的涂层的断裂强度，因为所述涂层必须穿过其任一侧的厚度断裂，以使标记物25'移位脱落。

关于因素(3)，在一些实施方案，在标记物25'配合就位之后，施用依维莫司/PDLLA涂层。此种类型的涂层可在标记物25中密封。然而，依维莫司/PDLLA涂层往往是薄的(例如，在近腔表面22a 上为3微米，在腔表面22b上为1微米)，此举限制了其超过用以抵抗所述标记物从所述孔中移位脱落的平面剪切强度。

在一些实施方案，聚合物支柱、杆臂和/或连杆具有约或小于约100微米的厚度，其小于从管切割得到的已知支架结构的壁厚度。从支架结构的支柱的壁厚减少中可以看出几种理想的性质或功能；譬如，从支架结构A的壁厚减少至支架结构B的壁厚。使用所述减小的壁厚的优点包括较低的轮廓，并由此产生更好的递送性，和降低的急性血栓形成以及潜在的更好愈合。在一些实施方案，所述支架结构B(100 微米壁厚)具有由支柱互连的环模式，如‘673专利中所公开的。

在一些实施方案，与支架结构A一样，使用与支架结构B相同尺寸的标记物25是可取的，使得在两种支架结构类型之间的放射不透性中没有差异或差异减小。然而，减小所述支柱厚度，同时将标记物孔22保持相同尺寸，可导致标记物在所述支柱表面的上方和/或下方突出，这是由于孔体积减小所致。可能需要保持标记物25'的近腔表面和腔表面25a、25b与支架结构B的相应表面22a、22b齐平，在此种情况下，孔22的直径(d)可以增加，从而部分导致由较薄的支柱产生的减少孔体积。表1示出了支架结构B具有孔直径大于支架结构A的孔直径。

关于因素(1)-(3)，应当理解，随着所述支柱厚度减小，依赖于抵抗标记物25'从孔22 移位脱落的基本摩擦力减小。当使用恒定体积的固定尺寸标记物，并且假设所述标记物填充圆柱形孔时，所述标记物和孔侧壁之间的接触面积可以用标记物体积和支柱厚度来表示，如EQ1所示。

A＝2(πtV)^1/2 (EQ.1)

其中

A＝标记物孔侧壁与标记物之间的接触面积

t＝支柱厚度

V＝标记物体积

EQ.1示出了在支柱21a的厚度变得非常薄的极限情况下(t→0)，标记物25'变得越来越像薄圆盘，其将与壁24具有最小限度的机械相互作用。因此，由于接触面积减少，标记物25'和壁24之间的摩擦力减小。将支架结构A与支架结构B进行比较，由于支柱厚度减少约37％，因此孔22中的标记物25' 的保持力变差。实际上，可以预期将标记物25'保持在孔中的摩擦力减少约20％，所述20％减少是当支柱厚度减少约37％(支架结构A→支架结构B)时，壁24的表面积的减少。此举假设静摩擦系数和残余环向应力水平在支架结构A和支架结构B之间保持不变。

根据本发明的另一方面，其公开了具有用于保持不透射线标记物的孔的支柱和用于将标记物固定到支柱上的方法的实施方案。所述这些实施例解决了将标记物更稳固地附接至聚合物支柱上的持续需求。在优选实施方案，所述聚合物支柱具有厚度，或包括支柱的支架结构，所述支柱是从具有小于约160μm 或150μm的壁厚，约100μm的壁厚或小于100μm的壁厚的管进行切割得到，以及同时保持与具有150-160 μm之间厚度的支柱相同尺寸的标记物，使得所述支架结构的不透射线性不变。

本发明所述的标记物与孔之间改进的固定方法包括具有以下概念A至G中的一个或多个的实施方案：

A.标记物插入后，应用密封的可生物降解聚合物将所述标记物固定就位(概念A)。

B.支柱孔被制成不规则形状以增加支架结构涂层的粘附效果和机械锁定效果(概念B)。

C.标记物具有粗糙表面以增加聚合物壁与标记物之间的摩擦系数(概念C)。

D.孔被制成凹形以增加标记物与孔之间的接触面积和/或提供机械接合(概念D)。

E.将形状类似或可用作铆钉的不透射线标记物附接至孔上(概念E)。

F.多边形或不规则形状标记物(概念F)。

G.卡入式标记物(概念G)。

根据概念A，将聚合物30的密封层施用于标记物25'附近的支柱21a的近腔表面和/或腔表面 22a、22b，和标记物25'的近腔表面和腔表面25a、25b的表面，如图3A-3C所示。施加在标记物25上的密封聚合物30的量可以是显著的，但是在近腔表面或腔表面上不产生不符合要求的凸起或突出物。为了增加所述密封聚合物的可用空间(不减少标记物尺寸或在所述表面产生大的凸起)，可使孔22变得更宽，使得当压入并变形进入孔22中时，标记物25从近腔表面22a和/或腔表面22b凹进。其如图3B和3C所示。在图3B中，标记物25'从侧面22a凹进，但与22b齐平。在图3C中，标记物25'是凹在所述两个表面上。

密封聚合物30可以不同方式施用。一种方法是应用少量溶解在溶剂中的可生物降解聚合物组成的溶液。其可采用附接至微型注射泵分配器的细针完成。所述溶液可施用于所述标记物的近腔表面和腔表面以及孔22的标记物边缘部分(图3A-3C)。合适的聚合物包括聚(L-丙交酯)(“PLLA”)，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(“PLGA”)，聚(D-丙交酯-共-乙交酯)，聚(D,L-丙交酯)(“PDLLA”)，聚(L-丙交酯-共-己内酯) (“PLLA-PCL”)和其他生物可再吸收聚合物类。溶剂包括氯仿、丙酮、三氯乙烯、2-丁酮、环戊酮、乙酸乙酯、和环己酮。

或者，所述密封聚合物可以熔融态施用。与所述密封聚合物的溶剂施用实施方案相比，以熔融态施用的聚合物可在近腔表面和/或腔表面22a、22b上产生更巨大的凸起或突出物。虽然在这些表面避免凸起通常是令人关注的，如果它们小于所述支柱厚度，那么小的凸起或突出物是可接受的。譬如，在一些实施方案，所述凸起小于约100微米，或约85微米(腔侧与近腔侧上的组合凸起)。因此，所述标记物的长度(L'或L)可以比所述支柱厚度，如约100或85微米的支柱厚度，高多达约100或85微米。

根据概念B，将标记物孔22进行改进以增加药物/聚合物涂层在增加所述标记物保持性方面的粘附效果。如果在标记物25和孔22的壁24之间产生较大间隙，则更多所述涂层可变成设置在标记物25' 和孔22的壁24之间。在所述这个区域中存在涂层(除了具有在表面22a、25a、22b和25b上延伸的涂层之外)可有助于将标记物25固定在所述孔中，因为壁24与标记物25在所述涂层中的表面积接触增加了。基本上，设置在壁24与标记物25之间的间隙内的所述涂层可作为粘合剂执行更多操作。此外，在变形的标记物珠粒周围进行填充的所述涂层可通过机械互锁来提高保持性。间隙可通过形成具有与圆形孔相对的矩形、六边形或更普遍的多边形边的孔而制成。当将球形标记物25压入具有这些类型的壁的孔中时，则在每个壁角处将存在间隙。

图4A和4B分别示出了将标记物25分别压入支柱部分31a、31b的每个孔32之前和之后，改进的保持标记物的支柱部分31a、31b。孔32形成为矩形孔。由于矩形有四个侧面34，所以孔32有四个角。从图4B可以看出，在孔壁34与珠粒25'之间有四个间隙33。间隙33存在于矩形孔32的每个壁角处。

图5A和5B分别示出了将标记物25分别压入支柱部分41a、41b的每个孔42之前和之后，改进的保持标记物的支柱部分41a、41b。孔42形成为六边形孔。由于六边形有六个侧面44，所以孔42有六个角。从图5B可以看出，在孔壁44与标记物25'之间有至少一个和至多六个间隙43。

参照图7A和7B，示出了具有所述孔中的标记物25'的孔32和42的侧视横截面图。图7A是图4B和5B所示的沿截面VIIa-VIIa的视图。如图所示，在拐角处存在间隙33、43，当所述涂层施用于支架结构时，所述间隙为聚合物涂层32(图7B)提供容纳空间。涂层32设置在标记物25'的表面与孔32、 42的壁34、44之间，与设置在腔表面和/或近腔表面32a、32b、42a、42b上的涂层进行组合。7B所示的聚合物涂层32可以是通过喷涂进行施用的药物-聚合物涂层或聚合物涂层，或者是施用于孔22的边缘和标记物25'上的熔融聚合物。

根据概念C，所述标记物可具有粗糙的壁表面。图6A和6B分别示出了将标记物25’分别压入支柱部分51a、51b的每个孔52之前和之后，改进的保持标记物的支柱部分51a、51b。孔52形成为熊爪孔或具有穿过所述厚度并沿着所述孔的周界形成的凹槽54的孔。凹槽54可使用朝向所述孔的激光并且围绕所述周界进行周向移动以切割凹槽54而形成。每个凹槽54可用作间隙，以与图4A、4B、5A和5B的实施方案相同的方式，所述间隙采用涂层或熔融聚合物32进行填充，以形成标记物25'与孔52的壁的粘合剂结合表面，其中所述结合发生在壁角33、43处。

凹槽可形成为螺旋槽，而非直线向下延伸(即，图6A-6B中所示纸纹)的凹槽。螺旋槽可通过攻丝工具例如细螺纹的钻头或螺钉形成(约1、2、3、4、5或4-10个螺纹/100微米)。此结构如图6C所示，其中具有近腔表面52a'和孔52'的支柱部分51a'被攻丝以产生一个或多个螺旋槽表面54'。孔52'可具有每100微米2至10个螺纹，或者凹槽可具有约10、20、30或50微米的间距。

概念B和概念C的实施方案的任何组合均被考虑。孔可以是具有在壁上形成的凹槽的多边形孔，例如矩形、正方形或六边形孔。围绕所述孔的周界每10、20、45、或10-30度可有1、2、3、4、5-10、或多个凹槽。“凹槽/槽”是指直槽(图6A-6B)或螺旋槽或螺纹(图6C)。所述凹槽可形成在多边形孔(譬如，正方形、矩形、六边形)或椭圆形孔(譬如，圆形孔)上。

根据概念D，标记物孔在上下边缘之间具有凹形表面，以将标记物保持就位。参照图8A-8B，其示出了分别具有近腔表面和腔表面62a、62b的支柱部分61a和用于容纳标记物25的孔62，如图所示。所述孔的壁64是圆柱形，如图2A中实施方案所示，除了壁64包括围绕所述周界形成的环形和凹形表面 (或凹槽)。位于孔62的上下边缘之间的(凹槽)表面64c位于孔62的可选的上边缘64a和下边缘64b 之间。边缘64a、64b帮助将标记物25保持在孔62中。根据此实施方案，孔具有由环形槽64c提供的伪机械互锁特征。参照图8B，变形的标记物25'具有通常采取具有凹形形状的环形槽64c的形状的部分26a，或者当所述标记物被迫进入所述孔时，则移位至由所述这部分的壁限定的空间中。边缘64a、64b和嵌入凹环形槽64c中的标记物25'的凸形形状抵抗标记物25'从孔62中移位脱落。从图8B可以看出，标记物25'在从孔62中移位脱落之前必须变形。因为标记物25'必须变形以从孔62中脱落，所以在上下边缘64a、64b 之间具有环形槽64c的孔62提供机械互锁。与其他实施方案相比，图8B所示结构无需主要或仅依靠摩擦力和/或粘合剂/涂层将标记物固定就位。

图8C阐明了根据概念D使用从反射器工具或反射器202的反射表面204反射的激光200制作孔62的方法。反射器202是截头圆锥形，并配置成向上延伸穿过未攻丝的孔20。反射器202被按压并保持在腔表面62b上以将其保持就位。反射表面204相对于孔20的未攻丝的壁以20至60度的角度进行设置。将表面204进行设置使得激光以如图所示的大约直角冲击壁64c'。激光200被引导至表面204上，表面204将所述光朝向壁进行反射并使激光能量蚀刻出所述凹槽。所述激光围绕孔20的周界进行追踪描绘 (或扫描)以制造图8A所示的环形凹槽。激光将在反射器202上、标记物孔20的边缘内部追踪描绘一个圆形。所述槽厚度(即，上边缘64a和下边缘64b之间的距离)可以高达所述支柱厚度的约60％至80％和 /或约20％至50％之间。

在实施方案中，具有表面204的反射器202可具有用于每个成对孔(图2)的截头圆锥形部分，或具有用于一组标记物孔的一组半球体或锥体。替代的激光反射器将是并不突出进入标记物珠粒的孔中，但在表面62b处呈现压靠在具有边缘的孔的底部的凹形表面的激光反射器。在此表面上撞击的激光束将被反射在孔20的对面壁上。在另一实施方案，环形槽可替代地由具有在其顶端处成形的扁圆球体的销形成。所述销的顶端被迫进入孔20中，使得所述顶端位于所述孔内。所述孔变形为具有如图8A所示的环形槽。然后将标记物25压入孔62中以采取与图8B中相似的形状。

根据概念E，使用形状为铆钉的标记物来代替球形标记物25。图9A和9B分别示出了形状为铆钉的标记物27的相应侧视图和顶视图。头部28可包括铆钉标记物27的近腔表面27a或腔表面27b。在所述附图中，头部28包括近腔表面27a。为了装配目的，可优选头部28是铆钉标记物27的腔表面部分，从此以后，支架结构可配置在心轴上，并且所述铆钉的尾部部分通过外部施加于支架结构近腔表面的工具 (例如，销)进行变形。铆钉标记物27具有头部直径d1，和柄部27c的直径d2约等于孔22的直径。头部28具有高度h2，所述高度大约是头部28将延伸超过支柱部分21a的近腔表面22a的量。虽然并非所期望的，但可以是延伸不超过约25微米，或者从近腔表面22a延伸约5至10微米、至多约25微米的头部 28的可接受突出物，或者延伸不超过所述支柱厚度的约25％的量的头部的可接受突出物。对于所述铆钉变形的尾部，可以容忍超出腔表面22b的相同程度的突出物。

参照图9C，在孔22中示出了所述铆钉。变形的尾部27b'将铆钉标记物27固定在孔22中。总高度h1优选不超过约40％或约10％-40％地大于所述支柱厚度(t)，和所述尾部高度与所述头部高度h2 相比，大致相同或在5至20微米尺寸偏差之内。

铆钉标记物27可通过首先将铆钉标记物27从支架结构的孔侧插入到孔22中而附接至支柱部分21a的孔22上，使得头部28搁在支柱部分21a的腔表面22b上。然后将支架结构滑过紧密配合的心轴。当心轴表面压靠头部28时，使用工具(例如，销)来使尾部27b变形，以产生图9C所示的变形尾部27b'。在一些实施方案，铆钉标记物27可首先从近腔侧插入到孔22中，使得头部28搁在支柱部分21a的近腔表面22a上。当头部28通过施加在近腔表面上的工具或平坦表面而保持就位时，尾部27b通过将工具、销或心轴插入到孔中或从所述近腔表面的相邻位置穿过支架结构模式而进行变形。在一些实施方案，铆钉标记物27可以是实心体(图9A-9B)或空心体，譬如，所述柄部是空心管，和所述开口延伸穿过铆钉的头部28。

在一些实施方案，铆钉是空心或实心圆柱形管，而没有预制头部28。在所述这些实施方案，所述管(实心或空心)可首先装配在所述孔内，然后用于形成铆钉的头部部分和尾部部分的夹持工具。

参照图10A-10B和11A-11B，其示出了分别使用起始圆柱形空心管(管65)或实心管(管75) 固定标记物的实施方案。

参照图10A-10B，其示出了将形状为空心管65的标记物放入支柱部分21a的孔中并使用夹持工具60进行变形的附接方法。图10B示出了变形的标记物65’。管65具有圆柱内表面67和约大于或稍大于孔22的直径的外直径。所述管具有未变形长度，其大约相当于约10％-40％、或40％-80％地大于所述支柱厚度(t)。所述变形的管/铆钉具有变形长度(h2)，其大于所述支柱厚度约10-50％，和/或具有未变形长度(h3)，所述未变形长度(h3)大于所述支柱厚度(t)约15％至70％。

夹持工具60包括上臂60a和下臂60b。所述两个臂60a、60b的变形面相同。所述面包括分别成形为顶点、点、半球或凸面的变形面62a、62b，使得当被压入所述管时，分别在支柱表面22a、22b上方延伸的端部部分将被向外推，如图10B所示。所述臂的平坦表面63a、63b将所述材料平坦地压在所述支柱表面上。从所述附图可以看出，变形的管65'的变形端部65a'、65b'与变形面63a、63b的所述面相似。

参照图11A-11B，其示出了将形状为实心圆柱体75的标记物配置入支柱部分21a的孔中并使用夹持工具70进行变形的附接方法。图11B示出了变形的标记物75’。所述圆柱体具有未变形长度，其大约相当于约10％-40％、或40％-80％地大于所述支柱厚度(t)。所述变形的圆柱体/铆钉具有变形长度(h2)，其大于所述支柱厚度约10-50％，和/或具有未变形长度(h3)，所述未变形长度(h3)大于所述支柱厚度 (t)约15％至70％。

夹持工具70包括上臂70a和下臂70b。所述两个臂70a、70b的变形面相同。所述面包括用于臂70a的变形面72a和用于臂70b的变形面72b，两者均可成形为顶点、点、半球或凸面，使得当压入所述圆柱体中时，分别在支柱表面22a、22b上方延伸的端部部分将被向外推，如图11B所示。所述臂的平坦表面73a、73b将所述材料平坦地压在所述支柱表面上。从所述附图可以看出，变形的管75'的变形端部 75a'、75b'与变形面73a、72a、73b、和72b的所述面相似。

根据概念E的其他方面，提供了用于将不透射线的标记物制成铆钉的方法，将所述铆钉安装在支架结构上的方法，以及在其上安装具有此类标记物的支架结构。首先描述了由珠粒制造铆钉形标记物的方法。

如铆钉标记物27(例如，图9A、9B和9C中所示的铆钉标记物27和27')的实施方案所讨论的，头部和尾部部分有助于将标记物保持在适当位置，如当施加外力至所述铆钉或所述连杆结构，则其在卷曲或气囊扩张期间变形。然而，在一些实施方案，尾部部分，譬如，图9C中的铆钉标记物27'的尾部27b' 不存在。取而代之的是，铆钉柄部部分变形为梯形或截头圆锥形或具有增大的端部(例如，图22A中所示的铆钉标记物137')。已发现此种类型的标记物可产生增加的阻力，当所述支架结构受到使保持所述标记物的连杆或支柱变形的外力时，所述标记物将被推出支柱或连杆的孔。

选择用于形成所述铆钉的珠粒的适当尺寸是可取的。根据一些实施方案，需使用的珠粒尺寸或珠粒体积取决于所述铆钉将被安装的所述支架结构的支柱厚度(t)、孔直径(D2)、孔间距离(D1)和边缘厚度(D2)(例如，图14或15所示的具有孔22的连杆支柱)。原料珠粒可以是球形的，譬如，图2A 中的珠粒25，或可以是圆柱形的，譬如，图10A-10B或11A-11B中所示。由不透射线材料制成的珠粒可从商业可提供途径获得。

根据本发明，使用原料珠粒来制造用于安装在支架结构孔22中的铆钉标记物。在优选实施方案，铆钉标记物被安装或接合至具有例如约100微米、或100和150微米之间，或100和120微米之间的厚度(t)的支柱或连杆的支架结构孔中。铆钉制作方法和附接至支架结构的步骤可概括为六步法。

步骤1：根据尺寸D0、D1、D2和t(图14)从原料材料中选择直径或体积在所需范围内，即适合安装在支架结构上的直径或体积的标记物珠。选择具有所需直径或体积的标记物珠，或从大量珠粒中移除太小的珠粒，可使用网筛来完成。大量珠粒通过网筛进行筛选。不具有最小直径或体积的珠粒将通过网筛的开口落下。本领域已知的替代方法也可用于去除不需要的珠粒或用于选择合适尺寸的珠粒。

步骤2：将选自步骤1的珠粒沉积在模板上。

步骤3：通过将所述珠粒压入模板，由所述珠粒冷成形为铆钉。在接近环境温度的温度下，迫使所述珠粒穿过所述模具(例如，使用板、心轴头、销或锥形冲杆头(ram head))，从而将所述珠粒重新成形为由相对于容纳珠粒的模具的体积的珠粒的模具形状和体积限定的铆钉。

步骤4：从模板上移除成形的铆钉。使用具有真空管的工具将总长度为约190-195微米、和直径为约300-305微米的所成形的铆钉移除。调整气压以在顶端夹紧铆钉，或从顶端释放铆钉。通过将真空管的开口配置在所述铆钉的头部上，而将所述铆钉从模具中移除，从而减小管内的空气压力以使得所述头部附着或被吸入到所述管顶端中(由于压力差)并从所述模具中提起所述铆钉。

步骤5：同时所述铆钉仍然附接至所述管的顶端，将所述铆钉移至所述支架结构孔上方的位置，使用相同工具将所述铆钉配置入所述孔中，然后将工具内的气压增至环境气压。所述铆钉从所述工具上释放。

步骤6：使所述铆钉和/或孔变形以增强接合或所述标记物从所述孔中的抗移位脱落性，如图21A-21C所示。

可以理解，根据步骤1-6，克服了处理非球形珠粒的问题。譬如，上述步骤1-6，其中所述铆钉无需在由球形珠粒成形之后重新定向，克服了定向球形珠粒的问题，使得它们可被对准并配置在孔中。

参照图23A、23B和23C，其示出了使用真空工具350将成形的铆钉标记物127'(或137')从模具200(或300)转移至支架结构支柱的孔22的步骤。可以理解，所形成的不透射线标记物127'是非常小的，即其最大尺寸小于1毫米，因此配置入孔22中的标记物127'的操作和定向是复杂的(与将球体配置入孔中相比)，因为需要相对于所述孔适当地定位柄部。为此，通过使用工具350从孔200中移除铆钉标记物127'，如图23A所示，通过保持铆钉标记物127'附接至所述工具来维持所述定向，如图23B-23C 所示，然后将铆钉标记物127'配置入孔22a中，如图23C所示，从而将型锻或锻造过程/方法与配置入支架结构孔中进行组合。

参照图17和18A，其分别示出了模具200和根据本发明的使用模具200形成的标记物127的第一实施方案。所述模具是具有顶面201和从上端201延伸至下端的通孔的平板。所述孔具有上端直径dp2 且下端直径dp1小于dp2。整个孔202优选是圆形的，尽管在其他实施方案中，所述孔相对于厚度tp可以是矩形或六边形，在此情况下，dp1和dp2是穿过所述孔的长度或长度范围(与直径相对)。并且板200 具有高度tp。锥角与dp2和dp1之间的关系由表达式角Ф＝(1/2(dp2-dp1)/tp)表示，在优选实施方案中，Ф是1至5度，5至10度，3至5度，或2-4度。如图18A所示，模具200的形状产生截头圆锥形的柄部。原料珠粒(未示出)配置在开口202的上端，使得所述珠粒部分地位于孔202内。然后将平板、心轴或销 (“冲杆头”)压入所述珠粒的顶部，使得所述珠粒被迫进入孔202中。所述珠粒被迫进入所述孔中，直至所述冲杆头与表面201的距离为约HH。由上述成形方法形成的铆钉标记物127在全部或大部分柄高SH 上具有锥角Ф，并且所述柄部形状为截头圆锥形。整体铆钉高度为HR，所述头部厚度为HH，和所述头部直径为HD。在一些实施方案，角度Ф可以足够小，使得柄部可被视为圆柱体，或者Ф大约为零。

参照图19和20A，其分别示出了模具300和根据本发明的使用所述模具300形成的标记物137 的第二实施方案。所述模具是具有顶面301和从上端301延伸至下端的孔的平板。所述整个孔具有恒定直径dcb1。在上端301上形成沉孔。所述沉孔直径为dcb2。整个孔302优选为圆形，尽管在其他实施方案中，所述孔302可以是矩形或六边形，在此情况下，dcb1是穿过所述孔的长度或长度范围(与直径相对)。如图20A所示，模具300的形状产生具有阶梯式圆柱形状或圆柱形柄部以及头部的铆钉。在开口302的上端配置原料珠粒(未示出)，使得所述珠粒部分地位于孔302内。然后将冲杆头压入所述珠粒的顶部，使得所述珠粒被迫进入孔302中。所述珠粒被迫进入所述孔中，直至所述冲杆头与表面301的距离为约HH。由上述成形方法形成的铆钉标记物137具有图20A所示的形状。整体铆钉高度为SH+HH，所述头部厚度为HH，所述柄部高度为SH，和所述头部直径为HD。

下述表2和3提供了用于旨在被固定在连杆孔22内的铆钉的铆钉尺寸的示例，如图15所示。在此实施例中，所述连杆的厚度是100微米，和D0、D1和D2的值分别为241、64和64微米(μm)。

模具200的尺寸tp、dp2和dp1的值分别是178、229和183。使用模具200得到的成形铆钉尺寸如表2所示。从所示结果可以看出，所述柄长度(或高度)大于所述连杆厚度的150％，并且所述铆钉头部直径(HD)明显大于孔22的直径。所述柄部的下部依靠形成所述铆钉的尾部。HD、SD和SL的平均值和标准偏差是基于所测定的各“n”个铆钉样本。

模具300的尺寸dcb2和dcb1的值分别是305和203。使用模具300得到的成形铆钉尺寸如表 3所示。HD、SD、HH和SL的平均值和标准偏差是基于所测定的各“n”个铆钉样本。

在表2和表3中，“型锻后铆钉头部直径O.D.”是指在所述铆钉标记物压入所述支架结构孔后，所述铆钉标记物头部的外直径。

现讨论的是将铆钉标记物127、137中的任一个安装到支架结构孔22中的过程/方法的示例。根据一些实施方案，所述铆钉柄部从支架结构的近腔侧或外侧配置入孔22中，使得所述头部位于近腔表面22a上。或者所述铆钉可从孔的腔侧进行配置。将所述铆钉牢固地压入所述孔中，使得所述柄部的最大部分分别从所述腔侧或所述近腔侧延伸。

在将铆钉标记物127配置在孔22中之后，与所述铆钉头部相对的一侧经受型锻过程。参照图18B，其示出了孔22中的变形铆钉标记物127'的横截面图。铆钉标记物127'具有从表面22a延伸长度为 h2的头部127a'。长度h2可以是约25微米、25和50微米之间、或5和50微米之间。相同尺寸适用于从所述连杆的相对表面(如腔表面)延伸的尾部127b'。头部127a'的直径可大于所述尾部，或尾部127b'的直径可大于头部127a'的直径。所述尾部部分是由通过型锻从所述连杆表面突出的延伸的柄长形成。尾部127b' 是通过型锻形成。譬如，铆钉标记物127从表面22a(近腔侧)进行配置，使得所述柄长的很大一部分，例如支柱厚度的50％，从腔侧延伸。圆柱形心轴(未示出)配置穿过所述支架结构孔。所述心轴的外直径略小于支架结构的内直径，并提供型锻表面以形成尾部127b'。所述心轴在从所述腔表面延伸的柄部上来回滚动。此运动使得所述柄部材料在所述孔周围变平，由此产生尾部部分127b'。所产生的铆钉标记物127' 至少部分地由尾部部分127b'固定就位，所述尾部部分抵抗倾向于将所述铆钉朝向所述孔的近腔侧推动的力，和头部部分127a'抵抗倾向于将铆钉推向孔22的腔侧的力。如图所示，所述柄部变形产生具有设置在表面22b上的凸缘的尾部127b'。所述凸缘可像所述头部一样为圆形，并可具有凸缘径向长度，其大于或小于头部127a'的凸缘的径向长度。

参照图22A和22B，使用阶梯式心轴连同冲杆头以由铆钉标记物137制得铆钉标记物137'。铆钉具有在使用模具300时，从例如大致圆柱形形状，如图19所示，重新形成图22A至22C所示形状的柄部137'。此柄部形状的特征可在于约5和15度之间，5至9度，或约3至8度的量级的锥角θ。根据一些实施方案，孔22中铆钉的柄部是截头圆锥形，其中与头部137a'或端部137b'相对的或远侧的柄端比头部 137a'近侧或最靠近头部137a'的柄部分更大或具有更大的直径。变形的柄部22'可具有最接近孔22'的近腔侧和腔侧开口中的一个的柄直径S2，其大于最接近腔侧和近腔侧开口中另一个的柄直径S1，或S2>S1。根据一些实施方案，如图22A所示，圆柱孔22也变形为孔22'，孔22'在表面22b处具有比在表面22a处的孔开口大的开口。根据一些实施方案，当铆钉标记物137安装在所述支架结构上时，孔22和铆钉标记物137均变形。

图22A所示结构可通过将铆钉标物记附接至支架结构孔22的第二种方法来制得。与第一种方法相反，工具不会在柄部尾部部分从所述孔开口突出的表面上滚动。而是，柄部尾端被直接推入不顺从的表面，所述表面可以是金属心轴的表面。通过心轴表面与冲杆304的头部之间的压缩力迫使铆钉变形，所述压缩力将所述铆钉推入所述心轴表面。相比之下，产生变形的铆钉标记物127'的第一种方法是通过将硬质表面滚压到柄部上以及在头部127a上的约束的组合而形成的，所述约束将所述铆钉头部保持在表面22a 上，同时尾端127b被型锻。在第二种方法中，力的作用线完全沿着所述铆钉的轴线，或者垂直于所述铆钉头部。结果产生扁平或加宽的柄部分和变形的孔，从所述柄部的尾部部分形成很少凸缘或边缘或没有形成凸缘或边缘。

现参照图21A-21C，其更详细地描述了第二种方法。支架结构400配置在阶梯式心轴310上。所述心轴具有第一外直径和小于第一外直径的第二外直径。保持标记物137的支架结构部分配置在心轴 310的较小直径部分上。心轴310的较大直径部分保持所述支架结构的相邻部分。心轴310的较小直径部分具有表面310a，和较大直径部分具有表面310b。如图21B、21C所示，冲杆304以力F(图21B)将保持标记物137的支架结构部分推入心轴表面310a中，这导致所述支架结构端部朝向表面310a偏转距离“d” (图21A)。在支架结构到达表面310a之后，冲杆304继续推入保持标记物的支架结构部分(通过直接压靠头部137a)以产生变形标记物137'和孔22'，如图22A所示。选择的表面310a可以是光滑的或没有凹槽、凹痕、凹陷或其他表面不规则性(除圆柱体的表面以外)，其将抑制型锻过程中材料的流动。在优选实施方案，所述心轴表面与压入铆钉标记物137的头部304的表面相比是光滑的。即，头部304与表面137a' 之间的摩擦系数(Mu)大于心轴310的表面310a与表面137b'之间的Mu。

图22b所示的变形的柄部137'和孔22'产生比先前认为的更高的推出力(“推出力”是指将标记物从孔中移出所需的力)。实际上，出人意料地发现，不管头部137a'的存在如何，变形的铆钉标记物137' 和孔22'具有比装配到具有超过50％厚度的连杆的标记物更高的抗移位脱落性。譬如，将铆钉标记物137' 从具有100微米厚度的支柱的孔22'的侧面22a推出，所需的最小移位脱离力的测试结果高于根据 US20070156230安装的将标记物推出所需的移位脱离力(图8A、8B、或者当在储存位点中时，球体更多地变形为圆柱体，从而将表面与表面之间接触增至最大)，以及具有高于其厚度的约50％的厚度(158微米相对100微米)的支柱的孔。如表4所示：

即使支架结构B具有更高的推出力，而支架结构A具有更多的与标记物接触的表面积，从而有更高的摩擦力阻止移位脱落。此结果表明在型锻过程中发生的变形导致图22A所示的变形铆钉标记物和孔对推出力具有显著影响(注意：表4中报告的克力推出力是施加至支架结构B的腔侧22b)。鉴于壁厚超过50％，支架结构A应具有较高的移位脱离力(用于支架结构A和B的相同珠粒材料、珠粒体积和聚 (L-丙交酯)支架结构材料)。较高的移位脱离力可通过变形的柄部和孔的形状来阐明，其实质上产生明显大于支柱22的开口22a的下部137b'。因此，移位脱离力必须足够高以使开口22a'和/或柄部部分137b'变形，以便将标记物从孔22'的22a侧移出(而非仅需克服所述孔的材料和壁之间的摩擦力)。

图22B中的形状137'可由型锻过程/方法形成，所述型锻方法在铆钉位于孔22内时使所述铆钉变形。在型锻之前，所述铆钉可具有铆钉标记物27、127或137的形状和/或特征。在靠近尾部137b'的型锻期间，铆钉材料横向流动(剪切流动)导致铆钉材料膨胀，并还使得支柱孔更靠近开口22b'屈服(放大)。此举产生了铆钉柄部和孔的梯形或截头圆锥形状。图21A-21C所示的型锻过程/方法施用与铆钉对称轴线大致共线的相等和相反的力(与在一侧的滚动运动相反)。相反，如果圆柱体或球体(与铆钉相对)被配置在孔22中，并且在型锻表面310a和尾部137b之间存在与型锻表面304和头部137a之间的COF大致相同的摩擦系数(COF)，但在其他方面型锻过程相同，如图21A-21C所示，认为所得结果将是更对称的变形标记物，譬如，取决于COF的压扁圆柱体或筒状标记物，如US20070156230中所示的形状。此结果可从Kajtoch,J Strain in the Upsetting Process,Metallurgy and FoundryEngineering,Vol.33,2007,No.1中理解得到(讨论冲杆与铸锭之间摩擦系数对长度直径比(细长比)大于2的所得形状的影响)。被迫进入孔中的不透射线材料的形状也是一个因素，譬如，铆钉标记物137与球体(支架结构A)比较。头部在一侧的存在导致柄部围绕支柱中平面轴线形成不对称形状。相信铆钉形状与摩擦系数差异的组合产生了有利结果。

在优选实施方案中，与压靠在表面137a上的头部304的更粗糙表面相比，光滑心轴310的表面310a压靠在表面137b上。在优选实施方案中，近腔侧的摩擦系数大于0.17或者Mu>0.17，而腔侧的摩擦系数小于0.17或者Mu<0.17。如上所述，摩擦系数差异的影响可通过限制靠近相应型锻头部的端部处的剪切或后期物料流来阐明。如果摩擦系数足够低，则表面区域横向扩展，而非保持相对恒定。因此，由于Mu在腔侧较小，横向流动比在近腔侧更多。当结合使用铆钉形状时，所得结果被认为是如公开的截头圆锥体形状，譬如，如图22A-22B所示，其可被认为是具有锁定角度θ的柄部。

参照图16，可在配置后检查铆钉标记物127'/137'以评估其产生的倾向于将铆钉标记物127'/137' 从孔22中移出的力的能力。所述这些移出力可通过加压的气囊表面或附近的支架结构变形来产生，如当支架结构被卷曲或气囊扩张时，所述变形趋于使孔22变形。根据本发明其中一个方面，可检查铆钉标记物127'/137'对的铆钉头部和/或尾部以确定是否满足最小距离δ1、δ2和δ3(图16)。距离δ1、δ2和δ3反映了头部127a'和/或尾部127b'的最小尺寸中的一个或两个，这表明所述铆钉应保持在孔22中(如果头部或尾部的直径太小，其也不能抵抗移出力)，并且当支架结构被植入血管内时，过量的铆钉材料将不会引起诸如气囊刺穿或血管刺激等问题。根据所述实施方案，从标记物头部/尾部至支柱(或连杆)部分21a/21b 的边缘的最小距离δ2可以是D2的约10％、25％和多达50％。高于50％意味着头部或尾部可能太小而无法将铆钉保持到位。对于等于或大于D2的头部/尾部，所述头部可能或确实延伸超过支柱/连杆的边缘，此举可导致诸如形成相对尖锐的边缘而不会损坏气囊或刺激相邻组织之类的问题。标记物头部/尾部之间的最小距离δ1即为0或多达距离D1的25％。如果标记物的边缘或头部彼此重叠，则可能超过支柱所需的最大高度(约160微米)。头部/尾部延伸至孔22的右侧或左侧的最小长度δ3即大于D2的50％。

根据概念F，具有突出边缘的不规则形状的标记物被配置在激光照射的孔中，之后进行热处理，使得所述激光照射的孔收缩。聚合物生物可再吸收支架结构可由管进行激光切割得到。此种薄壁精密管材可通过包括拉伸吹塑的挤出和膨胀/扩展工艺制得。由此工艺产生的管材是由聚合物的变形形成的，此举可能导致残留在管中的应力。将管加热至其玻璃化转变温度(Tg)以上会释放这些应力，并可有利地用于缩小诸如激光照射的标记物珠粒孔的特征，以增加先前配置的不透射线标记物的固定。在另一实施方案，将所述支架结构的温度升高至管材料的Tg以上，并将所述标记物配置入较软的、加热的聚合物中。这使得聚合物变得更柔顺或流动，并因此使得标记物(特别是不规则形状标记物)与聚合物表面更大程度地相互作用，由此提高摩擦力和/或形成机械配合，这取决于所使用的标记物类型。

参照图12A和12B，其示出了配置在支柱部分21a的孔22中的不规则形状标记物85。孔22 可处于环境温度或升高温度(比支柱材料的Tg高大约0-20℃)。或者，在插入标记物之后，将孔22加热至Tg以上。标记物85在其表面上具有凸起、边缘、拐角或毛边81，当配置在孔22中时使所述孔变形，如图12B所示。标记物85和孔之间的接合可形成机械互锁。对于具有圆柱对称性的标记物，粗糙度可被定义为基于标记物圆柱轴线的半径的最大和最小距离(譬如，作为最大粗糙度的内直径和外直径之差，或内直径或外直径的％)。对于标记物85，从最大值至最小值的这个距离可在最大标记物直径的5％至50％之间。所述标记物可具有花形、星形或多边形形状以产生相同效果。当配置在孔22中时，孔22变形。标记物85可变形或不可变形，这取决于孔22的温度和标记物材料的硬度。

根据本发明的另一方面，本发明提供了在标记物配置之后用于支架结构的加热步骤。在一些实施方案，所述加热步骤可对应于在卷曲之前支架结构聚合物的再生复原(rejuvenation)步骤，以消除聚合物的老化效应。

在卷曲之前，热再生复原(包括在Tg以上但低于聚合物支架结构的熔融温度(Tm)的生物可再吸收支架结构的热处理)可逆转或消除聚合物支架结构的物理老化，其可减少卷曲损伤(例如，在支架结构的顶部)和/或标记物的移位脱落情况。

根据一些实施方案，将支架结构热处理、机械应变或溶剂处理，以在将支架结构卷曲成气囊之前以及配置标记物之后不久使聚合物中的老化再生复原或消除。再生复原通过使聚合物回复到不老化甚至未老化状态来消除或逆转由物理老化引起的物理性质变化。物理老化导致聚合物向热力学平衡状态移动，而再生复原则使材料远离热力学平衡。因此，再生复原可能会改变与物理老化相反方向的聚合物的物理特性。譬如，再生复原可降低聚合物的密度(增加比容)，增加聚合物的断裂伸长率，降低聚合物的模量，增加焓，或其任何组合。

根据一些实施方案，需再生复原以逆转或消除先前处理的聚合物的物理老化。然而，再生复原并不旨在消除、逆转或擦除先前处理步骤的记忆。因此，再生复原也不将记忆教授或给予支架结构或管。记忆可指由先前处理步骤提供的瞬态聚合物链结构和瞬态聚合物性质。这包括如本发明所述的处理步骤，所述处理步骤通过诱导管中的聚合物链的双轴取向而径向加强由其形成支架结构的管。

关于在卷曲过程中标记物-支架结构的完整性或抗移位脱落性，已发现加热步骤可帮助减少卷曲引起的标记物移位脱落情况。根据一些实施方案，用于保持在支架结构孔22内的标记物的任一前述实施方案在标记物被配置在孔中之后，在卷曲之前不久(例如，在卷曲24小时内)，可包括加热步骤。已发现支架结构在加热之后能够更好地将标记物保持在孔22中。机械应变，譬如有限的径向扩张或热再生复原(将支架结构温度提高至高于支架结构聚合物的承载部分的玻璃化转变温度(Tg)短暂的时间段)可在卷曲之后和/或在由卷曲状态扩张气囊之后，对支架结构的完整性具有有益效果。

特别地，当以前述图22A、22B讨论的方式使孔变形时，所述这些应变引发过程趋于对围绕标记物的孔22的尺寸产生有利影响。

根据一些实施方案，标记物配置之后，所述支架结构被加热至高于聚合物玻璃化转变温度约 20度或30度，时间为10-20分钟；更优选地，所述支架结构的承载结构(例如，由聚合物管或材料片材制成的部分)是包含聚(L-丙交酯)的聚合物，并且在标记物配置之后，将其温度升高至约80℃和85℃之间 10-20分钟。

根据一些实施方案，已发现，在标记物配置之后，提高所述支架结构的温度使孔22的部分重新成形，以改善标记物在孔中的配合。参照图22C，在根据第二种方法将铆钉标记物137配置在孔22中之后，使孔的形状变形以在端部137b“处产生唇部或边缘140，其可产生比支架结构-标记物结构更高的抗移位脱落性，而无需随后通过再生复原步骤进行处理。当力指向端部22b'时，唇部140的表面140a更多地干涉所述标记物的移位脱落。

根据概念G，使用卡入式标记物。参见图13A和13B，其示出了具有预成形头部98和尾部92 的标记物95。所述标记物的柄部95c长度大致等于孔22的长度，其在此种情况下是直径。所述柄部的长度大约略小于或略大于所述支柱厚度。在其他实施方案，标记物95可以是适配于所述孔中的矩形、六边形或多边形，如图4A、5A、6A或6C所示。图13B中的近腔表面95a和腔表面95b之间的距离满足下述定义的不等式IE.2或IE.4。

铂，尤其是铂/铱合金由于它们是金属，因此比聚合物材料更坚固。许多装配和固定过程/方法使用卡扣配合部件，其中所述公差和形状被设计成将部件保持在一起而无需紧固件。标记物95的主要特征是头部98和尾部92具有在柄部95c部分上的扩大直径。可以在98和92的部分上形成圆脊，或更多的楔形特征部分。当压入时，所述聚合物将优先变形，使得尾部92或头部98穿过或嵌入所述孔内，从而变成部分或完全凹入孔22内。当尾部92或头部98完全穿过孔22时，聚合物表面22a或22b将卡在标记物特征部分98或92下方，将它固定并防止在任一方向上移动。

关于概念A至G中的任一个，所述标记物材料可以是铂、铂/铱合金、铱、钽、钯、钨、铌、锆、或其合金。所述标记物材料还可以是可生物降解的金属，譬如铁、锌、镁、锰、或其合金。

对于包括在概念A中的一些实施方案(例如，图3A-3C所示的实施方案)；包括在概念E中的一些实施方案(例如，图9A-9C、10A-10B和11A-11B所示的实施方案)；和包括在概念G中的一些实施方案(例如，图13A-13B所示的实施方案)适用以下不等式IE.1-IE.4：

tx(1.2)≤L≤tx(1.8)或1.2≤(L/t)≤1.8 IE.1

tx(1.1)≤L’≤tx(1.5)或1.1≤(L’/t)≤1.5 IE.2

tx(1.0)≤L≤tx(1.8)或1.0≤(L/t)≤1.8 IE.3

tx(1.0)≤L’≤tx(1.5)或1.0≤(L’/t)≤1.5 IE.4。

其中：

t是平均支柱、杆臂或连杆厚度或是制造支架结构的管的壁厚度。所述厚度t可以在约80至150 微米之间，80至120微米之间，80至110微米之间，80至100微米之间变化，或所述厚度可以是约100微米，或所述厚度可以高达130或140微米；

L是所述标记物的未变形长度(概念E)；和

L’所述标记物的变形长度(从概念E的近腔表面部分至腔表面部分进行测定)，所述标记物的长度(概念G)，或涂层和/或聚合物填充物的近腔表面和腔表面之间的距离(概念A)。

t的示例性值为约80微米至120微米，或约100微米，和L'或L为约100微米和150微米之间。

关系式IE.1、IE.2、IE.3和IE.4反映出需保持暴露在血流中的支柱的低轮廓，同时确保所述标记物将被牢固地保持在所述支柱中。本发明所关注的是所述支架结构的促血栓形成程度，其可能受到支柱厚度整体和/或从支柱表面突出的影响。血液相容性，也称为血液相容性或血栓阻力，是支架结构(scaffolds) 和支架(stents)的理想特性。支架结构血栓形成的不良事件虽然发生频率较低，但发病率和死亡率高。为了减轻血栓形成的风险，双重抗血小板疗法与所有植入冠状动脉的支架结构和支架一起施用。此举为了减少由于手术、血管损伤和植入物本身引起的血栓形成。支架结构和支架均是异物，并且它们均会导致一定程度的血栓形成。支架结构的血栓形成是指其形成血栓的倾向，且这是由于几个因素，包括支柱厚度、支柱宽度、支柱形状、总支架结构表面积、支架结构模式、支架结构长度、支架结构直径、表面粗糙度和表面化学性质所致。其中一些因素是相互关联的。支柱厚度对急性血栓形成的影响已在体内和经由电脑模拟进行记录和研究。

本发明示例性实施方案的上述描述，包括在摘要中描述的内容，并不旨在是详尽无遗的或将本发明限制于所公开的精确形式。虽然为了说明的目的，在本发明中描述了本发明的具体实施方案和实施例，但相关领域的技术人员将认识到，在本发明范围内可进行各种修改。

根据上述详细说明，可对本发明进行所述这些修改。权利要求中使用的术语不应被解释为将本发明限制于说明书中公开的具体实施方案。

在另一方面，本发明涉及下述概念1至20：

概念1.制造医疗装置的方法，所述方法包含：使用包括支柱的聚合物支架结构，所述支柱具有形成于所述支柱的孔，其中所述支柱具有在所述支柱的第一侧和所述支柱的第二侧之间测定的80和120 微米之间的厚度，和所述支柱包含聚(L-丙交酯)；和使用具有头部和柄部的不透射线铆钉标记物；和将所述铆钉配置入所述孔中，使得所述头部设置在所述支柱的所述第一侧的第一表面上；和型锻所述铆钉，包括在所述铆钉位于所述孔中时由所述柄部形成变形的柄部；其中所述头部通过所述头部与所述孔的所述第一侧相干涉而抵抗作用在所述第一表面上的第一推出力；和其中所述变形的柄部通过所述变形的柄部与所述孔的所述第二侧相干涉而抵抗作用在所述支柱的所述第二侧的第二表面上的第二推出力。

概念2.根据概念1所述方法，其中所述变形的柄部具有设置在所述第二表面上的凸缘。

概念3.根据概念2所述方法，所述第一表面是所述支架结构的腔表面和近腔表面中的一个，和所述第二表面是所述腔表面和所述近腔表面中的另一个。

概念4.根据概念3所述方法，所述方法还包含：使用具有大于所述支柱厚度的柄长度的铆钉，使得当所述铆钉位于所述孔中时，柄部部分从所述孔的第二侧伸出，和所述型锻步骤从所述柄部部分形成所述凸缘。

概念5.根据概念1所述方法，所述方法还包含：使用具有大于所述支柱厚度的柄长度的铆钉，使得当所述铆钉位于所述孔中时，柄部部分从所述孔的第二侧伸出，其中所述柄部是圆柱体，和其中所述变形的柄部是截头锥体。

概念6.根据概念5所述方法，其中所述头部设置在所述孔的所述第一侧的第一开口处，和所述截头锥体的底部设置在所述孔的所述第二侧的第二开口处，和其中所述型锻步骤使所述第二开口大于所述第一开口。

概念7.根据概念1所述方法，其中所述变形的柄部具有位于所述头部近侧的第一端部和位于所述头部远侧的第二端部，所述第一端部设置在所述孔的第一开口处，和所述第二端部设置在所述孔的第二开口处，其中在所述型锻步骤之前，所述第一端部和所述第二端部均具有相同的直径，和其中所述型锻步骤使所述第二开口和所述第二端部变形，使得所述第二端部和所述第二开口分别大于所述第一端部和所述第一开口。

概念8.根据概念1所述方法，其中所述铆钉标记物在型锻之前具有未变形长度(L)，在型锻之后具有变形长度(L')，和L、L'与所述支柱厚度(t)具有如下关系：tx(1.2)≤L≤tx(1.8)和1.2≤(L/t) ≤1.8；和tx(1.1)≤L’≤tx(1.5)和1.1≤(L’/t)≤1.5。

概念9.根据概念1所述方法，其中所述支架结构的支柱包含聚(L-丙交酯)。

概念10.根据概念1所述方法，其中所述支架结构是由具有玻璃化转变温度(Tg)的聚合物制成，其中在所述铆钉标记物变形之后，将所述聚合物支架加热至其Tg以上0-20度。

概念11.根据概念1所述方法，其中所述铆钉是由铂、铂/铱合金、铱、钽、钯、钨、铌、锆、铁、锌、镁、锰、或其合金组成。

概念12.将不透射线材料附接至聚合物支架结构的方法，所述方法包含：使用模具，使球形珠粒变形为具有头部和柄部的铆钉，所述珠粒包含所述不透射线材料；将工具附接至所述铆钉头部，包括在工具的顶端处产生压力差以将所述铆钉头部附着至所述工具顶端，从而使得所述工具能够将所述铆钉从所述模具提起并移除，和保持所述铆钉相对于所述顶端的取向；无需从所述工具的所述顶端移除所述铆钉，从而保持所述柄部相对于所述顶端的取向；从所述模具移除所述铆钉，使用所述工具将所述铆钉从所述模具转移至所述支架结构，和配置所述柄部，使其穿过所述支架结构的孔，其中所述铆钉头部靠在所述支柱的腔表面和近腔表面中的一个上，和所述柄部的尾部从所述腔表面和所述近腔表面中的另一个伸出；和在所述铆钉和所述孔之间形成过盈配合，包括使所述尾部变形。

概念13.根据概念12所述方法，其中所述模具包括具有孔和沉孔的板。

概念14.根据概念12所述方法，其中所述模具包括具有锥形孔的板，使得所述铆钉的所述柄部是锥形的。

概念15.根据概念12所述方法，其中所述支架结构具有支柱厚度，和所述铆钉的柄部具有在所述支柱厚度的125％与150％之间的长度。

概念16.根据概念12所述方法，其中在形成所述过盈配合之后，所述孔是锥形孔。

概念17.根据概念16所述方法，其中所述成形步骤包括使所述铆钉的柄部变形为截头锥体。

概念18.根据概念12所述方法，其中所述孔是多边形孔或椭圆形孔。

概念19.根据概念12所述方法，其中所述工具包括真空顶端，所述真空顶端配置用于通过改变所述顶端处的气体压力来夹紧所述铆钉的所述头部和由此释放所述头部。

概念20.医疗装置，其包括：具有形成管状体的元件的厚度和模式的支架结构，所述元件包括通过连杆互连的环，其中至少一个所述连杆包括：孔，和边缘，所述边缘基本上围绕限定所述孔并限定孔壁和支柱边缘，其中所述壁与所述边缘之间的距离为D；设置在所述孔中的不透射线标记物，所述标记物包括头部，所述头部具有设置在所述边缘上的凸缘；其中所述凸缘具有在1/2D和小于D之间的径向长度；其中所述支架结构的厚度(t)与所述标记物的腔表面和近腔表面之间测定的所述标记物长度(L)之间关系为：1.1≤(L/t)≤1.8。

Claims (14)

1.制造医疗装置的方法，所述方法包含：

使用包括支柱的聚合物支架结构，所述支柱具有形成于所述支柱的孔，其中所述支柱具有在所述支柱的第一侧和所述支柱的第二侧之间测定的80和120微米之间的厚度，和所述支柱包含聚(L-丙交酯)；和

使用具有头部和柄部的不透射线铆钉标记物；和

将所述铆钉标记物配置入所述孔中，使得所述头部设置在所述支柱的所述第一侧的第一表面上；和

型锻所述铆钉标记物，包括在所述铆钉标记物位于所述孔中时由所述柄部形成变形的柄部；

其中所述头部通过所述头部与所述支柱的所述第一侧相干涉而抵抗作用在所述第一表面上的第一推出力；

其中所述变形的柄部通过所述变形的柄部与所述支柱的所述第二侧相干涉而抵抗作用在所述支柱的所述第二侧的第二表面上的第二推出力；且

其中型锻前，所述孔是圆柱形；而型锻后，所述孔是锥形的。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述支柱具有100微米的厚度；所述铆钉标记物体积是6.76×10⁶μm³；且使所述铆钉标记物从锥形的所述孔中移出所需的推出力是至少约78.6克力。

3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中型锻前，所述柄部的长度大于所述支柱厚度1.5倍；使得当所述铆钉标记物位于所述孔中时，所述柄部的尾部从所述支柱的第二侧伸出。

4.根据权利要求1任一项所述的方法，

其中所述柄部是圆柱体，和

其中所述变形的柄部是截头锥体。

5.根据权利要求4所述的方法，

其中所述头部设置在所述支柱的所述第一侧的第一开口处，和所述截头锥体的底部设置在所述支柱的所述第二侧的第二开口处，和

其中所述型锻步骤使所述第二开口大于所述第一开口。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述变形的柄部具有位于所述头部近侧的第一端部和位于所述头部远侧的第二端部，所述第一端部设置在所述孔的第一开口处，和所述第二端部设置在所述孔的第二开口处，

其中在所述型锻步骤之前，所述第一端部和所述第二端部均具有相同的直径，和

其中，所述型锻步骤使所述第二开口和所述第二端部变形，使得所述第二端部和所述第二开口分别大于所述第一端部和所述第一开口。

7.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中所述铆钉标记物在型锻之前具有未变形长度L，在型锻之后具有变形长度L'，和L、L'与所述支柱厚度t具有如下关系：

t*(1.2)≤L≤t*(1.8)和1.2≤(L/t)≤1.8；和

t*(1.1)≤L'≤t*(1.5)和1.1≤(L'/t)≤1.5。

8.根据权利要求1任一项所述的方法，其中延伸超过在所述第一侧和所述第二侧的所述支柱的所述孔的所述铆钉标记物部分的组合凸起不超过所述支柱厚度的50％。

9.根据权利要求1任一项所述的方法，其中所述聚合物支架结构是由具有玻璃化转变温度Tg的聚合物制成，且其中在所述型锻之后，将所述聚合物支架结构加热至其Tg以上0-20度的温度。

10.根据权利要求1任一项所述的方法，其中所述铆钉标记物是由铂、铱、钽、钯、钨、铌、锆、铁、锌、镁、锰、或其合金组成。

11.根据权利要求1所述的方法，其中型锻之后，所述变形的柄部或型锻后的所述孔具有5和15度之间的锥角。

12.根据权利要求1所述的方法，其中型锻包括：在接触所述铆钉标记物的头部的冲杆头和接触所述铆钉标记物的柄部的心轴之间，压缩所述铆钉标记物，且

其中，所述冲杆头和所述铆钉标记物的头部之间的摩擦系数(Mu1)大于心轴和所述铆钉标记物的柄部(Mu2)之间的摩擦系数。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述冲杆头和所述铆钉标记物的头部之间的摩擦系数等于或大于0.17。

14.根据权利要求1的方法制备的医疗装置，

其中所述聚合物支架结构具有形成管状体的元件的厚度和模式，所述元件包括通过连杆互连的环，其中至少一个所述连杆包括：

孔，和

边缘，所述边缘基本上围绕所述孔，其中所述边缘的宽度D为从所述孔的边缘到所述连杆的外边缘测量所得；

其中所述头部形成设置在所述边缘上的凸缘；

其中所述凸缘具有在1/2D和小于D之间的径向长度；且

其中所述聚合物支架结构的厚度与在所述铆钉标记物的所述第一表面和所述第二表面之间测定的所述铆钉标记物长度之间关系为：1.1≤所述铆钉标记物长度/所述聚合物支架结构的厚度≤1.8。

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