CN107827973A - 一种利拉鲁肽的固相合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于多肽药物制备方法技术领域，具体为一种利拉鲁肽的固相合成方法，包括如下步骤：1.在活化剂、缩合剂的存在下，由树脂固相载体和N端Fmoc保护的甘氨酸(Fmoc‑Gly‑OH)偶联得到Fmoc‑Gly‑树脂；2.通过固相合成法，按照利拉鲁肽主链肽序依次偶联具有N端及侧链保护的氨基酸，其中第20位上赖氨酸采用Fmoc‑Lys(N‑ε‑(N‑α‑Plamitoyl‑L‑γ‑Glu(Boc)))‑OH。肽树脂经过裂解、脱除保护基和树脂得到利拉鲁肽粗肽，粗肽经纯化，冻干，得到利拉鲁肽。本发明提供的固相合成方法操作简单，合成周期短，生产成本低，减少了常用的生物发酵、侧链修饰等步骤，后处理容易，副产物少，产品收率高，利于利拉鲁肽的工业化大规模生产。

Description

一种利拉鲁肽的固相合成方法
技术领域
本发明为利拉鲁肽的全固相合成方法。
背景技术
利拉鲁肽，英文名称为Liraglutide，是分子量为3751.20Da的多肽，其肽序为 H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(N -e-(N-a-Palmitoyl-L-g-Glu))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。利拉鲁肽为丹麦诺和诺德公司研制的一种新型长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，与人GLP-1具有97％的序列同源性，人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1 受体为天然GLP-1的靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能促进胰岛β细胞增生和分化，明显保护并改善胰岛β细胞功能。同时利拉鲁肽应用简单方便， 1天1次即可提供24h血糖控制，且低血糖发生风险小，是治疗2型糖尿病的一线药物。
目前诺和诺德公司及国内大部分公司主要通过基因工程等方法制备利拉鲁肽，这些方法生产成本高，技术难度大，杂质多，提纯困难，不利于利拉鲁肽的大规模生产。CN104045705 A，CN 103864918 A，CN 103087181 A等报道了利拉鲁肽的固-液合成方法，这些多肽的合成方法都是先制备多肽的主肽链，获得主肽链后通过脱赖氨酸保护及与棕榈酸衍生物反应获得利拉鲁肽。这些制备方法反应步骤多，会产生额外的金属及其他杂质，难以纯化，不利于环保，难以大规模生产。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题并简化合成步骤，本发明提供一种利拉鲁肽的固相合成方法。
一种利拉鲁肽的固相合成方法，包括如下步骤：
A)在活化剂、缩合剂的作用下，由树脂固相载体和N端Fmoc保护的甘氨酸 (Fmoc-Gly-OH)偶联得到Fmoc-Gly-树脂；
B)通过固相合成法，按照利拉鲁肽主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，其中赖氨酸采用 Fmoc-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-Glu(Boc)))-OH；
C)裂解，脱除侧链保护基和树脂得到利拉鲁肽粗肽；
D)纯化，冻干，得到利拉鲁肽。
上述固相合成方法，具有操作简单、合成步骤少、周期短、成本低等特点，这种方法减少了反应的步骤，没有潜在的金属离子等杂志、废液的产生，产品提纯简便，有利于利拉鲁肽的大规模生产。
本发明所述步骤A)中，树脂固相载体采用载量为0.2～1.2mmol/g的2-CTC 树脂，所述活化剂、缩合剂采用DIPEA/PyBOP，DIC/HOBt。
本发明所述步骤A)中，树脂固相载体采用载量为0.2～1.2mmol/g的WANG 树脂，所述活化剂、缩合剂采用DIPEA/PyBOP，DIC/HOBt。
本发明所述步骤B)中采用的合成步骤如下：
B1)采用含20％(v/v)哌啶的DMF溶液脱除Fmoc-Gly-树脂保护基团，得到H-Gly- 树脂；
B2)在活化剂、偶联剂作用下，H-Gly-树脂和Fmoc保护且侧链保护的精氨酸偶联得到Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-树脂；
B3)按照利拉鲁肽肽序依次重复B1)、B2)的合成步骤，其中赖氨酸采用 Fmoc-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-Glu(Boc)))-OH；
本发明所述步骤B)中Fmoc及侧链保护的氨基酸具体为：色氨酸通过Boc 保护基进行侧链的保护；谷氨酸通过OtBu保护基进行侧链的保护；赖氨酸的侧链为N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-glutamyl)；谷氨酰胺通过Trt保护基进行侧链的保护；酪氨酸通过tBu保护基进行侧链的保护；丝氨酸通过Trt或tBu保护基进行侧链的保护；天冬氨酸通过OtBu保护基进行侧链的保护；苏氨酸通过tBu保护基进行侧链的保护；组氨酸通过Trt保护基进行侧链的保护，通过Boc保护基进行N 端的保护。
作为本发明的进一步改进，所述偶联剂系统包括活化剂、缩合剂和反应溶剂，所述活化剂、缩合剂为DIPEA/PyBOP或DIC/HOBt；所述反应溶剂为DMF、 DMSO、DCM、NMP或他们之间的任意组合。
所述步骤C)中，通过常用多肽裂解方法裂解树脂。裂解液为三氟醋酸：苯甲硫醚：苯甲醚：乙二硫醇＝90:5:3:2。
本发明多肽合成步骤D)中多肽的纯化采用反相高效液相色谱纯化，色谱柱为反相C8硅胶柱，柱温为30～50℃。
与现有技术相比，本发明的改进是：通过全固相合成法进行利拉鲁肽的合成，本发明不需要在利拉鲁肽主肽链合成完毕后再进行侧链的修饰，具有操作简单，合成成本低，副产物少，提纯简便，产品收率高，有利于高纯度利拉鲁肽的大规模生产。
附图说明
图1为本发明利拉鲁肽的全固相合成工艺流程图。
图2为本发明利拉鲁肽的质谱图。
具体实施方式
2-CTC树脂，WANG树脂，各种保护氨基酸购自吉尔生化有限公司。说明书和权利要求书中所使用英文缩写的具体含义如下表所示。
实施例一载量为0.2mmol/g的Fmoc-Gly-CTC树脂的合成。
称取载量为0.2mmol/g的2-CTC树脂10克，加入到多肽固相合成反应瓶中，用DCM/DMF分别洗涤3次，用DCM溶胀树脂2小时。取3.57g(MW 297.31, 6eq)Fmoc-Gly-OH溶解于DMF中，冰水浴中加入1.55g DIPEA(MW129.24,6eq)，3.12g PyBop(MW 520.4,3eq)活化30分钟后，加入上述固相反应瓶中反应2小时。反应完成后用DCM/DMF分别洗涤3次，加入10mL甲醇反应1小时，用DCM/DMF 再分别洗涤3次，抽干得到Fmoc-Gly-CTC树脂，检测树脂载量为0.2mmol/g。
实施例二载量为1.2mmol/g的Fmoc-Gly-CTC树脂的合成。
称取载量为1.2mmol/g的2-CTC树脂10克，加入到多肽固相合成反应瓶中，用DCM/DMF分别洗涤3次，用DCM溶胀树脂2小时。取21.41g(MW 297.31, 6eq)Fmoc-Gly-OH溶解于DMF中，冰水浴中加入9.31g DIPEA(MW129.24,6eq)， 18.73g PyBop(MW 520.4,3eq)活化30分钟后，加入上述固相反应瓶中反应2小时。反应完成后用DCM/DMF分别洗涤3次，加入10mL甲醇反应1小时，用 DCM/DMF再分别洗涤3次，抽干得到Fmoc-Gly-CTC树脂，检测树脂载量为0.85mmol/g。
实施例三载量为0.2mmol/g的Fmoc-Gly-WANG树脂的合成。
称取载量为0.2mmol/g的2-WANG树脂10克，加入到多肽固相合成反应瓶中，用DCM/DMF分别洗涤3次，用DCM溶胀树脂2小时。取3.57g(MW 297.31, 6eq)Fmoc-Gly-OH溶解于DMF中，冰水浴中加入0.81gHOBt(MW135.13,3.0eq)，1.51g DIC(MW126,6.0eq,0.81g/mL)活化30分钟后，加入上述固相反应瓶中反应 2小时。反应完成后用DCM/DMF分别洗涤3次，加入100mL醋酸酐/吡啶反应6 小时，用DCM/DMF再分别洗涤3次，抽干得到Fmoc-Gly-WANG树脂，检测树脂载量为0.2mmol/g。
实施例四载量为1.2mmol/g的Fmoc-Gly-WANG树脂的合成。
称取载量为1.2mmol/g的2-WANG树脂10克，加入到多肽固相合成反应瓶中，用DCM/DMF分别洗涤3次，用DCM溶胀树脂2小时。取21.41g(MW 297.31, 6eq)Fmoc-Gly-OH溶解于DMF中，冰水浴中加入4.86g HOBt(MW135.13,3.0eq)， 9.07g DIC(MW126,6.0eq,0.81g/mL)活化30分钟后，加入上述固相反应瓶中反应 2小时。反应完成后用DCM/DMF分别洗涤3次，加入100mL醋酸酐/吡啶反应6 小时，用DCM/DMF再分别洗涤3次，抽干得到Fmoc-Gly-WANG树脂，检测树脂载量为1.0mmol/g。
实施例五直链利拉鲁肽CTC树脂的制备。
称取载量为1.2mmol/g的Fmoc-Gly-CTC树脂10g，加入到固相反应瓶中，用DMF洗涤2次，每次5分钟。抽干后加入100mL含20％哌啶的DMF溶液反应3分钟脱除Fmoc保护，反应完成后用DCM/DMF分别洗涤3次，再加入100mL 含20％哌啶的DMF溶液反应20分钟，用DCM/DMF再分别洗涤3次。将23.35g Fmoc-Arg(Pbf)-OH(MW 648.77,3eq)，4.86gHOBt(MW135.13,3.0eq)，9.07g DIC (MW126,6.0eq,0.81g/mL)冰水浴中溶于100mL DMF，在活化30分钟后加入到多肽固相反应瓶，室温反应2小时。重复上述脱除Fmoc保护基团的方法并加入后续的相应氨基酸继续偶联步骤，按照利拉鲁肽主链肽序，依次完成Fmoc-Gly-OH、 Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、 Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-Glu(Boc))-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、 Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、 Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、 Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、 Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Boc-His(Trt)-OH的偶联。其中 Fmoc-Ile-OH采用PyBOP/HOBt/DIPEA的活化体系，反应溶剂为体积比为1:4的DMSO与DMF混合液；Fmoc-Ala-OH采用PyBOP/HOBt/DIPEA的活化体系，反应溶剂为DCM；Fmoc-Gln(Trt)-OH采用PyBOP/HOBt/DIPEA的活化体系，反应溶剂为体积比为1:4的DMSO与NMP混合液；Fmoc-Ser(Trt)-OH和Fmoc-Ser(tBu)-OH 采用HATU/HOAt/TMP活化体系，反应溶剂为NMP。将直链利拉鲁肽CTC树脂用 DCM/DMF分别洗涤3次。树脂真空干燥过夜。称重得到利拉鲁肽WANG树脂19.5 克(树脂增重率95％)。
实施例六直链利拉鲁肽WANG树脂的制备。
称取载量为1.2mmol/g的Fmoc-Gly-WANG树脂10g，加入到固相反应瓶中，用DMF洗涤2次，每次5分钟。抽干后加入100mL含20％哌啶的DMF溶液反应3分钟脱除Fmoc保护，反应完成后用DCM/DMF分别洗涤3次，再加入100mL 含20％哌啶的DMF溶液反应20分钟，用DCM/DMF再分别洗涤3次。将23.35g Fmoc-Arg(Pbf)-OH(MW 648.77,3eq)，4.86gHOBt(MW135.13,3.0eq)，9.07g DIC (MW126,6.0eq,0.81g/mL)冰水浴中溶于100mL DMF，在活化30分钟后加入到多肽固相反应瓶，室温反应2小时。重复上述脱除Fmoc保护基团的方法并加入后续的相应氨基酸继续偶联步骤，按照利拉鲁肽主链肽序，依次完成Fmoc-Gly-OH、 Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、 Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-Lys(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-Glu(Boc))-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、 Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、 Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、 Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、 Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、 Boc-His(Trt)-OH的偶联。其中Fmoc-Ile-OH采用PyBOP/HOBt/DIPEA的活化体系，反应溶剂为体积比为1:4的DMSO与DMF混合液；Fmoc-Ala-OH采用 PyBOP/HOBt/DIPEA的活化体系，反应溶剂为DCM；Fmoc-Gln(Trt)-OH采用PyBOP/HOBt/DIPEA的活化体系，反应溶剂为体积比为1:4的DMSO与NMP混合液；Fmoc-Ser(Trt)-OH和Fmoc-Ser(tBu)-OH采用HATU/HOAt/TMP活化体系，反应溶剂为NMP。将直链利拉鲁肽CTC树脂用DCM/DMF分别洗涤3次。树脂真空干燥过夜。称重得到利拉鲁肽WANG树脂19克(树脂增重率90％)。
实施例七利拉鲁肽粗肽的制备。
称取10g利拉鲁肽CTC树脂，加入到1L切割反应器中，加入TFA:三异丙基硅烷:水＝95:2.5:2.5的体积比配置的裂解液200mL，室温反应3小时。反应结束后，过滤树脂，并用少量TFA洗涤树脂，收集滤液，用减压蒸馏装置浓缩滤出液，将浓缩的滤液缓慢加入到1L 0度无水乙醚中，沉淀、离心，沉积物用乙醚洗涤，用水将沉积物溶解并冷冻干燥，得到利拉鲁肽粗肽1.92g，粗肽收率85.3％。 MALDI-TOF:(M)+＝3751.5。
实施例八利拉鲁肽粗肽的制备
称取10g利拉鲁肽WANG树脂，加入到1L切割反应器中，加入TFA:三异丙基硅烷:水＝95:2.5:2.5的体积比配置的裂解液200mL，室温反应3小时。反应结束后，过滤树脂，并用少量TFA洗涤树脂，收集滤液，用减压蒸馏装置浓缩滤出液，将浓缩的滤液缓慢加入到1L 0度无水乙醚中，沉淀、离心，沉积物用乙醚洗涤，用水将沉积物溶解并冷冻干燥，得到利拉鲁肽粗肽1.8g，粗肽收率80％。 MALDI-TOF:(M)+＝3751.5。
实施例九利拉鲁肽精肽醋酸盐的制备。
称取1g利拉鲁肽粗肽用25％乙腈+25％DMSO+50％水的混合溶剂10mL溶解后，采用Agilent1240RP-HPLC系统，在波长为214nm，色谱柱为C8反相柱，常规0.1％TFA/乙腈流动相室温纯化，收集目的峰组分，得到纯度大于99％精肽。将精肽溶液采用Agilent1240RP-HPLC系统，色谱柱为C8反相柱，0.2％醋酸/乙腈流动相转盐，收集目的组分，减压蒸馏浓缩，并冷冻干燥后得到利拉鲁肽醋酸盐精肽0.6g,HPLC纯度99.9％，纯化收率60％，总收率48％。

Claims (6)

1.一种利拉鲁肽的固相合成方法，包括如下步骤，其特征在于：
A)在活化剂、缩合剂的作用下，由树脂固相载体和N端Fmoc保护的甘氨酸(Fmoc-Gly-OH)偶联得到Fmoc-Gly-树脂；
B)通过固相合成法，按照利拉鲁肽主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，其中赖氨酸采用Fmoc-Lys(N-ε-(N-α-Plamitoyl-L-γ-Glu(Boc)))-OH；
C)裂解，脱除侧链保护基和树脂得到利拉鲁肽粗肽；
D)纯化，冻干，得到利拉鲁肽。
2.根据权利要求1所述的利拉鲁肽的固相合成方法，其特征在于：所述步骤A)中，所述树脂固相载体采用载量为0.2～1.2mmol/g的2-Chlorotrityl ChlorideResin(以下简称CTC树脂或2-CTC树脂)；所述活化剂为HBTU，HATU，PyBOP，DIC，DCC，DIPEA；所述缩合剂为HOBt或HOAt。
3.根据权利要求1所述的利拉鲁肽的固相合成方法，其特征在于：所述步骤A)中，所述树脂固相载体采用载量为0.2～1.2mmol/g的WANG树脂；所述活化剂为HBTU，HATU，PyBOP，DIC，DCC，DIPEA；所述缩合剂为HOBt或HOAt。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的利拉鲁肽的固相合成方法，其特征在于：所述步骤B)包括以下步骤：
B1)采用含哌啶的N,N-二甲基甲酰胺(以下简称DMF)溶液使所述Fmoc-Gly-树脂脱除Fmoc保护基，得到H-Gly-树脂，所述含哌啶的DMF溶液是指含体积为20％哌啶的DMF溶液。
B2)在活化剂及缩合剂存在的情况下，H-Gly-树脂和Fmoc保护且侧链由pbf保护的精氨酸偶联得到Fmoc-Arg(pbf)-Gly-树脂；
B3)重复步骤B1，B2，按照利拉鲁肽主链肽序列一次进行氨基酸的偶联，包括特殊氨基酸-赖氨酸Fmoc-Lys(N-ε-(N-α-Plamitoyl-L-γ-Glutamyl))-OH。
5.根据权利要求4所述的利拉鲁肽的固相合成方法，其特征在于所述偶联剂系统包括缩合剂和反应溶剂，所述缩合剂选自PyBOP/HOAt/DIPEA、DIC/HOBt或HBTU/HOAt/DIPEA，所述反应溶剂为DMF、DCM、NMP、DMSO的一种或任意组合。
6.根据权利要求所述的利拉鲁肽的固相合成方法，其特征在于：所述步骤D)中，纯化为反相C8或C18高效液相色谱纯化，柱温为20～50℃。
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